Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh rối loạn chu trình ure ở trẻ em
Luận văn Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh rối loạn chu trình ure ở trẻ em.Rối loạn chu trình ure là một trong những bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hiếm gặp. Bệnh đặc trưng bởi tình trạng amoniac trong máu tăng cao do thiếu hụt các enzym cần thiết trong quá trình chuyển hóa ure [1].
Bệnh có thể để lại những di chứng nặng nề, thậm chí tử vong nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Rối loạn chu trình ure là bệnh di truyền có thể xảy ra ở nhiều thế hệ trong cùng một gia đình.
Rối loạn chu trình ure là bệnh hiếm gặp, tại Hoa Kỳ, tần suất mắc bệnh khoảng 1/35.000 trẻ sơ sinh sống [2]. Theo nghiên cứu của Uchino và cộng sự, tại Nhật Bản tỉ lệ mắc là 1/50.000 trẻ sơ sinh sống [3].
Rối loạn chu trình ure là bệnh tuy hiếm gặp nhưng tỉ lệ tử vong cao và khó chẩn đoán do biểu hiện lâm sàng nghèo nàn và không đặc hiệu. Ở các nước phát triển với nền y học hiện đại, rối loạn chu trình ure đã được chẩn đoán, sàng lọc trước sinh nhờ kĩ thuật phân tích gene kết hợp với chương trình sàng lọc sơ sinh và điều trị sớm, do đó tỉ lệ tử vong rất thấp.
Việt Nam đang ở những bước đầu tiên trong chẩn đoán và điều trị bệnh, do đó còn ít kinh nghiệm , các xét nghiệm cận lâm sàng còn cần sự giúp đỡ của các nước phát triển, chính vì vậy bệnh nhân thường được chẩn đoán muộn do đó tỉ lệ tử vong còn cao. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, trường hợp bệnh rối loạn chu trình ure đầu tiên được phát hiện từ năm 2008 với sự hỗ trợ về phương tiện chẩn đoán tại Nhật Bản.
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về rối loạn chu trình ure nhưng ở Việt Nam những nghiên cứu về bệnh còn ít, để góp phần chẩn đoán sớm và điều trị cho bệnh nhân rối loạn chu trình ure, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh rối loạn chu trình ure ở trẻ em” với hai mục tiêu :
1. Mô tả dịch tễ học lâm sàng của bệnh rối loạn chu trình ure tại bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Nhận xét kết quả điều trị bệnh rối loạn chu trình ure tại bệnh viện Nhi Trung ương
Tài Liệu Tham Khảo
1. Batshaw ML (1994), “Inborn errors of urea synthesis”, Ann Neurol. 35(2), pp 133-141.
2. Summar ML, Dries Dobbelaere and Saul Brusilow (2008), “Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260 patients with urea cycle disorders from a 21-year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes”, Acta Paediatrica. 97(10), pp. 1420-1425.
3. Uchino T, Matsuda I (1998), “Neurodevelopmental outcome of long-term therapy of urea cycle disorders in Japan”, Journal of inherited metabolic deasease. 21, pp. 151.
4. Tuchman M and Lee B (2008), “Ure Cycle Disorder Consortium of Rare Diseases Clinical Reaseach Network”.
5. National Organization for Rare Disorsers (2012), The Physician’s Guide to Urea Cycle Disorders.
6. Koch R (1981), “Introduction to Urea cycle symposium”, Pediatrics. 68, pp. 271-272.
7. Summar ML and Koelker (2013), “The incidence of urea cycle disorders”, Mol GenetMetab(110), pp. 179-80.
8. Nagata N and Matsuda (1991), “Estimated frequency of urea cycle enzymopathies in Japan”, Am JMed Genet 39, tr. 228-229.
9. Jun Kido and Kimitoshi Nakamura (2012), “Long-term outcome and intervention of urea cycle disorders In Japan”, J Inherit Metab Dis. 35(5), pp. 777-785.
10. Nguyễn Nghiêm Luật (1990), Chuyển hóa acid amin, Bài gảng hóa sinh, Nhà xuất bản Y học,tr 354.
11. Krebs HA (1932), “Untersuchungen über die hamstoffbildung im tierkorper. Hoppe-Seyler’s Z Physiol Chem”, Hoppe-Seyler’s Z Physiol Chemistry, pp. 350.
12. Bredan C Lanpher and Andrea Gropman (2011), Urea Cycle Overview, webpage
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/.
13. Nguyễn Thu Nhạn (2011), “Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh”, Tạp chí Nhi khoa. 4(4), tr. 18-27.
14. Nicholas Ah Mew and Caldovic L (2011), “N-acetylglutamate synthase deficiency: an insight into the genetics, epidemiology, pathophysiology, and treatment.”, Appl Clin Genet. 4, pp. 127-35.
15. Elpeleg O (2002), “N-acetylglutamate synthase deficiency and the
treatment of hyperammonemic encephalopathy.”, Annals
neurology. 52(6), pp. 844-849.
16. Keskinen P, Siitonen A and Salo M. (2008 ), “Hereditary urea cycle diseases in Finland”, Acta Paediatrica. 97(10), pp. 1412-9.
17. Funghini S (2012), “Carbamoyl phosphate synthetase 1
deficiency in Italy: clinical and genetic findings in a
heterogeneous cohort.”, Gene. 493(2), pp. 228-234.
18. Wilmslow (2003), “Ornithine transcarbamylase deficiency: a urea cycle defect”, Eur. J. PediatrNeurol. 7(3), pp. 115-121.
19. Brusilow SW (1995), “Urea cycle disorders: clinical paradigm of hyperammonemic encephalopathy”, Prog.Liver Dis.13.
20. Shane C Quinonez (2014), “Citrullinemia Type I”, Gene Review.
21. Karl S Roth (2015), “Citrullinemia”, Medscape.
Erez A (2011), “Argininosuccinate lyase deficiency-
argininosuccinic aciduria and beyond. “, Am J Med Genet C Semin Med Genet. 157C(1), pp. 45-53.
23. Summar M.L and Mendel Tuchman (2003), “Urea Cycle Disorder Overview”.
24. Summar ML (2003), “Characterization of genomic structure and polymorphisms in the human carbamyl phosphate synthetase I gene”, Gene. 311, pp. 51-57.
25. Haberle J (2003), ” Gene structure of human carbamylphosphate synthetase 1 and novel mutations in patients with neonatal onset”, Human Mutation. 21(4), pp. 444.
26. Yamaguchi S, Brailey LL and Morizono H (2006), “Mutations and polymorphisms in the human orthinine transcarbamylase (OTC) gene”, Human Mutation. 27, pp. 626-632.
27. Horwich (1984), “Structure and expression of a complementary DNA for the nuclear coded precursor of human mitochondrial ornithine transcarbamylase”, Science. 224, pp. 1068-1074.
28. Hata (1986), “Isolation and characterization of the human ornithine transcarbamylase gene: structure of the 5-prime-end region”, Journal of Biochemistry. 100(3), pp. 717-725.
29. Haberle J (2002), “Structure of the human argininosuccinate synthetase gene and an improved system for molecular diagnostics in patients with classical and mild citrullinemia”, Human Genetic. 110(4), pp. 327-333.
30. Abramson (1991), “Characterization of the human argininosuccinate lyase gene and analysis of exon skipping”, Genomics. 10(1), pp. 126-132.
31. Tuchman M (1995), “The molecular basis of ornithine transcarbamylase deficiency: modelling the human enzyme and the effects of mutations.”, JMed Genet. 32, pp. 680-688.
32. Nguyễn Thu Nhạn (2008), “Tiếp cận chẩn đoán và điều trị dị tật bẩm sinh do chuyển hóa”, Tạp chí Nhi Khoa. 1(1), tr. 5-12.
33. Trần Thị Bích Chi (2010), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa acid hữu cơ tại Bệnh viện Nhi Trung ương, Đại học Y Hà Nội.
34. Summar ML and Tuchman M (2001), “Proceedings of a consensus conference for the management of patients with urea cycle disorders”, Journal Pediatric. 138, pp. 6-10.
35. Summar ML (2001), “Current strategies for the management of neonatal urea cycle disorders”, Journal Pediatric. 138, pp. 30-39.
36. Joanne Lord Margaret J Thomason et al (2000), “A systematic review of incidence for the appropriateness of neonatal screening programmes for inborn errors of metabolism”, Journal of Public Health Medicine 20(3), pp. 331-343.
37. Bùi Xuân Vững (2012), Cơ sở phân tích sắc kí, Sắc lí lỏng Vol. chương 3, Trường Đại học sư phạm Đà Nẵng.
38. Gohlke (1959), “Time-of-Flight Mass Spectrometry and Gas¬Liquid Partition Chromatography”, Analytical Chemistry 31, tr. 535.
39. McLafferty Gohlke, Fred W. (1993), “Early gas
chromatography/mass spectrometry”, Journal of the American Society for Mass Spectrometry. 4(367).
40. Hoàng Hạnh Phúc (2008), “Chẩn đoán bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh bằng kỹ thuật sắc ký khí khối phổ”, Tạp chí Nghiên cứu y học. 4(57), tr. 63-67.
41. Haberle J and Nathalie Boddaert (2012), “Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders”, Orphanet Journal of Rare Disease. 7(32).
42. Haberle J (2004), “Genetic approach to prenatal diagnosis in urea cycle defects.”, PrenatDiagn. 24(5), pp. 378-383.
43. Cavicchi C and Malvagia S (2009), “Hypocitrullinemia in expanded newborn screening by LC-MS/MS is not a reliable marker for ornithine transcarbamylase deficiency.”, J Pharm Biomed Anal. 45(9), pp. 192-1295.
44. Huang HP (2006), “Tandem mass neonatal screening in Taiwan-¬report from one center”, J Formos Med Assoc. 105(11), pp. 882¬886.
45. Nguyễn Ngọc Khánh (2015), “Phenotype and genotype of urea cycle defect in a Vietnamese referral center”, Ann Transl Med. 3(2).
46. Wasan P (2002), “Urea cycle disorders in Thai infants: a report of 5 cases”, J Med Assoc Thai. 2, pp. 720-731.
47. Lê Thị Hợp và Huỳnh Nam Phương (2011), “Thống nhất về phương pháp đánh giá tình trạng dinh dưỡng bằng nhân trắc học”, Tạp chí Dinh dưỡng và Thực pham. 7(2), tr. 1-8.
48. Lưu Thị Mỹ Thục (2009), “Tìm hiểu nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ ở trẻ suy dinh dưỡng nhẹ và vừa dưới 2 tuổi tại Viện Nhi Trung ương”, Y học thực hành. 807(2), tr. 13-17.
49. Nguyễn Công Khanh (2001), Tiếp cận chẩn đoán nhi khoa, Nhà xuất bản Y học Hà Nội.
50. Nguyễn Công Khanh (2004), Huyết học lâm sàng nhi khoa, Nhà xuất bản y học.
51. Nicholas Ah Mew and Lauren Krivitzky (2013), “Clinical outcomes of Neonatal onset Proximal versus distal urea cycle disorder do not differ”, Journal of Pediatrics. 162(2), pp. 324-329.
52. Elena Martin and Luis Aldámiz (2014), “Urea cycle disorders in Spain: an observational, cross-sectional and multicentric study of 104 cases”, Orphanet JRare Dis. 9.
53. Zschocke and Hoffmann (2004), Classical organic acidurias, Vademecum metabolicum, pp 65-67.
54. Forrest OM and Russell JA (1999), Oxford Textbook of Critical Care Metabolic acidosis
55. Bachmann C (2003), “Outcome and survial of 88 patients with urea cycle disorders: a retrospective evaluation”, Eur. J. Pediatr. 162, pp. 410-416.
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Khái niệm 3
1.2. Dịch tễ học 3
1.3. Quá trình chuyển hóa ure trong cơ thể 4
1.4. Bệnh nguyên 6
1.5. Chẩn đoán 13
1.6. Các kĩ thuật chẩn đoán 18
1.7. Các phương pháp chẩn đoán 20
1.8. Điều trị 22
1.9. Kết quả điều trị 26
1.10 Tình hình nghiên cứu trong nước và trên thế giới 27
Chương 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28
2.1. Đối tượng nghiên cứu 28
2.2. Phương pháp nghiên cứu 28
2.3. Phương pháp xử lí số liệu 37
2.4. Đạo đức nghiên cứu 37
Chương 3: KẾT QUẢ 38
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: 38
3.2. Đặc điểm lâm sàng 41
3.3. Đặc điểm cận lâm sàng 44
3.4. Kết quả điều trị 48
Chương 4: BÀN LUẬN 53
4.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng rối loạn chu trình ure 53
4.2. Kết quả điều trị 63
KẾT LUẬN 69
KHUYẾN NGHỊ 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC ĐỀ TÀI
ASL: Arginosucciate lyase
ASS: Arginosucciate synthetase
CPSI: Carbamoyl phosphat synthetase I
GC/MS: Gas Chromatography Mass spectrometry (Phương pháp sắc ký khí phổ khối)
LDH: Lactate dehydrogenase
MS: Mass spectrometry (Phương pháp quang phổ khối )
NAGs: N-acetyl glutamate synthetase
OTC: Ornithin transcarbamylase
SGOT: Serum glutamic oxaloacetic transaminase
SGPT: Serum glutamic pyruvic transaminase
RLCH: Rối loạn chuyển hóa
RLCHBS: Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
SLTS: Sàng lọc trước sinh
SLSS: Sàng lọc sơ sinh
SLNCC: Sàng lọc nguy cơ cao
DANH MỤC BẢNG BIỂU, HÌNH VẼ
Danh mục bảng
Bảng 1.1 Tỉ lệ mắc các thể bệnh trong rối loạn chu trình ure 4
Bảng 1.2 Di truyền phân tử của bệnh rối loạn chu trình ure 11
Bảng 1.3 Nồng độ Amoniac máu và phác đồ điều trị 23
Bảng 1.4 Liều lượng thuốc sử dụng trong tăng amoniac cấp 24
Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới, tuổi khởi phát và thể bệnh 40
Bảng 3.2 Số con bị bệnh trong gia đình 40
Bảng 3.3 Lý do vào viện 41
Bảng 3.4 Các triệu chứng lâm sàng 43
Bảng 3.5 Đặc điểm các xét nghiệm huyết học 44
Bảng 3.6 Đặc điểm khí máu 44
Bảng 3.7 Mức độ tăng amoniac máu 45
Bảng 3.8 Đặc điểm các chỉ số sinh hoá máu 45
Bảng 3.9 Đặc điểm nồng độ amoniac máu theo từng thể bệnh 46
Bảng 3.10 Nồng độ SGOT và SGPT theo thể bệnh 46
Bảng 3.11 Kết quả xét nghiệm đặc hiệu 47
Bảng 3.12 Tuổi khởi phát bệnh và kết quả điều trị 49
Bảng 3.13 Đặc điểm về thể bệnh và kết quả điều trị 49
Bảng 3.14 Mức độ tăng amoniac máu và kết quả điều trị 50
Bảng 3.15 Nguyên nhân tử vong 50
Bảng 3.16 Kết quả theo dõi sau chẩn đoán 51
Bảng 3.17 Số đợt tái phát sau chẩn đoán 51
Bảng 3.18 Nguyên nhân của các đợt tái phát 52
Danh mục biểu đồ
Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát bệnh 38
Biểu đồ 3.2 Phân bố thể bệnh theo tuổi 40
Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo giới 40
Biểu đồ 3.4 Chẩn đoán tuyến trước 42
Biểu đồ 3.5 Tỉ lệ các thể bệnh trong rối loạn chu trình ure 47
Danh mục hình
Hình 1.1 Sơ đồ chu trình chuyển hóa ure 5
Hình 1.2 Sơ đồ rối loạn chuyển hóa 7
Hình 1.3 Sơ đồ di truyền bệnh gây thiếu hụt CPS1, ASS, ASL và NAGs 12
Hình 1.4 Sơ đồ di truyền bệnh gây thiếu hụt OTC 12
Hình 1.5 Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán 18