Nghiên  cứu  đặc  điểm  lâm  sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp

Nghiên  cứu  đặc  điểm  lâm  sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp.Theo  Hiệp  hội  bệnh  nhân  sống  sót  sau  khi  mắc  ung  thư  tuyến  giáp (2012),  ung  thư  biểu  mô  tuyến  giáp  là  ung  thư nội  tiết  phổ  biến  nhất  [1]. Peterson E. và  CS   (2012) nhận định [2] trong 30 năm qua, nhiều quốc gia đã ghi nhận sự  gia tăng đáng kể  tỷ  lệ  mắc ung thư biểu mô tuyến giáp,mức tăng trung bình là 67% ở phụ nữ và 48% ở nam giới từ năm 1973 đến năm 2002. Ở Mỹ, theo báo cáo của Morrison S.A.  và  CS    (2014) [3] số  ca bệnh tăng 25%  trong 3 năm, hơn 56.000 người được chẩn đoán mắc mới ung thư tuyến giáp  vào  năm  2012 và có  hơn  200.000  người được  chẩn  đoán  mới  trên toàn  thế giới trong một năm. Hiệp hội bệnh nhân sống sót sau khi mắc ung thư tuyến  giáp  [1] cũng cho rằng khoảng 70% số  người được chẩn đoán ung thư biểu  mô tuyến giáp ở độ tuổi từ 20 đến 55 và tỷ lệ nam/ nữ = 7/3.

Theo Nguyễn Sào Trung (2007) [4] ở nước ta, số liệu thống kê cho thấy  tại Hà Nội, tỷ  lệ  mắc ung thư biểu mô tuyến giáp thể  nhú là 1,9/100.000 dân,  nữ mắc nhiều hơn nam 1/2,6. Tại thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc bệnh ung  thư biểu mô tuyến giáp ở nữ là 2,8/100.000 dân và ở nam là 1,5/100.000 dân. Ung thư biểu mô tuyến giáp được chia thành hai thể: biệt hóa và không 
biệt hóa. Thể  biệt hoá chiếm đa số, bao gồm thể nhú, nang và nhú – nang kết  hợp. Thể không biệt hoá bao gồm thể tuỷ, thể bất định sản.  Theo nghiên cứu của tác giả  Mazzaferri E.L.  (2009)  [5] ung thư biểu  mô  tuyến  giáp  thể  biệt  hóa  phát  triển  chậm,  biểu  hiện  lâm  sàng  giống  các  bệnh lành tính khác của tuyến giáp nên dễ nhầm lẫn trong chẩn đoán. Thường  phát triển tại chỗ, xâm lấn ra vỏ  tuyến giáp, tổ  chức xung quanh (thực quản,  khí quản, thanh quản, thâm nhiễm da..), di căn hạch vùng cổ, di căn xa phụ thuộc loại mô bệnh  học và thời gian phát hiện bệnh. Nhà nghiên cứu người  Hàn Quốc Jun H.H.  và CS  (2014)  [6]  đã cho rằng lúc đầu u thường nhỏ, nếu  không chú ý có thể không phát hiện được.  Theo Kaczka K. và CS (2012) [7] trong đa số các trường hợp, sau phẫu  thuật cắt bỏ nhân tuyến giáp, bệnh lý của tuyến giáp được chẩn đoán bằng mô  bệnh  học  với  phương  pháp  nhuộm  HE  thông  thường.  Tuy  nhiên,  có  những  trường  hợp  không  đủ  thông  tin  cận  lâm  sàng  đề  phân  biệt  giữa  tổn  thương  lành tính và ác tính nếu chỉ  nhuộm HE thông thường. Nhiều nghiên cứu của  các tác giả  Lange D. và  CS  (2004)  [8],  Demellawy D.E.  và  CS (2008)  [9]  và  Fischer S (2008) [10] và những cộng sự  của họ  đã chỉ  ra rằng, hóa mô miễn  dịch với các dấu ấn kháng nguyên – kháng thể đặc trưng có thể giúp phân biệt  rõ ràng và chẩn đoán bệnh lý của tuyến giáp.
Theo Cooper D.S.  và  CS  (2009)  [11] phẫu thuật cắt  bỏ  tuyến giáp là  biện pháp hữu hiệu nhất trong điều trị  ung thư biểu mô tuyến giáp thể  nhú.  Bên cạnh đó, các nhà khoa học đại tài Stack B.C.  và CS (2012) [12], Lee B.J. và CS  (2007)  [13], Keum H.S.  và CS  (2012)  [14] và những cộng sự  cũng cho  rằng nạo vét triệt để  hạch cổ  ở  các nhóm IIa, III, IV và Vb được khuyến cáo  thực hiện khi có chỉ định để tối ưu hóa hiệu quả điều trị. Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ  (2010)  [15] và Hiệp hội tuyến giáp  Anh  [16] cho rằng ung thư biểu mô tuyến giáp có tiên lượng tốt nếu được chẩn  đoán sớm, điều trị  đúng, kịp thời. Tuy nhiên, có đến 7  –  10% bệnh nhân  ung thư tuyến giáp thể  nhú tử  vong trong vòng 10 năm kể  từ  khi được chẩn  đoán. Tác giả  Lathief S. và  CS  (2016)  [17] cho rằng mặc dù hầu hết các ung  thư biểu mô tuyến giáp có thể  được xác định trước khi phẫu thuật bằng xét  nghiệm tế  bào học, nhưng có khoảng 20 –  30% các trường hợp không thể  xác  định được bằng các xét nghiệm thông thường.  Nhiều nghiên cứu của các tác  giả  như  Cheung  C.C.  và  CS  (2001)  [18],  Lange  D.  và  CS  (2004)  [8],  Nechifor-Boilă  A  (2014)  [19],  Demellawy  D.E.  và  CS  (2008)  [9]  và  Wielganowicz M.J. và  CS    (2003)  [20]  đã chỉ  ra rằng, hóa mô miễn dịch với  các dấu  ấn kháng nguyên  –  kháng thể  đặc trưng có thể  giúp phân biệt rõ ràng 
hơn  về  tình  trạng  bệnh  lý  của  tuyến  giáp.  Trong  những  năm  gần  đây  các  nghiên cứu của tác giả Liu C. và CS  (2016) [21] và tác giả Liu X (2014) [22]  ghi nhận được vai trò của đột biến gen BRAF V600E trong chẩn đoán và tiên  lượng ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú.
Những vấn đề này chưa được nghiên cứu có hệ thống ở Việt Nam. Xuất  phát  từ  thực  tế  trên  chúng  tôi  tiến  hành  đề  tài:  “Nghiên  cứu  đặc  điểm  lâm  sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp” với mục tiêu:
1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học, hóa  mô miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung thư  biểu mô  tuyến giáp thể nhú.
2. Xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị và đánh giá kết quả điều trị ngoại khoa ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú.

MỤC LỤC Nghiên  cứu  đặc  điểm  lâm  sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp
ĐẶT VẤN ĐỀ  …………………………………………………………………………………..  1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU  ……………………………………………….  4
1.1. Biểu hiện lâm sàng  ……………………………………………………………………  4
1.1.1. Giải phẫu tuyến giáp  …………………………………………………………..  4
1.1.2. Biểu hiện lâm sàng  ……………………………………………………………..  5
1.2.  Đặc điểm cận lâm sàng  …………………………………………………………….  6
1.2.1. Các xét nghiệm miễn dịch  ……………………………………………………  6
1.2.2. Chụp X quang vùng cổ và lồng ngực  …………………………………….  7
1.2.3. Siêu âm tuyến giáp  ……………………………………………………………..  8
1.2.4. Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân bằng I-131  ……………..  11
1.2.5. Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ  …………………………………………….  11
1.2.6. Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon  ………………………………………..  12
1.3. Đặc điểm mô bệnh học  …………………………………………………………..  12
1.3.1. Sinh thiết tức thì  ……………………………………………………………….  12
1.3.2. Chẩn đoán mô bệnh học  …………………………………………………….  12
1.4. Đặc điểm hóa mô miễn dịch  ……………………………………………………  16
1.4.1. RET ………………………………………………………………………………..  18
1.4.2. Các tơ trung gian   ……………………………………………………………..  18
1.4.3. HBME-1  ………………………………………………………………………….  19
1.4.4. Cyclo-oxygenase 2   …………………………………………………………..  20 
iii
1.4.5. P53  ………………………………………………………………………………….  20
1.4.6. Ki67  ………………………………………………………………………………..  20
1.5. Đột biến gen BRAF V600E  …………………………………………………….  21
1.5.1. Khái niệm  ………………………………………………………………………..  21
1.5.2. Giá trị  của đột biến gen BRAF (T1799A) trong ung thư biểu 
mô tuyến giáp  ……………………………………………………………………  21
1.5.3. Các nghiên cứu về  đột biến gen BRAF V600E  ở  bệnh nhân 
ung thư biểu mô tuyến giáp  ………………………………………………..  23
1.6. Các yếu tố tiên lượng và tiến triển của ung thư tuyến giáp  …………..  24
1.6.1. Các yếu tố tiên lượng  ………………………………………………………..  24
1.6.2. Tiến triển của ung thư tuyến giáp ……………………………………….  25
1.7. Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp  ………………………………………….  26
1.7.1. Điều trị phẫu thuật  …………………………………………………………….  26
1.7.2. Các điều trị bổ trợ sau phẫu thuật  ……………………………………….  37
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  ……….  41
2.1. Đối tượng nghiên cứu  ……………………………………………………………..  41
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ………………………………………….  41
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân  …………………………………………….  41
2.2. Phương pháp nghiên cứu  …………………………………………………………  41
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu  …………………………………………………………..  43
2.3.1. Chỉ tiêu lâm sàng  ………………………………………………………………  43
2.3.3. Phân loại TNM, giai đoạn bệnh  ………………………………………….  54
2.3.4. Nghiên  cứu  điều  trị  phẫu  thuật ung  thư  tuyến  giáp  thể  biệt 
hóa  …………………………………………………………………………………..  55
2.3.5. Nghiên cứu điều trị sau phẫu thuật ……………………………………..  64
2.4. Xử lý số liệu  …………………………………………………………………………..  66
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu  ……………………………………………..  68
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  ……………………………………………  69
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô 
tuyến giáp  ………………………………………………………………………………  69 
iv
3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu  ………………………………..  69
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng  ……………………………………………………………  71
3.1.3. Đặc điểm tế bào học và mô bệnh học sau phẫu thuật  …………….  76
3.1.4. Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp  …………………………..  78
3.2.  Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và  đột biến gen  BRAF 
V600E  …………………………………………………………………………………..  78
3.3. Đặc điểm điều trị ngoại khoa tuyến giáp  ……………………………………  89
3.3.1. Kết quả điều trị ngoại khoa  ………………………………………………..  89
3.3.2. Kết quả theo dõi sau phẫu thuật 1 tháng  ………………………………  92
3.3.3. Kết quả theo dõi tái phát – di căn hạch  …………………………………  96
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN  ………………………………………………………………  100
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp  …..  100
4.1.1. Tuổi và giới tính  ……………………………………………………………..  100
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng  ………………………………………………………  102
4.1.3. Phân loại TNM và chẩn đoán giai đoạn bệnh  ……………………..  105
4.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………………………  106
4.2. Đặc điểm xét nghiệ m hóa mô miễn dị ch và đ ột bi ế n gen  BRAF V600E  .   110
4.2.1. Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch ………………………………  110
4.2.2. Kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E  ………………….  115
4.3. Kết quả  điều trị  ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể  biệt hóa, xác 
định một số yếu tố liên quan  …………………………………………………..  120
4.3.1. Chỉ định và phương pháp phẫu thuật  …………………………………  120
4.3.2. Kết quả điều trị sau phẫu thuật – Xác định một số yếu tố liên 
quan  ……………………………………………………………………………………….  126
KẾT LUẬN  …………………………………………………………………………………..  134
DANH  MỤC  CÁC  CÔNG  TRÌNH  CÔNG  BỐ  KẾT  QUẢ  NGHIÊN 
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng  Tên bảng  Trang
2.1.  Phân loại giai đoạn bệnh ung thư biểu mô tuyến giáp 
theo TNM
53
3.1.   Phân bố theo tuổi và giới  65
3.2.  Lý do chính vào viện  66
3.3.  Thời gian phát hiện khối u đến khi chẩn đoán ung thư  67
3.4.  Một số triệu chứng lâm sàng  67
3.5.  Đặc điểm u tuyến giáp  68
3.6.  Đặc điểm hạch cổ di căn  69
3.7.  Phân  loại  TNM  của  ung  thư  tuyến  giáp  ở  nhóm 
nghiên cứu
70
3.8.  Phân loại giai đoạn bệnh ung thư tuyến giáp  70
3.9.  Liên  quan  thời  gian  phát  hiện  bệnh  với  một  số  đặc 
điểm lâm sàng
71
3.10.  Liên quan giữa di căn hạch cổ  với một số  đặc điểm 
lâm sàng
71
3.11.  Kết quả  chọc hút tế  bào tại khối u bằng kim nhỏ  và 
kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật
72
3.12.  Liên  quan  giữa  mô  bệnh  học  với  một  số  đặc  điểm 
lâm sàng
73
3.13.  Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp  74
3.14.  Kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E  74
3.15.  Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch  75
3.16.  Liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với  một 
số đặc điểm lâm sàng trước phẫu thuật
76
3.17.  Liên quan giữa đột biến gen với nồng độ Tg  77 
viii
Bảng  Tên bảng  Trang
3.18.  Liên quan giữa kích thước u với dấu ấn miễn dịch  77
3.19.  Liên quan giữa di căn hạch với dấu ấn miễn dịch  78
3.20.  Liên quan giữa giai đoạn với dấu ấn miễn dịch  79
3.21.  Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với giới tính  80
3.22.  Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tuổi  81
3.23.  Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với mô bệnh học  82
3.24.  Liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với  dấu 
ấn miễn dịch 83
3.25.  Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với Tg  84
3.26.  Phương pháp phẫu thuật tuyến giáp  85
3.27.  Liên quan giữa phương pháp phẫu thuật với một số
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 85
3.28.  Thời gian phẫu thuật  86
3.29.  Mối liên  quan giữa thời gian phẫu thuật với một số
đặc điểm lâm sàng 87
3.30.  Theo dõi sau phẫu thuật  88
3.31.  Kết quả khi ra viện  88
3.32.  Biểu hiện lâm sàng  88
3.33.  Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp sau phẫu 
thuật 1 tháng 90
3.34.  So  sánh  nồng  độ  hormone  tuyến  giáp  trước  và  sau 
phẫu thuật 1 tháng 91
3.35.  Số lượng bệnh nhân được tái khám tại từng thời điểm  92
3.36.  Số  bệnh nhân được ghi nhận tái phát theo thời gian 
theo dõi 92 
ix
Bảng  Tên bảng  Trang
3.37.  Liên quan giữa tỷ lệ tái phát với một số đặc điểm lâm 
sàng trước điều trị 93
3.38.  Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tái phát  94
3.39.  Thời gian xuất hiện tái phát với một số đặc điểm liên 
quan 94