Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của hội chứng Stevens-Johnson và Lyell do dị ứng thuốc

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của hội chứng Stevens-Johnson và Lyell do dị ứng thuốc.Dị ứng do dùng thuốc luôn là vấn đề thời sự của y học thế giới và trong nước. Việc đầu tư và nghiên cứu về dị ứng thuốc là rất cần thiết bởi nhiều  nguyên nhân: danh sách các loại thuốc ngày càng dài, tỷ lệ người dùng và dịứng thuốc ngày càng tăng, bệnh cảnh lâm sàng của dị ứng với thuốc phong phú và đa dạng cùng với sự phát triển của nền kinh tế thị trường [1].

Có nhiều thể dị ứng thuốc với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau, mức độ bệnh từ nhẹ đến nặng. Trong đó, hoại tử thượng bì nhiễm độc hay hội chứng Lyell (Toxic Epidermal Necrolysis – TEN) và hội chứng Stevens -Johnson (SJS) là những tổn thương da, niêm mạc nặng do dị ứng thuốc. Hai hội chứng này rất hiếm gặp với tỉ lệ 1-2/1.000.000 dân số [2]. Chẩn đoán bệnh hiện nay vẫn chủ yếu dựa vào tổn thương lâm sàng và khai thác tiền sửdùng thuốc [3]. Các nguyên nhân do thuốc hay gặp nhất là thuốc chống co giật, allopurinol, kháng sinh,…[2, 4]. Yếu tố di truyền cũng đóng vai trò khá quan trọng, đặc biệt ở người châu Á. Người ta quan sát thấy có mối liên quan rõ rệt giữa SJS do dị ứng carbamazepine với người mang gen HLA-B*1502 hoặc SJS do dị ứng allopurinol với người mang gen HLA-B*5801 [5-10]. SJS và TEN là hai hội chứng nặng nhất, là đích đến của các tổn thương da có bọng nước do thuốc nếu không được điều trị [9-12]. Bệnh ít gặp ở trẻ sơ sinh và người già do hệ miễn dịch yếu, nhưng gặp ở tất cả các chủng tộc trên thế giới với tỷ lệ mắc ở nam thấp hơn nữ (từ 50-70%) [2, 13-16].
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của hội chứng Stevens – Johnson và Lyell do dị ứng thuốc.Biểu hiện ngoài da của đa số các thể dị ứng thuốc có bọng nước không điển hình, khó phân biệt với các bệnh da có bọng nước do nguyên nhân khác, các xét nghiệm cũng không đặc hiệu. Trong những trường hợp đó, hình ảnh mô bệnh học và hóa mô miễn dịch (HMMD) sẽ giúp ích cho chẩn đoán rất nhiều, đặc biệt HMMD có thể được coi là tiêu chuẩn để chẩn đoán phân biệt về nguyên nhân cho các tổn thương da dị ứng có bọng nước. HMMD là một 2kỹ thuật hiện đại, có nhiều công dụng cho phép quan sát được sự hiện diện của kháng nguyên trên lát cắt mô. Các nhà bệnh học có thể quan sát, đánh giá được cả hai phương diện hình thái học và HMMD trên mô hay tế bào [17-19].HMMD cho phép chứng minh tính đặc hiệu của các cấu trúc mô và tếbào trên tiêu bản mô học bằng cách dùng các kháng thể đánh dấu đặc hiệu đểphát hiện những đặc tính kháng nguyên trên bề mặt tế bào. Trên các tổn thương da có bọng nước do dị ứng thuốc diễn ra quá trình đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với sự xuất hiện của các tế bào lympho T trưởng thành, lrên màng mặt có những dấu ấn CD3, CD4, CD8 hay CD40, CD40 ligand (CD40L), CD68, myeloperoxidase (MPO), Fas, Fas ligand (FasL) cũng như thụ thể lympho T (TCR – T cell recepter) [20-24].Từ trước tới nay ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về hội chứng SJS và TEN trên nhiều khía cạnh khác nhau nhưng chưa có tác giả nào nghiên cứu  về đặc điểm các dấu ấn kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 trên tiêu bản HMMD da tổn thương của hai hội chứng dị ứng thuốc nặng nhất này, để làm sáng tỏ hơn cơ chế bệnh sinh của dị ứng thuốc, từ đó có phương pháp điều trị phù hợp [2, 4, 25-30].
Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của hội chứng Stevens – Johnson và Lyell do dị ứng thuốc” nhằm hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân có hội chứng Stevens – Johnson và Lyell do dị ứng thuốc.
2. Khảo sát hình thái mô bệnh học và hoá mô miễn dịch (dấu ấn kháng nguyên CD3, CD4 và CD8) da tổn thương của bệnh nhân có hội chứng Stevens – Johnson và Lyell do dị ứng thuốc. MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Những chữ viết tắt trong luận án
Mục lục
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình ảnh
ĐẶT VẤN Ề ………………………………………………………………………………………… 1
HƢƠNG 1: TỔNG QUAN ……………………………………………………………………. 3
1.1. LỊCH SỬ, DỊCH TỄ, ĂN NGUYÊN VÀ Ơ HẾ BỆNH HỌC ……… 3
1.1.1. Lịch sử phát hiện …………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Dịch tễ học …………………………………………………………………………….. 4
1.1.3. Căn nguyên gây bệnh ………………………………………………………………. 5
1.1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sinh bệnh học …………………….. 6
1.1.5. Cơ chế bệnh học phân tử ………………………………………………………….. 8
1.2. Ặ IỂM LÂM SÀNG, BIẾN CHỨNG VÀ TIÊN LƢỢNG BỆNH . 21
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng ………………………………………………………………… 21
1.2.2. Các thể lâm sàng …………………………………………………………………… 24
1.2.3. Biến chứng ……………………………………………………………………………. 24
1.2.4. Tiến triển và tiên lượng ………………………………………………………….. 25
1.3. Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC …………………………………………………………. 26
1.3.1. Cấu trúc vi thể của da ……………………………………………………………. 26
1.3.2. Chức năng của da …………………………………………………………………. 30
1.3.3. Một số biến đổi mô bệnh học của thượng bì ……………………………… 30
1.3.4. Tương quan giữa lâm sàng và mô bệnh học ……………………………… 31
1.3.5. Đặc điểm mô bệnh học của hội chứng Stevens-Johnson và Lyell … 32
1.4. Ặ IỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH ……………………………………………….. 33
1.4.1. Khái niệm hoá mô miễn dịch …………………………………………………… 33
1.4.2. Đặc điểm tế bào lypho CD3, CD4 và CD8 ……………………………….. 38
1.4.3. Đặc điểm dấu ấn CD3, CD4 và CD8 ……………………………………….. 39
HƢƠNG 2: ỐI TƢỢNG, PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN ỨU ……………… 41
2.1. ỐI TƢỢNG NGHIÊN ỨU …………………………………………………………. 41
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu ……………………………………………. 41
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ………………………………………………………………… 41
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN ỨU ……………………………………………………. 42
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………….. 42
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu …………………………………………………………. 42
2.2.3. Cỡ mẫu tối thiểu ……………………………………………………………………. 42
2.2.4. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………….. 43
2.2.5. Các bước thu thập số liệu nghiên cứu ………………………………………. 44
2.2.6. Sai số và cách khắc phục sai số ………………………………………………. 58
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU ……………………………………………………………………………. 58
2.4. KHÍ ẠNH ẠO ỨC CỦ NGHIÊN ỨU ……………………………….. 59
HƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN ỨU ………………………………………………. 60
3.1. Ặ IỂM CHUNG CỦ ỐI TƢỢNG NGHIÊN ỨU ……………….. 60
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới …………………………………………… 60
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo trình độ văn hóa, nghề nghiệp …………….. 61
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo thuốc gây dị ứng ………………………………… 62
3.1.4. Phân bố bệnh nhân theo lý do vào viện ……………………………………. 64
3.1.5. Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc sử dụng trước khi dị ứng …. 65
3.1.6. Các loại thuốc gây dị ứng ………………………………………………………. 65
3.2. Ặ IỂM LÂM SÀNG VÀ ẬN LÂM SÀNG ……………………………… 68
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng chung ………………………………………………………. 68
3.2.2. Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân SJS và TEN ……………….. 71
3.2.3. Các triệu chứng cận lâm sàng của bệnh nhân SJS và TEN …………. 74
3.2.4. Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN …………………………………. 76
3.3. Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA TỔN THƢƠNG D …………………. 77
3.3.1. Đặc điểm các tổn thương ở lớp thượng bì ………………………………… 77
3.3.2. Đặc điểm các tổn thương ở lớp trung bì …………………………………… 79
3.4. Ặ IỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH CỦA TỔN THƢƠNG D ……….. 80
3.4.1. Tỷ lệ và mức độ biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 …………. 80
3.4.2. Phân bố giá trị biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 …………… 82
3.4.3. Phân bố biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 theo mô học da 83
3.4.4. Liên quan giữa HMMD và mô bệnh học …………………………………… 85
3.4.5. Liên quan giữa HMMD và yếu tố tiên lượng bệnh …………………….. 86
HƢƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………….. 88
4.1. Ặ IỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN ỨU ……………………………………… 88
4.1.1. Tuổi và giới tính ……………………………………………………………………. 88
4.1.2. Về trình độ văn hóa và nghề nghiệp …………………………………………. 90
4.1.3. Về lý do sử dụng thuốc, người chỉ định và đường dùng thuốc …….. 91
4.1.4. Lý do vào viện của bệnh nhân nghiên cứu ………………………………… 92
4.1.5. Số lượng thuốc sử dụng và các thuốc gây dị ứng ………………………. 93
4.2. Ặ IỂM LÂM SÀNG VÀ ẬN LÂM SÀNG ……………………………… 96
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng ………………………………………………………………… 96
4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ………………………………………………………… 106
4.2.3. Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN ……………………………….. 111
4.3. Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC ……………………………………………………….. 115
4.3.1. Đặc điểm tổn thương lớp thượng bì ……………………………………….. 116
4.3.2. Đặc điểm tổn thương lớp trung bì ………………………………………….. 121
4.4. Ặ IỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH ……………………………………………… 122
4.4.1. Tỷ lệ và mức độ biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 ……….. 123
4.4.2. Giá trị biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 …………………….. 129
4.4.3. Biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 trên các lớp mô học da 131
4.4.4. Liên quan giữa HMMD và mô bệnh học …………………………………. 133
4.4.5. Liên quan giữa HMMD và yếu tố tiên lượng bệnh …………………… 136
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………… 138
KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………………………….. 140
Danh mục công trình đã được công bố có liên quan đến đề tài luận án
Danh mục tài liệu tham khảo
Phụ lục
Một số hình ảnh của bệnh nhân nghiên cứu