Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa.Ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) là bệnh phổ biến trên thế giới.Theo GLOBOCAN năm 2018, UBTG đứng hàng thứ 5 ở nam và thứ 9 ở nữ trong số các bệnh lý ác tính. Hàng năm ước tính có 841.000 trường hợp mới mắc và 782.000 bệnh nhân tử vong do UBTG [1]. Số liệu này tăng hơn so với thống kê năm 2008 của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) với số ca mới mắc 748.000 và số ca tử vong khoảng 696.000. Tần suất xuất hiện bệnh khác nhau tùy theo khu vực địa lý, liên quan tới sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ màtrực tiếp nhất là do nhiễm virus viêm gan B và C mạn tính [2].

Tại Việt Nam, cũng theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2018, ung thư gan là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư cả về mức độ phổbiến và tỷ lệ tử vong, nằm trong vùng dịch tễ có tỷ lệ mắc cao nhất liên quanchặt chẽ với tình trạng nhiễm virus viêm gan B [1]. Tỷ lệ tử vong gần bằng với tỷ lệ mới mắc cho thấy bệnh thường phát hiện ở giai đoạn muộn tiênlượng và sự kiểm soát bệnh này còn nhiều khó khăn.

Hiện nay, đã có những tiến bộ đáng kể trong chẩn đoán cũng như điềutrị, tuy nhiên tiên lượng của UBTG cho tới nay vẫn xấu. Đặc biệt đối với cáctrường hợp UBTG giai đoạn tiến triển có huyết khối mạch máu mà hay gặp làhuyết khối tĩnh mạch cửa (TMC). Huyết khối TMC ở bệnh nhân UBTG từ30% đến 62,2% các trường hợp, đây là dấu hiệu dự báo nguy cơ chảy máu dogiãn vỡ tĩnh mạch thực quản, suy gan (đặc biệt là huyết khối thân chínhTMC) và tiên lượng xấu. Huyết khối TMC cũng được chứng minh có liên quan đến sự phát sinh các khối di căn trong gan và tình trạng tái phát sớm sauđiều trị. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân UBTG có huyết khối TMCnếu không được điều trị là rất thấp (2,7-4 tháng), trong khi đó UBTG không có huyết khối và cũng không được điều trị trung bình là 24,4 tháng [3].2

Điều trị UBTG có huyết khối TMC còn nhiều tranh luận, ở bệnh nhân có huyết khối TMC là dấu hiệu gợi ý chuyển phương pháp điều trị toàn thể. Tuynhiên, ngày nay với những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh, gây mê hồi sứcvà đặc biệt là phẫu thuật, cũng như hóa xạ trị kết hợp thì UBTG có huyết khốiTMC đã được điều trị với tỉ lệ sống sau 3 năm và 5 năm khá cao [4], [5], [6]. Mặt khác, UBTG thường xuất hiện trên nền gan xơ, cũng là một trong những yếu tố nguy cơ hình thành huyết khối TMC. Do đó, đối với các trường hợp UBTG mới chẩn đoán, việc phát hiện tình trạng có huyết khối TMC, đặc biệt huyết khối lành hay ác tính có ý nghĩa rất lớn cho việc tiên lượng cũng như cân nhắc các phương pháp điều trị.

Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, còn ít công trình nghiên cứu một cách có hệ thống về đặc điểm lâm sàng cũng như các xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, đặc biệt là mô bệnh học và hóa mô miễn dịch huyết khối TMC của các bệnh nhân UBTG. Xuất phát từ những vấn đề trên chúngtôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, môbệnh học và hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa”, với 2 mục tiêu:

1. Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩnđoán hình ảnh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa.

2. Phân tích đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan

 MỤC LỤC Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, môbệnh học và hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………… 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ………………………………………………………………….. 3

1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới và Việt Nam …………….. 3

1.1.1. Thế giới ……………………………………………………………………………………… 3

1.1.2. Việt Nam ……………………………………………………………………………………. 4

1.2. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan……………………………………………… 5

1.2.1. Lâm sàng…………………………………………………………………………………….5

1.2.2. Dấu ấn ung thư…………………………………………………………………………….6

1.2.3. Chẩn đoán hình ảnh……………………………………………………………………… 7

1.2.4. Giải phẫu bệnh ………………………………………………………………………….. 13

1.2.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan…………………………. 18

1.2.6. Một số xếp loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan……………………. 20

1.3. Huyết khối tĩnh mạch cửa ……………………………………………………………… 23

1.3.1. Giải phẫu và sinh lí bệnh hệ tĩnh mạch cửa …………………………………… 24

1.3.2. Tần suất xuất hiện huyết khối tĩnh mạch cửa ………………………………… 27

1.3.3. Cơ chế bệnh sinh huyết khối tĩnh mạch cửa ở bệnh nhân ung thư biểu

mô tế bào gan ……………………………………………………………………………… 28

1.3.4. Các phương pháp chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch cửa ………………….. 29

1.3.5. Sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa……………………………………………… 35

1.3.6. Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa……. 37

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 39

2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………. 39

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân …………………………………………………… 39

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ …………………………………………………………………….. 39

2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………….. 40

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………. 402.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ……………………………………………………………………. 40

2.2.3. Phương tiện nghiên cứu ……………………………………………………………… 40

2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu……………………………………………………. 42

2.2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu…………………………………………………………….. 428

2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu…………………………………………………………… 56

2.2.7. Đạo đức nghiên cứu …………………………………………………………………… 57

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…………………………………………….. 59

3.1. Đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình

ảnh u gan ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh

mạch cửa. …………………………………………………………………………………… 59

3.1.1. Đặc điểm chung…………………………………………………………………………. 59

3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng………………………………………………………………… 63

3.1.3. Đặc điểm hình thái của u gan ở bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC .. 65

3.1.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh theo các hệ thống phân loại…………………….. 67

3.2. Đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh

mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu

tố liên quan…………………………………………………………………………………. 69

3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh……………………………………………………………………. 69

3.2.2. Đặc điểm huyết khối TMC trên mô bệnh học và hóa mô miễn dịch…. 76

3.2.3. An toàn của kỹ thuật sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa……………….. 81

3.2.4. Thời gian sống thêm ở bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC ………………. 81

CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN…………………………………………………………………. 87

4.1. Đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình

ảnh u gan ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh

mạch cửa. …………………………………………………………………………………… 87

4.1.1. Đặc điểm chung…………………………………………………………………………. 87

4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ………………………………………………………………. 93

4.1.3. Đặc điểm khối u gan ………………………………………………………………….. 97

4.1.4. Đánh giá giai đoạn bệnh theo các hệ thống phân loại …………………… 102

4.2. Đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh

mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu

tố liên quan……………………………………………………………………………….. 104

4.2.1. Đặc điểm hình ảnh huyết khối tĩnh mạch cửa………………………………. 1044.2.2. Đặc điểm huyết khối tĩnh mạch cửa trên mô bệnh học và hóa mô miễn

dịch………………………………………………………………………………………….. 111

4.2.3. An toàn của kỹ thuật sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa……………… 114

4.2.4. Thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có

huyết khối tĩnh mạch cửa ……………………………………………………………. 116

KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………… 122

KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………….. 124

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÃ CÔNG

BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

HỒ SƠ BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC HÌNH

Hình Tên hình Trang

1.1. Xu hướng dịch tễ ung thư gan trên thế giới (tỷ lệ mắc theo tuổi) …… 4

1.2. Hình ảnh siêu âm B Mode và siêu âm Doppler ung thư gan…………………. 8

1.3. Hình ảnh khối u gan trên siêu âm cản âm……………………………………. 9

1.4. Hình ảnh chụp CLVT khối UBTG……………………………………………… 9

1.5. Hình ảnh UBTG trên phim chụp cộng hưởng từ……………………………. 11

1.6. Hình ảnh khối u gan tăng sinh mạch ở thì chụp động mạch thân

tạng và hình ảnh TMC khi chụp động mạch mạc treo tràng trên … 12

1.7. Tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan ……………………………………. 13

1.8. Hình ảnh tế bào học và mô bệnh học UBTG……………………………… 17

1.9. Phác đồ chẩn đoán UBTG theo Hội nghiên cứu gan Mỹ 2011 …….. 19

1.10. Phân loại giai đoạn và điều trị theo hệ thống BCLC (2016) ………. 22

1.11. Giải phẫu hệ tĩnh mạch cửa……………………………………………………… 25

1.12. Hình ảnh TMC trên DSA và CLVT 320……………………………………. 25

1.13. Hình ảnh huyết khối tĩnh mạch cửa trên siêu âm………………………… 32

1.14. Hình ảnh huyết khối TMC trên chụp CLVT………………………………. 33

1.15. Hình ảnh huyết khối TMC được phẫu thuật ………………………………. 35

2.1. Hình ảnh kim sinh thiết…………………………………………………………… 42

2.2. Kính hiển vi quang học Axioskop 2 …………………………………………. 42

2.3. Kíp kỹ thuật…………………………………………………………………………… 44

2.4. Kim sinh thiết vào huyết khối TMC …………………………………………… 45

2.5. Phân mức độ huyết khối tĩnh mạch cửa…………………………………….. 51

2.6. Hình ảnh MBH mức độ tăng sinh mạch huyết khối TMC……………. 54

3.1. Hình ảnh huyết khối TMC trên siêu âm…………………………………….. 71

3.2. Hình ảnh huyết khối TMC trên chụp CLVT………………………………. 74

3.3. Hình ảnh UTBG biệt hóa cao (nhuộm HE x100) ……………………….. 80

3.4. UBTG biệt hóa vừa (nhuộm HE x 100 và Hepatocyte)……………….. 80

3.5. UBTG biệt hóa thấp (Nhuộm HE x 200 và nhuộm AFP)…………….. 80DANH MỤC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

2.1. Chỉ số tổng trạng ECOG …………………………………………………………. 49

2.2. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh …………………………………. 52

2.3. Bảng phân chia giai đoạn theo Okuda ………………………………………. 52

2.4. Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC……………………………………….. 53

3.1. Đặc điểm tuổi, giới…………………………………………………………………. 59

3.2. Một số yếu tố nguy cơ…………………………………………………………….. 60

3.3. Bệnh kết hợp …………………………………………………………………………. 61

3.4. Triệu chứng lâm sàng……………………………………………………………… 62

3.5. Chỉ số tổng trạng ECOG …………………………………………………………. 63

3.6. Một số xét nghiệm cận lâm sàng………………………………………………. 63

3.7. Xét nghiệm nồng độ AFP huyết thanh………………………………………. 64

3.8. Một số đặc điểm u gan trên siêu âm …………………………………………. 65

3.9. Một số đặc điểm u gan trên chụp CLVT……………………………………. 66

3.10. Mối liên quan kích thước với tình trạng tăng sinh mạch của u gan……. 67

3.11. Mối liên quan kích thước u gan với nồng độ AFP………………………. 67

3.12. Phân loại điểm Child-Pugh đối tượng nghiên cứu………………………. 67

3.13. Phân loại giai đoạn theo OKUDA của đối tượng nghiên cứu ………. 68

3.14. Phân loại giai đoạn theo BCLC đối tượng nghiên cứu ………………… 68

3.15. Tính chất huyết khối TMC trên siêu âm ……………………………………. 70

3.16. Kích thước huyết khối TMC trên siêu âm …………………………………. 71

3.17. Mối liên quan giữa vị trí u gan với vị trí huyết khối TMC…………… 73

3.18. Tính chất huyết khối TMC trên chụp CLVT ……………………………… 74

3.19. Kích thước huyết khối TMC trên chụp CLVT …………………………… 74

3.20. Phân mức độ huyết khối TMC…………………………………………………. 75

3.21. Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với nồng độ AFP……………… 75

3.22. Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với kích thước u gan ……… 75

3.23. Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với độ giãn TMTQ………… 76Bảng Tên bảng Trang

3.24. Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với giai đoạn bệnh theo

OKUDA ……………………………………………………………………………….. 76

3.25. Cách lấy bệnh phẩm huyết khối TMC ………………………………………. 76

3.26. Độ biệt hóa tế bào ung thư trong huyết khối TMC……………………… 77

3.27. Mối liên quan phân độ huyết khối TMC với độ biệt hóa tế bào huyết

khối………………………………………………………………………………………. 77

3.28. Mức độ tăng sinh mạch trong huyết khối TMC trên nhuộm

HMMD…………………………………………………………………………………. 78

3.29. Mối liên quan độ biệt hóa tế bào với tình trạng tăng sinh mạch trong

huyết khối TMC trên nhuộm HMMD ………………………………………. 78

3.30. Mối tương quan giữa tăng sinh mạch huyết khối TMC trên nhuộm

HMMD và siêu âm…………………………………………………………………. 79

3.31. Mối tương quan giữa tăng sinh mạch huyết khối TMC trên nhuộm

HMMD và chụp CLVT…………………………………………………………… 79

3.32. Biến chứng sau sinh thiết huyết khối TMC ……………………………….. 81

3.33. Thời gian sống thêm……………………………………………………………….. 81

3.34. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm……………………….. 

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, môbệnh học và hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Trịnh Xuân Hùng, Mai Hồng Bàng, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh (2019), “Kết quả sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, tập 14 (số 4), tr1-7.
2. Trịnh Xuân Hùng, Mai Hồng Bàng, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh (2019), “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển có huyết khối tĩnh mạch cửa”, Tạp chí Y học Việt Nam, tập 480, tr 165-169.