Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và 18F-FDG PET/CT trong tiên lượng bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và 18F-FDG PET/CT trong tiên lượng bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I. Ung thư tuyến giáp là bệnh lý ác tính phổ biến nhất của tuyến nội tiết, trong đó thể biệt hóa chiếm hơn 90% trường hợp. Bệnh nhân thường có tiên lượng tốt nhờ đáp ứng với điều trị tiêu chuẩn bao gồm phẫu thuật, điều trị iốt phóng xạ (RAI) và liệu pháp hormon tuyến giáp với tỷ lệ sống thêm 10 năm từ 80 – 95% [1], [2]. Tuy nhiên, khoảng 15% bệnh nhân có tái phát hoặc di căn xa và 2/3 trong số đó mất khả năng đáp ứng với iốt phóng xạ dẫn đến tình trạng kháng iốt phóng xạ. Nhóm bệnh nhân này có tiến triển nhanh, thời gian sống thêm giảm do RAI đóng vai trò rất quan trọng trong điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa [3].

Hiện tượng kháng iốt phóng xạ thường liên quan đến sự suy giảm hoặc mất chức năng của protein vận chuyển natri-iốt (NIS) trên màng tế bào làm cho tế bào mất khả năng hấp thu iốt [4], [5]. Khái niệm “ung thư tuyến giáp kháng iốt phóng xạ” được đề cập chính thức lần đầu tiên năm 2010 và được chính thức đưa vào Hướng dẫn của Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA) năm 2015 với các tiêu chí xác định rõ ràng về mất khả năng hấp thu hoặc đáp ứng với RAI [1], [6]. Những bệnh nhân này có tiên lượng kém với tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ 60 – 70% và giảm xuống khoảng 10% sau 10 năm, thời gian sống thêm trung bình 2,5 – 3,5 năm [7], [8], [9]. Do đó, nhiều nghiên cứu gần đây tập trung tìm các yếu tố tiên lượng và chiến lược điều trị nhằm kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng iốt phóng xạ [10], [11].
Trong thực hành lâm sàng, hệ thống TNM và phân tầng nguy cơ theo ATA đóng vai trò quan trọng trong đánh giá tiên lượng và định hướng chiến lược điều trị ung thư tuyến giáp [1], [2]. Trước đây, phân tầng nguy cơ chủ yếu dựa vào các yếu tố lâm sàng kinh điển như tuổi, mô bệnh học, đặc điểm u nguyên phát, di căn hạch cổ, nồng độ thyroglobulin huyết thanh và xạ hình toàn thân với iốt phóng xạ [1]. Tuy nhiên, ở nhóm bệnh nhân kháng iốt phóng xạ,các yếu tố này chưa đủ để cá thể hóa điều trị, do đó khái niệm phân tầng nguy cơ động dựa trên dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh ngày càng được nhấn mạnh [12], [13].
Trong trường hợp này, 18F-FDG PET/CT đã chứng minh vai trò quan trọng trong chẩn đoán tái phát, di căn và tiên lượng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng iốt phóng xạ [1], [12]. Nguyên lý dựa trên hiện tượng “flip-flop”, các tế bào càng kém biệt hóa và độ ác tính cao thì khả năng bắt giữiốt phóng xạ giảm trong khi khả năng hấp thu glucose lại tăng do sự tăng biểu hiện của các chất vận chuyển đường, đặc biệt là GLUT-1. Do đó, hình ảnh 18FFDG PET/CT có độ nhạy cao hơn so với xạ hình toàn thân với iốt phóng xạ trong việc phát hiện tổn thương [3], [14]. 18F-FDG PET/CT không chỉ cung cấp hình ảnh giải phẫu kết hợp với chuyển hóa mà còn cho phép định lượng hoạt động chuyển hóa của khối u thông qua các chỉ số giá trị hấp thu chuẩn (SUV), thể tích khối u tăng chuyển hóa (MTV) và tổng lượng đường tiêu thụ của tổn thương (TLG), phản ánh gánh năng khối u [15]. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy TLG và MTV là những yếu tố tiên lượng liên quan chặt chẽ với sống thêm toàn bộ và sống thêm không tiến triển [16], [17], [18], [19], [20]. Tuy nhiên, các nghiên cứu này còn hạn chế về cỡ mẫu, thời gian theo dõi, sự khác biệt trong phần mềm xử lý hình ảnh và phương pháp định lượng ảnh hưởng đến tính nhất quán của kết quả. Tại Việt Nam, một vài nghiên cứu tập trung vào vai trò chẩn đoán của 18F-FDG PET/CT trong ung thư tuyến giáp nhưng chưa có nghiên cứu đánh giá giá trị tiên lượng [21], [22], [23], [24]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và 18F-FDG PET/CT trong tiên lượng bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I” với hai mục tiêu:
1. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh 18FFDG PET/CT ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng iốt phóng xạ.
2. Đánh giá giá trị tiên lượng của một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh 18F-FDG PET/CT ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng iốt phóng xạ

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Khái quát chung về ung thư tuyến giáp ………………………………………….. 3
1.2. Đại cương về ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng iốt phóng xạ …….. 4
1.2.1. Tiêu chí chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng iốt phóng xạ……4
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh…………………………………………………………………………………..5
1.2.3. Điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng iốt phóng xạ …………………….7
1.2.4. Các yếu tố tiên lượng UTTG TBH kháng iốt phóng xạ………………………….14
1.3. Hình ảnh 18F-FDG PET/CT trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng
iốt phóng xạ……………………………………………………………………………………….. 21
1.3.1. Nguyên lý của 18F-FDG PET/CT …………………………………………………………21
1.3.2. Cơ chế bắt giữ 18F-FDG trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng iốt
phóng xạ…………………………………………………………………………………………………………22
1.3.3. Các thông số định lượng chuyển hóa 18F-FDG………………………………………24
1.3.4. Vai trò của 18F-FDG PET/CT trong ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng iốt
phóng xạ…………………………………………………………………………………………………………30
1.4. Tình hình nghiên cứu giá trị của hình ảnh 18F – FDG PET/CT trong tiên
lượng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng iốt phóng xạ…….. 32
1.4.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới………………………………………………………..32
1.4.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam ………………………………………………………34
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…….. 36
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 36
2.2. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………. 36
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………………..36
2.2.2. Cách thu thập số liệu……………………………………………………………………………38
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu…………………………………………………………….38iv
2.2.4. Quy trình chụp và phân tích hình ảnh 18F-FDG PET/CT toàn thân…………….41
2.2.5. Các phương pháp khác sử dụng trong nghiên cứu …………………………………47
2.3. Các biến số sử dụng trong nghiên cứu………………………………………….. 50
2.4. Xử lý số liệu……………………………………………………………………………… 55
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu y học………………………………………………….. 57
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ……………………………………………………………………… 59
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 60
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh 18F-FDG PET/CT ở bệnh
nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng iốt phóng xạ ………………………… 60
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng………………………………………………… 60
3.1.2. Đặc điểm hình ảnh 18F-FDG PET/CT…………………………………………… 63
3.1.3. Mối liên quan giữa hình ảnh 18F-FDG PET/CT với đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng…..…………………………………………………………………………65
3.2. Giá trị tiên lượng của một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh
18F-FDG PET/CT ……………………………………………………………………………….. 72
3.2.1. Đặc điểm tiến triển, tử vong ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng
iốt phóng xạ……… …………………………………………………………………………………………72
3.2.2. Giá trị tiên lượng của một số đặc điểm lâm sàng………………………………………74
3.2.3. Giá trị tiên lượng của thyroglobulin và Tg-DT…………………………………………79
3.2.4. Giá trị tiên lượng của hình ảnh 18F-FDG PET/CT…………………………………….81
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 94
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh nhân kháng iốt phóng xạ…. 94
4.1.1. Tuổi và giới……………………………………………………………………………………………94
4.1.2. Mô bệnh học………………………………………………………………………………………….95
4.1.3. Giai đoạn bệnh……………………………………………………………………………………….95
4.1.4. Nguy cơ tái phát ban đầu ………………………………………………………………………..98
4.1.5. Đặc điểm điều trị 131I trước chụp 18F-FDG PET/CT………………………………….99
4.1.6. Đặc điểm Tg, Tg-DT trước chụp 18F-FDG PET/CT …………………………………99
4.2. Đặc điểm hình ảnh 18F-FDG PET/CT ở bệnh nhân kháng iốt phóng xạ… 101v
4.2.1. Số lượng và vị trí tổn thương phát hiện trên 18F-FDG PET/CT………………..101
4.2.2. Đặc điểm các thông số định lượng chuyển hóa 18F-FDG…………………………103
4.3. Giá trị tiên lượng của một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh
18F-FDG PET/CT ở bệnh nhân UTTG TBH kháng iốt phóng xạ…………….. 108
4.3.1. Giá trị tiên lượng của một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ……………….108
4.3.2. Giá trị tiên lượng của hình ảnh 18F-FDG PET/CT…………………………………..116
4.3.3. Giá trị tiên lượng của các thông số chuyển hóa 18F-FDG PET/CT …………..120
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 130
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 132
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN
QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN…………………………………………………………….
TÀI LIỆU THAM KHẢO ……………………………………………………………………..
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU …………………………………………………………………….
MINH HỌA CA LÂM SÀNG ……………………………………………………………….

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.2. Chẩn đoán TNM ung thư tuyến giáp thể biệt hóa theo AJCC 8 …………..53
Bảng 2.3. Chẩn đoán giai đoạn ung thư tuyến giáp thể biệt hóa………………………….54
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, giới…………………………………………………………………………..60
Bảng 3.2. Đặc điểm mô bệnh học và nguy cơ tái phát ban đầu …………………………..60
Bảng 3.3. Chẩn đoán TNM và giai đoạn bệnh…………………………………………………..61
Bảng 3.4. Đặc điểm điều trị 131I trước chụp PET/CT và phân nhóm kháng 131I……62
Bảng 3.5. Đặc điểm Tg, Tg-DT trước chụp 18F-FDG PET/CT …………………………..63
Bảng 3.6. Giá trị các thông số chuyển hóa 18F-FDG PET/CT……………………………..64
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa số lượng tổn thương với nhóm tuổi, thể mô bệnh học
và tổng liều tích lũy 131I……………………………………………………………………………………65
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa số lượng tổn thương với đặc điểm u nguyên phát và
giai đoạn bệnh…………………………………………………………………………………………………66
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa số lượng tổn thương với nồng độ Tg kích thích và TgDT………………………………………………..…………..……….…………67
Bảng 3.10. So sánh các thông số chuyển hóa theo nhóm tuổi……………………………..68
Bảng 3.11. So sánh các thông số chuyển hóa theo giới tính………………………………..68
Bảng 3.12. So sánh các thông số chuyển hóa theo thể mô bệnh học……………………69
Bảng 3.13: So sánh các thông số chuyển hóa theo đặc điểm u nguyên phát…………69
Bảng 3.14. So sánh các thông số chuyển hóa theo giai đoạn bệnh ………………………70
Bảng 3.15. So sánh các thông số chuyển hóa theo nhóm nguy cơ tái phát ban
đầu…………………………………………………………….…………………70
Bảng 3.16. So sánh các thông số chuyển hóa theo tổng liều tích lũy 131I ……………..71
Bảng 3.17. Mối tương quan giữa các thông số chuyển hóa với Tg kích thích………71
Bảng 3.18. So sánh các thông số chuyển hóa theo nhóm Tg -DT trước chụp
PET/CT…………………………………………………………………………72
Bảng 3.19. Kết cục lâm sàng và thời gian theo dõi sau chụp PET/CT…………………73ix
Bảng 3.20. Giá trị dự báo tiến triển của các thông số chuyển hóa 18F-FDG
PET/CT…………………………………………………………………………85
Bảng 3.21. Giá trị dự báo tử vong của các thông số chuyển hóa 18F-FDG PET/CT87
Bảng 3.22. Phân tích Cox đơn biến và đa biến các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với
PFS………………………………………………………………………………90
Bảng 3.23. Phân tích hồi quy Cox đơn biến và đa biến các yếu tố lâm sàng, cận lâm
sàng với OS…………………………………………………………………………………………………….93
Bảng 4.3. Các nghiên cứu giá trị tiên lượng của các thông số chuyển hóa 18F-FDG
PET/CT…………………………………………………………………………………………………………12

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế phân tử của kháng iốt phóng xạ ở BN UTTG TBH ………………….6
Hình 1.2. Chiến thuật xử trí BN UTTG TBH kháng iốt phóng xạ ……………………….8
Hình 1.3: Đường hồi quy tuyến tính xác định Tg-DT ……………………………………….18
Hình 1.4. Quá trình chuyển hóa nội bào của 18F-FDG………………………………………..22
Hình 1.5. Mức độ biểu hiện gen NIS và GLUT-1 ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp
biệt hóa cao và biệt hóa kém ……………………………………………………………………………23
Hình 1.6. Hình ảnh mô tả định nghĩa về ROIpeak …………………………………………….25
Hình 2.1. Máy PET/CT GE Discovery 710……………………………………………………….41
Hình 2.2. Hình ảnh 18F-FDG PET/CT toàn thân theo mặt cắt đứng dọc………………43
Hình 2.3. Hình ảnh 18F-FDG PET/CT di căn phổi và di căn xương chậu…………….44
Hình 2.4: Đánh giá hoạt tính phóng xạ tại gan…………………………………………………..45
Hình 2.5: Phân đoạn ngưỡng xác định các thông số chuyển hóa…………………………46
Hình 2.6: Bảng biểu thị các thông số chuyển hóa trên phần mềm PET
VCAR………………………………………………………………………..…47
Hình 2.7: Phương pháp tính Tg-DT dựa theo mô hình của Bệnh viện Kuma ………48xi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Vị trí tổn thương trên 18F-FDG PET/CT…………………………………………63
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ số lượng tổn thương phát hiện trên 18F-FDG PET/CT…………….64
Biểu đồ 3.3. Phương pháp điều trị sau chụp 18F-FDG PET/CT…………………………..72
Biểu đồ 3.4. Giá trị Tg-DT sau chụp PET/CT……………………………………………………73
Biểu đồ 3.5: Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS và OS……………………………………74
Biểu đồ 3.6. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo nhóm tuổi………………..74
Biểu đồ 3.7. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo thể mô bệnh học………75
Biểu đồ 3.8. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo đặc điểm u nguyên
phát……………………………………………………………………………..76
Biểu đồ 3.9. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo giai đoạn bệnh …………76
Biểu đồ 3.10. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo tổng liều tích lũy
131I…………………………………………………………… ……………….77
Biểu đồ 3.11. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo phương pháp điều
trị……………………………………………………… …………………….78
Biểu đồ 3.12. Giá trị dự báo tiến triển, tử vong của Tg kích thích trước chụp 18F- FDG
PET/CT…………………………………………………………………………………………………………..79
Biểu đồ 3.13. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo Tg kích thích trước chụp
18F-FDG PET/CT…………………………………………………………………………………………….79
Biểu đồ 3.14. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo Tg-DT trước chụp 18FFDG PET/CT………………………………………………………………………………………………….80
Biểu đồ 3.15. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo số lượng tổn thương trên
18F-FDG PET/CT…………………………………………………………………………………………….81
Biểu đồ 3.16. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo vị trí di căn phổi trên 18FFDG PET/CT………………………………………………………………………………………………….82
Biểu đồ 3.17. Biểu đồ Kaplan-Meier ước tính PFS, OS theo vị trí di căn xương trên
18F-FDG PET/CT…………………………………………………………………………………………….83xii
Biểu đồ 3.18. Đường cong ROC thể hiện giá trị dự báo tiến triển của các thông số
chuyển hóa 18F-FDG PET/CT ………………………………………………………………………….84
Biểu đồ 3.19. Đường cong ROC thể hiện giá trị dự báo tử vong của các thông số
chuyển hóa 18F-FDG PET/CT ………………………………………………………………………….86
Biểu đồ 3.20. Biểu đồ Kaplan – Meier ước tính PFS theo các giá trị hấp thu chuẩn
trên 18F-FDG PET/CT……………………………………………………………………………………..88
Biểu đồ 3.21. Biểu đồ Kaplan – Meier ước tính PFS theo tMTV và tTLG trên 18FFDG PET/CT………………………………………………………………………………………………….89
Biểu đồ 3.22. Biểu đồ Kaplan – Meier ước tính OS theo hấp thu chuẩn trên 18F-FDG
PET/CT…………………………………………………………………………………………………………..91
Biểu đồ 3.23. Biểu đồ Kaplan – Meier ước tính OS theo tMTV và tTLG trên 18FFDG PET/CT………………………………………………………………………………………………….9