Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu.Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) còn gọi là viêm loét đại tràng (Ulcerative Colitis: UC) là tình trạng tổn thương ở đại tràng trong bệnh cảnh chung của viêm ruột. Bệnh có tính chất tự miễn, nguyên nhân bệnh sinh cho đến nay vẫn chưa được sáng tỏ và chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn đặc hiệu. Bệnh thường gặp ở châu Âu và Bắc Mỹ, cứ 100.000 dân thì có tới 100 người mắc bệnh và 20 người mới mắc bệnh hàng năm [80]. Thời gian gần đây đang có xu hướng tăng ở châu Á. Bệnh gây loét và chảy máu đại trực tràng, tổn thương lan tỏa lớp niêm mạc và dưới niêm mạc. Diễn biến bệnh phức tạp, hay tái phát, khó điều trị và để lại nhiều biến chứng nặng như chảy máu nhiều, thủng đại tràng…. có thể dẫn đến tử vong. 

Các bằng chứng cho thấy các phản ứng miễn dịch toàn thân và tại chỗ liên quan đến sự tiến triển của bệnh. Người ta cho rằng các phản ứng miễn dịch bất thường chống lại các vi sinh vật trong ruột ở những người nhạy cảm về mặt di truyền. Các phản ứng miễn dịch trong ruột đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học có liên quan đến các phân tử cytokin và tế bào T helper (Th1, Th2), các tập hợp con khác của tế bào T (Th17 và các tế bào T điều hòa), có khả năng liên quan đến sự tiến triển của bệnh [108].
Một số công trình nghiên cứu về bệnh VLĐTTCM đã cho thấy vai trò của các phản ứng miễn dịch rất quan trọng trong bệnh sinh của bệnh, liên quan đến các cytokin và tế bào T helper và các tập hợp khác của tế bào T… Kết quả của các nghiên cứu cho thấy có tăng nồng độ một số cytokin tiền viêm trong huyết thanh, tăng phản ứng của các tế bào bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu và một số cytokin như TNF-α, IL-6 và IL-8 có liên quan tới mức độ bệnh. Đây chính là nguyên nhân dẫn đến hoại tử và nhiễm trùng trong bệnh VLĐTTCM thể nặng [15], [100]. Trên cơ sở những hiểu biết đó, người ta đưa ra các hướng điều trị thông qua các thử nghiệm lâm sàng sử dụng các thuốc sinh học dựa trên cơ chế tác động của các cytokin tiền viêm và ức chế bạch cầu hạt bài tiết một số yếu tố gây viêm và gây phá hủy tổ chức, ức chế bạch cầu bám dính, ức chế các phân tử tham gia vào các phản ứng miễn dịch bước đầu thấy có khả quan [87], [101], [103], [56], [75]. 
Như vậy, việc nghiên cứu vai trò của cytokin trong bệnh VLĐTTCM đang là một xu hướng nghiên cứu của y học hiện nay và rất cần thiết và đây có thể là cơ hội bước đầu cho nghiên cứu vai trò tác nhân gây viêm trong quá trình tiến triển bệnh và vai trò của các chất ức chế miễn dịch trong điều trị VLĐTTCM thông qua sự tác động của cytokin. 
Trên thế giới, đã có một số công trình nghiên cứu về cytokin cho thấy có sự thay đổi và liên quan đến mức độ bệnh. Nồng độ cytokin phụ thuộc nhiều yếu tố trong đó mức độ bệnh rất quan trọng, nó gợi ý cho việc áp dụng các phương pháp điều trị ức chế các yếu tố miễn dịch nhằm đạt hiệu quả cao trong điều trị tại các bệnh viện lớn có điều kiện với mục đích giảm các biến chứng và tỷ lệ tử vong do bệnh gây ra. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài: 
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu” với hai mục tiêu sau:
1.     Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết thanh ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu.
2.     Xác định mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU 
CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN
ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1.     Nguyễn Thị Vân Hồng, Nguyễn Trọng Hiếu, Ngô Thúy Hà, Đồng Đức Hoàng (2015). “Nghiên cứu sự thay đổi của các Ig miễn dịch theo phân loại Baron trên bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu”. Hội nghị tiêu hoá toàn quốc, số 2, tháng 11/2015, 43
2.     Ngô Thuý Hà, Nguyễn Thị Vân Hồng, Nguyễn Văn Hưng, Nguyễn Trọng Hiếu, Đồng Đức Hoàng, Nguyễn Thị Thu Huyền (2017). “Study of subclincal and clinical characteristics and levels of several cytokines in UC patients ”. Gut and Liver, Korea Digestive Disease Week, volume 11, number 6, november 2017, 27
3.     Ngô Thuý Hà, Nguyễn Thị Vân Hồng, Nguyễn Trọng Hiếu (2018). “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu”. Tạp chí Y học Việt Nam, số 2, tháng 11/2018, 110-115. 
4.     Ngô Thuý Hà, Nguyễn Thị Vân Hồng, Nguyễn Trọng Hiếu (2018). “Mối liên quan giữa nồng độ một số cytokin huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu”. Tạp chí Y học Việt Nam, số 2, tháng 11/2018, 162-166. 

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ    1
Chương 1: TỔNG QUAN    3
1.1. Đại cương và dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu    3
1.1.1. Đại cương    3
1.1.2. Dịch tễ học    3
1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu    7
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng    7
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng    9
1.2.3. Tiến triển và biến chứng    16
1.2.4. Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu    17
1.3. Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu    22
1.3.1. Bản chất của cytokin    23
1.3.2. Nguồn gốc của cytokin    24
1.3.3. Vai trò của một số cytokin    25
1.3.4. Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokin bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang    32
1.3.5. Điều trị bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu    33
1.4. Các nghiên cứu cytokin ở bệnh viêm loét đại tràng chảy máu trên thế giới và Việt Nam    35
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    38
2.1. Đối tượng nghiên cứu    38
2.1.1. Nhóm bệnh    38
2.1.2. Nhóm chứng    39
2.2. Phương pháp nghiên cứu    40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu    40
2.2.2. Cách chọn mẫu    40
2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu    41
2.3. Kỹ thuật nghiên cứu    44
2.3.1. Kỹ thuật nội soi    44
2.3.2. Kỹ thuật sinh thiết làm mô bệnh học    46
2.3.3. Kỹ thuật lấy máu xét nghiệm sinh hóa, huyết học và miễn dịch    46
2.4. Các bước tiến hành    50
2.4.1. Chọn bệnh nhân    50
2.4.2. Khám lâm sàng    50
2.5. Nội dung nghiên cứu    52
2.5.1. Nghiên cứu lâm sàng    52
2.5.2. Nghiên cứu huyết học và sinh hóa    52
2.5.3. Nghiên cứu miễn dịch    52
2.5.4. Nghiên cứu nội soi và mô bệnh học    53
2.5.5. Các tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu    53
2.6. Xử lý và phân tích số liệu    55
2.7. Đạo đức nghiên cứu    56
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    58
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu.    58
3.2. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu.    71
3.2.1. Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng    71
3.2.2. Mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng    72
Chương 4: BÀN LUẬN    78
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu.    78
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng    78
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng    80
4.1.3. Nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 của nhóm bệnh nhân    91
4.2. Liên quan giữa nồng độ một số cytokine với một số biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng    96
4.2.1. Bàn luận về mối liên quan với đặc điểm lâm sàng    96
4.2.2. Bàn luận về mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng    99
KẾT LUẬN    105
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

 
DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Tỷ lệ mắc bệnh của các nghiên cứu ở châu Âu    4
Bảng 1.2. Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM ở các quốc gia châu Á – trích dẫn .    5
Bảng 1.3. Tỷ lệ giới tính và độ tuổi mắc bệnh ở một số nghiên cứu    6
Bảng 1.4. Tỷ lệ tuổi và giới mắc bệnh qua một số nghiên cứu    7
Bảng 1.5. Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua một số nghiên cứu    7
Bảng 1.6. Đánh giá mức độ bệnh thông qua một số nghiên cứu    8
Bảng 1.7. Kết quả một số xét nghiệm thường sử dụng trong bệnh VLĐTTCM thông qua một số nghiên cứu    10
Bảng 1.8. Kết quả điện di protein huyết thanh ở bệnh IBD    11
Bảng 1.9. Tỷ lệ tổn thương đại tràng thông qua một số nghiên cứu    13
Bảng 1.10. Phân loại mức độ bệnh theo Langan RC     18
Bảng 1.11. Phân loại mức độ bệnh của Surtheland     18
Bảng 1.12. Hệ thống chấm điểm Mayo đánh giá hoạt động bệnh VLĐTTCM     19
Bảng 1.13. Bảng phân loại giai đoạn tổn thương của Baron     20
Bảng 1.14. Phân loại phạm vi tổn thương đại trực tràng – trích dẫn từ tài liệu    20
Bảng 1.15. Phân loại mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Geboes K và CS     21
Bảng 1.16. Đặc điểm phân biệt bệnh VLĐTTCM và Crohn trên nội soi và mô bệnh học    22
Bảng 2.1. Các mức thành phần protein khi điện di    43
Bảng 2.2. Các mức globulin miễn dịch    43
Bảng 2.3. Phân loại giai đoạn hoạt động bệnh VLĐTTCM trên nội soi        của Baron     53
Bảng 2.4. Tiêu chuẩn phân loại phạm vi tổn thương đại trực tràng theo phân loại của Montreal – trích dẫn từ tài liệu     53
Bảng 2.5. Tiêu chuẩn đánh giá phân loại mức độ bệnh VLĐTTCM theo Surtheland    54
Bảng 2.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VLĐTTCM trên mô bệnh học theo Nottingham năm 2000    54
Bảng 2.7. Phân loại mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Geboes K và CS    55
Bảng 3.1. Tính chất phân    59
Bảng 3.2. Các biểu hiện các triệu chứng lâm sàng bệnh VLĐTTCM    60
Bảng 3.3. Đặc điểm số lượng hồng cầu và bạch cầu chung    61
Bảng 3.4. Đặc điểm các yếu tố viêm    62
Bảng 3.5. Đặc điểm kali và albumin    63
Bảng 3.6. Phân loại vị trí theo Montreal và hình ảnh tổn thương đại trực tràng trên nội soi.    65
Bảng 3.7. Phân loại giai đoạn hoạt động VLĐTTCM trên nội soi theo Baron    65
Bảng 3.8. Phân loại mức độ bệnh theo Surtheland    66
Bảng 3.9. Đặc điểm mô bệnh học theo Nottingham    66
Bảng 3.10. Độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Geboes và CS    67
Bảng 3.11. Đặc điểm các globulin miễn dịch    68
Bảng 3.12. Nồng độ một số cytokine ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng    69
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa sút cân với vị trí tổn thương đại trực tràng    69
Bảng 3.14. Nồng độ CRP, máu lắng tương ứng với các mức độ bệnh theo Surtheland    70
Bảng 3.15. Nồng độ huyết sắc tố tương ứng với các mức độ bệnh theo Surtheland    70
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với triệu chứng lâm sàng    71
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với đặc điểm nội soi    72
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với các yếu tố viêm    73
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với giai đoạn tổn thương trên nội soi    74
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với mức độ thiếu máu    74
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine theo các mức độ bệnh theo Surtheland    75
Bảng 4.1. So sánh kết quả mô bệnh học của nghiên cứu với kết quả nghiên cứu của một số tác giả    87
Bảng 4.3. Nồng độ TNF-α ở bệnh nhân VLĐTTCM của các tác giả    92