Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ 1/2011 tới 12/2014

Luận văn Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh tại Trung tâm Dị ứng-Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ 1/2011 tới 12/2014.Trên thế giới tỷ lệ mắc động kinh khoảng 0,5-1% còn tại Việt Nam tỷ lệ này khoảng 4,5-5,4% [1]. Có khá nhiều loại thuốc chống động kinh (Anti¬Epileptic Drugs – AEDs) được sử dụng để điều trị các thể khác nhau của động kinh như carbamazepine, phenytoin, valproic acid, phenolbarbital, lamotrigine, topiramate và primidone. Ngoài chỉ định điều trị động kinh, một số thuốc còn được sử dụng khá rộng rãi trong nhiều bệnh lý khác như đau dây thần kinh số 5, các loại đau do yếu tố thần kinh, đau nửa đầu, co giật trong các bệnh toàn thể hay các bệnh ác tính ở não.

Hội chứng quá mẫn thuốc chống động kinh (Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome – AHS) là một phản ứng có hại thường gặp và nguy hiểm của AEDs. AHS đã được báo cáo nhiều nhất với các thuốc carbamazepine, phenytoin và phenolbarbital. M ặc dù tỷ lệ mắc là rất hiếm, khoảng 1 trong 1000-10000 người dùng thuốc, AHS là một phản ứng có hại nghiêm trọng thường dẫn tới nhập viện thậm chí tử vong [2]. Các biểu hiện lâm sàng của AHS bao gồm bộ ba triệu chứng: sốt, phát ban ngoài da và tổn thương các cơ quan. Các tổn thương ngoài da trong AHS rất đa dạng, có thể nhẹ như nổi ban đỏ, viêm da, hồng ban đa dạng hoặc rất nặng với tỷ lệ tử vong cao. Dị ứng thuốc có tổn thương da nặng (Severe Cutaneous Adverse Reactions syndromes – SCARs) chiếm 9-13% các bệnh nhân AHS [3]. Đây chính là nguyên nhân hàng đầu khiến bệnh nhân phải nhập viện. SCARs do thuốc chống động kinh đang là vấn đề ngày càng được quan tâm của các thầy thuốc lâm sàng.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ 1/2011 tới 12/2014” nhằm mục đích:
1.    Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh.
2.    Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ 1/2011 tới 12/2014
1.    Nguyễn Văn Hướng (2012), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng rối loạn nhận thức và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân động kinh là người trưởng thành, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
2.    KarenBeth H. Bohan, Tarannum F. Mansuri, et al. (2007).
Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome:    Implications for
Pharmaceutical Care. Pharmacotherapy. 27(10), 1425-1439.
3.    Knowles SR1, Shapiro LE, Shear NH , et al. (1999). Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Safety. 6, 489-501.
4.    Nguyễn Văn Đoàn (1996), Góp phần nghiên cứu dị ứng do thuốc tại khoa dị ứng – MDLS bệnh viện bạch Mai (1991-1995), Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
5.    Thomas Harr, Lar E French. (2010). Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet JRare Dis. 5, 39.
6.    Barvaliya M, Sanmukhani J, Patel T, et al. (2011). Drug-induced Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), and SJS-TEN overlap: A multicentric retrospective study. J Postqrad Med. 57(2), 115-9.
7.    Lương Đức Dũng (2014), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân SJS và TEN do dị ứng thuốc, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
8.    Phùng Thị Phương Tú (2012), Bước đầu ấp dụng thang điểm SCORTEN trong tiên lượng bệnh nhân SJS và TEN do thuốc, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
9.    Nguyễn Năng An (2007), Nội bệnh lý, phần dị ứng-miễn dịch lâm sàng, NXB y học, Hà Nội. 
10.    Mockenhaupt M . (2009). Severe drug-induced skin reactions: clinical pattern, diagnostics and therapy. Dtsch Dermatol Ges. 7(2), 142-60.
11.    Somkrua R, Eickman E, Saokaew S, et al. (2011). Association of HLA- B*5801 allele and allopurinol-induced stevens johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. BMC Medical Genetics. 12,118.
12.    Tangamornsuksan W, Chaiyakunapruk N, Somkrua R, et al. (2013). Relationship between the HLA-B*1502 allele and carbamazepine- induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol. 149(9),1025-32.
13.    Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al. (2000). SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J invest Dermatol. 115(2),149-53.
14.    Nguyễn Văn Đoàn (2011), Dị ứng thuốc, NXB Y học, Hà Nội. tr. 24-135, 157-195.
15.    Sonal Choudhary, Michael McLeod, Daniele Torchia, et al. (2013). Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. J Clin Aesthet Dermatol. 6(6), 31-37.
16.    C. Roujeau, L. Allanore, Y. Liss, et al. ( 2009). Severe Cutaneous Adverse Reactions to Drugs (SCAR): Definitions, Diagnostic Criteria, Genetic Predisposition. Dermatol Sinica. 27, 203 – 209.
17.    Sabrina Meik, Mariana Arias, Laura Mego, et al. (2010). Anticonvulsant hypersensitivity syndrome (DRESS syndrome): report of 4 cases. Dermato Argent. 16(4), 272-277.
18.    Xiang qing-Wang, Lang SY, Shi XB, et al. (2010). Cross-reactivity of skin rashes with current antiepileptic drugs in Chinese population.
Seizure. 19(9), 562-566.
19.    Gogtay NJ, Bavdekar SB, Kshirsagar NA, et al. (2005). Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: a review. Expert Opin Drug Saf. 4(3), 571-581.
20.    Shear NH, Spielberg SP. (1988). Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: in vitro assessment of risk. J Clin Invest. 82(6), 1826-1832.
21.    Gennis MA, Vemuri R, Burns EA, et al. (1991). Familial occurrence of hypersensitivity to phenytoin. Am J Med. 91(6), 631-4.
22.    Krauss G. (2006). Current understanding of delayed anticonvulsant hypersensitivity reactions. Epilepsy Curr. 6(2), 33-37.
23.    Gaedigk A, Spielberg SP, Grant DM, et al. (1994). Characterization of the microsomal epoxide hydrolase gene in patients with anticonvulsant adverse drug reactions. Pharmacogenetics. 4(3), 142-53.
24.    Straus S. (2005). Introduction to Herpesviridae. In:Mandell JL, Bennett JE Dolin R, eds. Principles and practice of infectious diseases, 6th ed. Philadelphia: Elsevier, Inc:1757-62.
25.    Oskay T, Karademir A, Erturk OI, et al. (2006). Association of anticonvulsant hypersensitivity syndrome with herpesvirus 6, 7. Epilepsy Res. 70(1), 27-40.
26.    Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. (2004). Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 428(6982), 486.
27.    Lonjou C, Thomas L, Borot N, et al (2006). A marker for Stevens-Johnson syndrome… : ethnicity matters. Pharmacogenomics J. 6(4), 265-8.
28.    Dinh Van Nguyen, Hieu Chu Chi, Doan Van Nguyen, et al. (2015). HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in Vietnamese. Asia Pac Allergy. 5, 68-77
29.    Hyson C, Sadler M (1997). Cross sensitivity of skin rashes with antiepileptic drugs. Can J Neurol Sci. 24(3), 245-9.
30.    Pelekanos J, Camfield P, Camfield C, et al. (1991). Allergic rash due to antiepileptic drugs: clinical features and management. Epilepsia. 32, 554-9.
31.    J Mostella, R Pieroni, R Jones, et al. (2004). Anticonvulsant
Hypersensitivity Syndrome:    Treatment with Corticosteroids and
Intravenous Immunoglobulin. Southern Medical Journal. 97(3), 319-21.
32.    Lương Đức Dũng. (2013). Đặc điểm hội chứng SJS/TEN do carbamazepine và allopurinol. Tạp chí Y học thực hành, 8, 32-34.
33.    M Baba, M KarakaB, VL Aksungur, et al (2002), The anticonvulsant hypersensitivity syndrome, Ọukurova University ,Turkey.
34.    Y. Teraki, M. Shibuya and S. Izaki. (2009). Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis due to anticonvulsants share certain clinical and laboratory features with drug-induced hypersensitivity syndrome, despite differences in cutaneous presentations. Clin Exp Dermatol. 35(7), 723-8.
35.    Celeste B.L, Patrick Kwan, Larry Baum, et al. (2007). Association between HLA-B*1502 Allele and Antiepileptic Drug-Induced Cutaneous Reactions in Han Chinese. Epilepsia. 48(5), 1015-1018.
36.    Saira B. Momin, James Q. Del Rosso, Brent Michaels, et al. (2009). Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: An Enigmatic Drug- Induced Reaction. Drug Therapy Topics. 83, 291-298.
37.    Lương Đức Dũng (2015), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của hội chứng Stevens – Johnson và Lyell do dị ứng thuốc, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
38.    Chu Hồng Hạnh (2014), Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng hội chứng DRESS tại trung tâm Dị ứng- Miễn dịch lâm sàng Bệnh viên Bạch Mai từ 2011 tới 2014, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
39.    Criado P, Avancini J, Santi C, et al. (2012). Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) / Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS): a review of current concept. An Bras Dermatol. 87(3), 435-49.
ĐẶT VẤN ĐỀ    1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1.    Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng dị ứng thuốc nặng    3
1.1.1.    Hội chứng Stevens-Johnson và Hội chứng Hoại tử thượng bì nhiễm độc.. 3 1.1.2 Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu acid và triệu
chứng toàn thân    6
1.1.3.    Ban mụn mủ cấp toàn thân    7
1.2.    Dị ứng thuốc chống động kinh    8
1.2.1.    Các loại thuốc chống động kinh    8
1.2.2.    Tình hình dị ứng thuốc chống động kinh    9
1.2.3.    Cơ chế bệnh sinh    10
1.2.4.    Dị ứng chéo các thuốc chống động kinh    12
1.2.5.    Test chẩn đoán dị ứng thuốc chống động kinh    13
1.2.6.    Điều trị dị ứng với thuốc chống động kinh    15
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    16
2.1.    Đối tượng nghiên cứu    16
2.1.1.    Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân    16
2.1.2.    Tiêu chuẩn loại trừ    18
2.2.    Phương pháp nghiên cứu    18
2.2.1.    Thiết kế nghiên cứu    18
2.2.2.    Thu thập thông tin    18
2.3.    Xử lý số liệu    20
2.4.    Sai số và cách khắc phục sai số    20
2.5.    Vấn đề đạo đức nghiên cứu    20
2.6.    Hạn chế của đề tài    21 
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    22
3.1.    Đặc điểm lâm sàng    22
3.1.1.     Phân bố bệnh nhân theo giới    22
3.1.2.     Phân bố bệnh nhân theo tuổi    23
3.1.3.    Tiền sử dị ứng    23
3.1.4.    Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân    24
3.1.5.    Các thuốc chống động kinh gây dị ứng    24
3.1.6.    Các thể lâm sàng    25
3.1.7.    Thời gian từ khi dùng thuốc đến khi có triệu chứng    26
3.1.8.    Triệu chứng lâm sàng    26
3.2.    Đặc điểm cận lâm sàng    28
3.2.1.    Số lượng các loại bạch cầu    28
3.2.2.    Các chỉ số sinh hóa máu    29
3.2.3.    Xét nghiệm nước tiểu    30
3.2.4.    Xét nghiệm virus    30
3.2.5.    Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo tiêu chuẩn
RegiSCAR    31
3.2.6.    Thang điểm SCORTEN và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN .. 32
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN    33
4.1.    Đặc điểm lâm sàng    33
4.1.1.    Phân bố bệnh nhân theo giới    33
4.1.2.    Phân bố bệnh nhân theo tuổi    33
4.1.3.    Tiền sử dị ứng    34
4.1.4.    Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân    34
4.1.5.    Các thuốc chống động kinh gây dị ứng    34
4.1.6.    Các thể lâm sàng    35
4.1.7.    Thời gian từ khi dùng thuốc tới khi xuất hiện triệu chứng    36
4.1.8.    Triệu chứng lâm sàng    36
4.2.    Đặc điểm cận lâm sàng    38
4.2.1.     Số lượng các loại bạch cầu    38
4.2.2.    Các chỉ số sinh hóa máu    39
4.2.3.    Bất thường về xét nghiệm nước tiểu    39
4.2.4.    Xét nghiệm virus    40
4.2.5.    Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo tiêu chuẩn
RegiSCAR    40
4.2.6.    Thang điểm SCORTEN và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN. 41
KẾT LUẬN    42
KIẾN NGHỊ    44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AEDs    Các thuốc chống động kinh (Anti- Epileptic Drugs)
AGEP    Ban mụn mủ cấp toàn thân
(Acute Generalized Exanthematous Pustulosis)
AHS    Hội chứng quá mẫn thuốc chống động kinh (Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome)
BC    Bạch cầu
BC ĐNTT    Bạch cầu đa nhân trung tính
CMV    Cytomegalo Virus
DRESS    Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa acid và triệu chứng toàn thân
(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
EBV    Epstein-Barr Virus
HLA    Kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen)
HSV    Herpes Simplex Virus
SCARs    Phản ứng tổn thương da nặng
(Severe Cutaneous Adverse Reactions syndromes)
SJS    Hội chứng Stevens Johnson (Stevens-Johnson Syndrome)
TEN    Hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Necrolysis)
Bảng 1.1: Nguy cơ tử vong theo SCORTEN    5
Bảng 1.2: Phân loại các thuốc chống động kinh    9
Bảng 3.1: Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân    24
Bảng 3.2: Một số triệu chứng khác    28
Bảng 3.3: Số lượng các loại bạch cầu    28
Bảng 3.4: Biến đổi về men gan    29
Bảng 3.5: Tổn thương chức năng thận    29
Bảng 3.6: Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo RegiSCAR    31
Bảng 3.7: Thang điểm SCORTEN của bệnh nhân SJS và TEN    32
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới    22
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi    23
Biểu đồ 3.3: Các thuốc chống động kinh gây dị ứng    24
Biểu đồ 3.4: Các thể lâm sàng    25
Biểu đồ 3.5: Thời gian từ khi dùng thuốc đến khi xuất hiện triệu chứng    26
Biểu đồ 3.6: Biểu đồ biểu hiện sốt    26
Biều đồ 3.7: Các tổn thương da    27
Biểu đồ 3.8: Tổn thương niêm mạc hốc tự nhiên ở bệnh nhân SJS và TEN .. 27
Biểu đồ 3.9: Bất thường về xét nghiệm nước tiểu    30
Biểu đồ 3.10: Kết quả các xét nghiệm virus    30
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN    32
Hình 1.1: Cơ chế dị ứng typ IV    3
Hình 1.2: Bọng nước ở bệnh nhân SJS do tegretol    5
Hình 1.3:    Bóc tách thượng bì ở bệnh nhân TEN    5
Hình 1.4:    Tổn thương da ở bệnh nhân DRESS    7
Hình 1.5:    Ban mụn mủ cấp toàn thân    8
Hình 1.6:    Cấu trúc hóa học của một số thuốc chống động kinh    9
Hình 1.7: Quy trình thực hiện và đọc kết quả test áp    14