Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn.Trầm cảm là một rối loạn cảm xúc thường gặp trong tâm thần học. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ hiện mắc của trầm cảm vào năm 2017 là 4,4% và có xu hướng ngày càng tăng.1 Hiệp hội Gánh nặng bệnh tật toàn cầu báo cáo: vào năm 2013, trầm cảm là căn nguyên xếp thứ hai gây ra gánh nặng bệnh tật trên toàn thế giới.2
Trầm cảm có khuynh hướng tái diễn: bệnh nhân mắc một giai đoạn trầm cảm thường sẽ trải qua giai đoạn trầm cảm tiếp theo. Mueller tiến hành một nghiên cứu tiến cứu theo dõi 380 bệnh nhân trầm cảm đã hồi phục hoàn toàn. Tác giả báo cáo: sau 15 năm, 85% số người được theo dõi tái diễn ít nhất một giai đoạn trầm cảm.3Hollon và cộng sự (2006), trong một nghiên cứu kéo dài nhiều năm về trầm cảm, đã kết luận: bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn biểu hiện lâm sàng đa dạng, số lượng triệu chứng nhiều hơn với mức độ triệu chứng nghiêm trọng hơn đáng kể so với những bệnh nhân chỉ có duy nhất một giai đoạn trầm cảm (p = 0,0048).4 Cũng do biểu hiện lâm sàng đa dạng, việc phân biệt rối loạn trầm cảm tái diễn với trầm cảm lưỡng cực còn gặp nhiều khó khăn. Hirschfeld (2003) nghiên cứu trên 4192 đối tượng đã được chẩn đoán xác định là rối loạn cảm xúc lưỡng cực. Tác giả cho thấy có 69% bệnh nhân đã từng bị chẩn đoán sai, trong đó trầm cảm đơn cực là chẩn đoán sai phổ biến nhất.5 Điều này không chỉ ảnh hưởng nhiều đến chất lượng điều trị mà còn làm tăng gánh nặng cho bệnh nhân và gia đình người bệnh.

Rối loạn hoạt động của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (HPA) là sự bất thường về sinh học được biết đến rộng rãi nhất ở trầm cảm. Tình trạng tăng nồng độ cortisol máu thường được ghi nhận ở nhiều bệnh nhân trầm cảm có triệu chứng cơ thể, có các triệu chứng loạn thần hoặc có ý tưởng – hành vi tự sát,…6 Những bệnh nhân có trục HPA tăng hoạt động thường ít phản ứng hơn với can thiệp giả dược và liệu pháp tâm lý. Do đó, nhóm bệnh nhân trầm cảm có nồng độ cortisol máu tăng có thể cần một chiến lược điều trị riêng: tăng cường can thiệp dược lý hoặc liệu pháp shock điện.7 Ngoài ra, một phân tích tổng hợp đã chỉ ra rằng: khoảng 50% bệnh nhân trầm cảm có nồng độ cortisol là tương tự khi so sánh trước và sau điều trị. Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng hợp chất làm giảm glucocorticoid đã mang lại các kết quả không giống nhau. Có thể thấy, mặc dù có bằng chứng rõ ràng về sự thay đổi của trục HPA trong trầm cảm, các nghiên cứu hiện nay vẫn chưa đưa đến kết quả đồng nhất. Hướng đi tương lai là nghiên cứu sâu hơn về các kiểu hình của trầm cảm, để có thể xác định dưới nhóm nào của trầm cảm sẽ tăng hoặc giảm cortisol, dưới nhóm nào có thể dùng cortisol như một chỉ số theo dõi và dưới nhóm nào đáp ứng tốt với phương pháp điều trị tác động đến các hormon của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận.2
Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về rối loạn trầm cảm nói chung nhưng các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của rối loạn trầm cảm tái diễn nói riêng còn ít. Các nghiên cứu về vai trò của cortisol cũng như của trục HPA trong bệnh nguyên bệnh sinh, đáp ứng điều trị cũng như dự phòng tái diễn trầm cảm còn nhiều khác biệt về kết quả. Ở Việt Nam, các nghiên cứu này cũng còn hạn chế, đặc biệt hiện chưa có nghiên cứu nào về đặc điểm của cortisol trong rối loạn trầm cảm tái diễn. Chính vì những lý do này, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn”, với hai mục tiêu:
1.    Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm tái diễn ở bệnh nhân điều trị nội trú tại Viện Sức khỏe Tâm thần – Bệnh viện Bạch Mai.
2.    Phân tích đặc điểm nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân trầm cảm tái diễn.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
Chương 1: TỔNG QUAN    3
1.1.    Đại cương về rối loạn trầm cảm tái diễn    3
1.1.1.    Khái niệm    3
1.1.2.    Dịch tễ học    4
1.1.3.    Bệnh nguyên, bệnh sinh    6
1.1.4.    Đặc điểm lâm sàng    13
1.1.5.    Tiến triển    20
1.1.6.    Điều trị    21
1.2.    Cortisol và trầm cảm tái diễn    22
1.2.1.    Đại cương về cortisol    22
1.2.2.    Đại cương về trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thân    27
1.2.3.    Các học thuyết về mối quan hệ giữa cortisol và rối loạn trầm cảm tái diễn … 32
1.2.4.    Sự thay đổi của    cortisol trong rối loạn trầm cảm tái diễn    36
1.3.    Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam và trên toàn thế giới    38
1.3.1.    Các nghiên cứu    về đặc điểm lâm sàng của trầm cảm tái diễn    38
1.3.2.    Các nghiên cứu    về cortisol và rối loạn trầm cảm tái diễn    41
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    43
2.1.    Đối tượng nghiên cứu    43
2.1.1.    Tiêu chuẩn lựa chọn    43
2.1.2.    Tiêu chuẩn loại trừ    43
2.2.    Thời gian và địa điểm nghiên cứu    43
2.3.    Phương pháp nghiên cứu    44
2.3.1.    Thiết kế nghiên cứu    44
2.3.2.    Cỡ mẫu nghiên cứu    44
2.4.    Các biến số và chỉ số nghiên cứu    45
2.4.1.    Các    biến số nền về nhân khẩu học    45
2.4.2.    Các    biến số, chỉ số theo mục tiêu    1    46
2.4.3.    Các    biến số, chỉ số theo mục tiêu    2    48
2.5.    Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu    50
2.5.1.    Hồ sơ bệnh án của người bệnh    50
2.5.2.    Bệnh án nghiên cứu    51
2.5.3.    Bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (ICD-10)    51
2.5.4.    Các trắc nghiệm tâm lý    51
2.5.5.    Xét nghiệm nồng độ cortisol    57
2.6.    Quy trình thu thập số liệu    59
2.7.    Quản lý, xử lý và phân tích số liệu    62
2.8.    Các sai số trong nghiên cứu và cách khắc phục    63
2.9.    Đạo đức nghiên cứu    64
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    65
3.1.    Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm tái diễn ở bệnh
nhân điều trị nội trú    65
3.1.1.    Các đặc điểm nhân khẩu học của nhóm đối tượng nghiên cứu    65
3.1.2.    Đặc điểm về tiền sử bệnh của nhóm đối tượng nghiên cứu    66
3.1.3.    Đặc điểm chung của giai đoạn bệnh hiện tại    70
3.1.4.    Đặc điểm lâm sàng của các triệu chứng ở giai đoạn bệnh hiện tại 76
3.1.5.    Đặc điểm các thang trắc nghiệm tâm lý ở nhóm đối tượng nghiên cứu . 85
3.2.    Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm nồng độ cortisol huyết tương ở bệnh
nhân trầm cảm tái diễn    88
3.2.1.    Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương trung bình 8h và 20h
giữa các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị
(T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    88
3.2.2.    Liên quan giữa nồng độ Cortisol huyết tương với các thang điểm
cận lâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, MMSE,
MOCA, PSQI, ISI, VAS, EQ5D    102
Chương 4: BÀN LUẬN    105
4.1.    Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm tái diễn ở bệnh nhân điều trị nội trú    105
4.1.1.    Các đặc điểm nhân khẩu học của nhóm đối tượng nghiên cứu … 105
4.1.2.    Đặc điểm về tiền sử bệnh của nhóm đối tượng nghiên cứu    108
4.1.3.    Đặc điểm chung của giai đoạn bệnh hiện tại    115
4.1.4.    Đặc điểm lâm sàng của các triệu chứng ở giai đoạn bệnh hiện tại … 118
4.1.5.    Đặc điểm các thang trắc nghiệm tâm lý ở nhóm đối tượng nghiên cứu .. 127
4.2.    Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm nồng độ cortisol huyết tương ở bệnh
nhân trầm cảm tái diễn    129
4.2.1.    Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương trung bình 8h và 20hgiữa các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị
(T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    129
4.2.2.    Liên quan giữa nồng độ Cortisol huyết tương với thang điểm cận
lâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, MMSE, MOCA, PSQI, ISI, VAS, EQ5D    144
4.2.3.    Điểm mạnh – hạn chế của nghiên cứu và hướng nghiên cứu tiếp theo .. 147
4.2.3.1.    Điểm mạnh của nghiên cứu    147
4.2.3.2.    Hạn chế của của    nghiên    cứu    148
4.2.3.3.    Hướng nghiên cứu tiếp    theo    148
KẾT LUẬN    150
KHUYẾN NGHỊ    152
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BANG
Bảng 1.1    Các đặc điểm phân biệt trầm cảm lưỡng cực và đơn cực    19
Bảng 3.1    Các đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân    65
Bảng 3.2    Tiền sử bản thân và gia đình    66
Bảng 3.3    Đặc điểm về tuổi khởi phát trầm cảm    67
Bảng 3.4    Tuân thủ điều trị thuốc trước khi vào viện    68
Bảng 3.5    Số lượng bệnh lý đi kèm trước đợt khởi phát    69
Bảng 3.6    Đặc điểm lâm sàng chung giai đoạn bệnh hiện tại    71
Bảng 3.7    Tính chất xuất hiện của các triệu chứng    71
Bảng 3.8    Sự thay đổi trong ngày của các triệu chứng    73
Bảng 3.9    Các yếu tố làm giảm mức độ của các triệu chứng    74
Bảng 3.10 Các yếu tố làm tăng mức độ của các triệu chứng    75
Bảng 3.11 Triệu chứng Khí sắc trầm    76
Bảng 3.12 Triệu chứng Mất quan tâm thích thú    77
Bảng 3.13 Triệu chứng Giảm năng lượng dẫn đến tăng mệt mỏi,
giảm hoạt động    78
Bảng 3.14    Triệu    chứng    Giảm tập trung chú ý    79
Bảng 3.15    Triệu    chứng    Giảm sút tính tự trọng và lòng tự tin    79
Bảng 3.16    Triệu    chứng    Ý tưởng bị tội và không xứng đáng    80
Bảng 3.17    Triệu    chứng    Nhìn vào tương lai ảm đạm, bi quan    80
Bảng 3.18    Triệu    chứng    Ý tưởng và hành vi tự sát    81
Bảng 3.19    Triệu    chứng    Rối loạn giấc ngủ     82
Bảng 3.20    Triệu    chứng    Rối loạn ăn uống    82
Bảng 3.21    Các    triệu    chứng cơ thể    83
Bảng 3.22    Các    triệu    chứng loạn thần    84
Bảng 3.23    Các    triệu    chứng đau    85Bảng 3.24 Điểm số các thang trắc nghiệm tâm lý ở các thời điểm lúc vào viện
(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    85
Bảng 3.25 Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) của HAM-D và BECK. 87
Bảng 3.26 Độ nhạy, độ đặc hiệu và điểm cut-off kiến nghị của HAM-D và
BECK ở thời điểm lúc vào viện (T0)    88
Bảng 3.27 Nồng độ Cortisol huyết tương trung bình ở 2 thời điểm    trong
ngày (8h và 20h) lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    88
Bảng 3.28 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h
giữa nam và nữ ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2
tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    90
Bảng 3.29 Tương quan giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h    với
tuổi khởi phát trầm cảm ở thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm
sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    90
Bảng 3.30 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo tiền sử
bản thân ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    91
Bảng 3.31 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h
theo tiền sử gia đình ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    92
Bảng 3.32 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo số giai đoạntrầm cảm đã mắc ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    92
Bảng 3.33 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo các
triệu chứng tồn dư ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    93Bảng 3.34 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo stress thúc
đẩy bệnh ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều
trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    93
Bảng 3.35 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo mức độ
nặng của trầm cảm ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm
sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    94
Bảng 3.36 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệu
chứng khí sắc trầm ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm
sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    94
Bảng 3.37 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệu chứng
mất quan tâm thích thú ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm
sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    95
Bảng 3.38 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h    theo
triệu chứng giảm năng lượng dẫn đến tăng mệt mỏi, giảm hoạtđộng ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều
trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    95
Bảng 3.39 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h    theo
triệu chứng giảm tập trung chú ý ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    96
Bảng 3.40 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệu
chứng giảm sút tính tự trọng và lòng tự tin ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    96
Bảng 3.41 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệuchứng ý tưởng bị tội và không xứng đáng ở các thời điểm lúc vàoviện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4tuần điều trị (T2)    97 
Bảng 3.42 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệuchứng nhìn vào tương lai ảm đạm bi quan ở các thời điểm lúc vàoviện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4tuần điều trị (T2)    97
Bảng 3.43 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệuchứng có ý tưởng và hành vi tự sát ở các thời điểm lúc vào viện(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuầnđiều trị (T2)    
Bảng 3.44 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h
theo triệu chứng rối loạn giấc ngủ ở các thời điểm lúc vào viện(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuầnđiều trị (T2)    
Bảng 3.45 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h
theo triệu chứng rối loạn ăn uống ở các thời điểm lúc vào viện(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuầnđiều trị (T2)    
Bảng 3.46 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h    theo
nhóm trầm cảm có triệu chứng cơ thể ở các thời điểm lúc vào viện(T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuầnđiều trị (T2)    99
Bảng 3.47 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h    theo
triệu chứng loạn thần ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) …. 100
Bảng 3.48 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h
theo triệu chứng đau ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) …. 100
Bảng 3.49 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h
theo triệu chứng lo âu ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểmsau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) …. 101
Bảng 3.50 Tương quan Spearman giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8 giờ và 20
giờ và điểm trung bình các thang cận lâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, PSQI, ISI, MMSE, MOCA, EQ5D, VAS lúc vào viện (T0)    102
Bảng 3.51 Tương quan Spearman giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8 giờ và
20 giờ và điểm trung bình các thang cận lâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, PSQI, ISI, MMSE, MOCA, EQ5D,
VAS ở thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1)    103
Bảng 3.52 Tương quan Spearman giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8 giờ và
20 giờ và điểm trung bình các thang cận lâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, PSQI, ISI, MMSE, MOCA, EQ5D,
VAS ở thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    104 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 2.1 Các bước thu thập số liệu    61
Biểu đồ 3.1 Đặc điểm số giai đoạn trầm cảm đã mắc    67
Biểu đồ 3.2 Khoảng cách thời gian giữa các giai đoạn    trầm cảm     68
Biểu đồ 3.3 Sang chấn tâm lý thúc đẩy bệnh    69
Biểu đồ 3.4 Các triệu chứng bệnh tồn dư    70
Biểu đồ 3.5 Mã bệnh tại thời điểm nhập viện    70
Biểu đồ 3.6 Các triệu chứng lo âu    84
Biểu đồ 3.7 Đường cong ROC của HAM-D và BECK    ở thời    điểm lúc
vào viện (T0)    87
Biểu đồ 3.8 Tỉ lệ các nhóm nồng độ Cortisol huyết tương ở 2 thời điểm
trong ngày (8h và 20h) lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2)    89 
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Mô hình bệnh nguyên, bệnh sinh của trầm cảm    12
Hình 1.2 Quan điểm hiện đại về các cảm xúc tích cực và tiêu cực trong
trầm cảm    15
Hình 1.3 Đáp ứng, thuyên giảm, hồi phục, tái phát và tái diễn trầm cảm
trong các giai đoạn điều trị    16
Hình 1.4 Công thức cấu tạo của cortisol    23
Hình 1.5 Quá trình tổng hợp cortisol    24