Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và đánh giá kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cơ cao ở trẻ em theo phác đồ CCG 1961

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và đánh giá kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cơ cao ở trẻ em theo phác đồ CCG 1961.Bệnh bạch cầu cấp (BCC) hay còn gọi là lơxêmi cấp, là một trong những bệnh ung thƣ phổ biến nhất ở trẻ em trên thế giới. Bệnh chiếm khoảng gần một phần ba các bệnh ung thƣ ở trẻ em dƣới 14 tuổi[1]. Đây là bệnh của hệ thống tạo máu do sự tăng sinh không kiểm soát đƣợc của một hay nhiều dòng tế bào non ác tính. Trong bệnh BCC, lơxêmi cấp dòng lympho (ALL: Acute Lymphoblastic leukemia) chiếm khoảng 75% tất cả các loại ung thƣ máu[2]. ALL tại châu Á chiếm 51% ở trẻ em dƣới 15 tuổi[3]. Đặc điểm chung của BCC là bệnh thƣờng diễn biến nhanh, từ khi có triệu chứng đầu tiên đến lúc tình trạng bệnh nhân nặng thƣờng trong khoảng thời gian ngắn, hầu hết là dƣới 1 tháng, xét nghiệm máu và tủy xƣơng thấy có nhiều tế bàonon ác tính. Trẻ em mắc bệnh dễ dẫn đến tử vong sớm nếu không đƣợc chẩn đoán và điều trị kịp thời. Ở Mỹ mỗi năm có khoảng 4900 trẻ đƣợc chẩn đoán ALL với tỷ lệ mắc mới khoảng 29 trẻ/1triệu trẻ Mỹ[4]. Tỷ lệ mắc mới của ALL gặp nhiều nhất ở lứa tuổi từ 2-5 tuổi, gặp ở trẻ nam nhiều hơn trẻ nữ, đặc biệt ở lứa tuổi dậy thì và có xu hƣớng giảm dần ở Hoa kỳ và Anh[2]. Tần số mắc ALL ở trẻ em ở nhóm tuổi từ 2 – 3 tuổi là > 90 ca bệnh/ 1 triệu trẻ em/năm nhƣng tỷ lệ này giảm xuống còn ít hơn 30 trƣờng hợp/1 triệu ở nhóm trẻ 8 tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh ALL ở trẻ từ 2 – 3 tuổi lớn hơn gấp 4 lần so với trẻ nhỏ

Từ những năm 60 của thế kỷ XX, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân bị mắcbệnh BCC rất thấp, chỉ dƣới 1%. Song những năm gần đây, ALL ở trẻ emđƣợc coi là một bệnh ung thƣ có khả năng điều trị đƣợc với tỷ lệ khỏi trên 80%. Có đƣợc kết quả này là nhờ vào những tiến bộ về phân loại bệnh, hoá trị liệu, về ứng dụng những tiến bộ miễn dịch học, di truyền học, sinh học phân tử trong việc đánh giá, điều trị, hiểu biết các yếu tố tiên lƣợng, theo dõi tiến2 triển bệnh. Đặc biệt, điều trị ALL ở trẻ em đƣợc trích dẫn nhƣ là một trong những câu chuyện thành công thực sự của y học hiện đại. Thành công này có đƣợc là do sự phát triển của thuốc điều trị ung thƣ, sự hiểu biết về phối hợp và sử dụng thuốc ung thƣ có hiệu quả hơn và những tiến bộ trong điều trị trợ giúp.
Ở Việt nam, Nguyễn Hoàng Nam đã có nghiên cứu bƣớc đầu về lâm sàng và cận lâm sàng của ALL nguy cơ cao với 164 bệnh nhân năm 2006[6]. Đến năm 2007, Bùi Ngọc Lan đã có nghiên cứu về kết quả điều trị ALL nguycơ không cao trên 98 bệnh nhân với tỷ lệ sống không bệnh đạt 68,1%[7]. Một số nghiên cứu tại bệnh viện Nhi Trung ƣơng (BVNTƢ), bệnh viện huyết học truyền máu thành phố Hồ Chí Minh (BV HHTM TPHCM) và bệnh viện K đã có những đánh giá ban đầu về kết quả điều trị ALL nhƣng sử dụng phác đồ điều trị khác nhau nhƣ FRALLE (Pháp), ALL-BFM 90. Hiện chƣa có nghiên cứu nào riêng về ALL nhóm nguy cơ cao ở trẻ em đƣợc đánh giá toàn diện, điều trị thống nhất và theo dõi bệnh nhân theo một phác đồ phù hợp với thực
tiễn Việt nam, từng bƣớc tiếp cận trình độ quốc tế. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và đánh giá kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cơ cao ở trẻ em theo phác đồ CCG 1961”. Đề tài đƣợc thực hiện với 2 mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cơ cao ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cao ở trẻ em theo phác đồ CCG 1961 có điều chỉnh tại bệnh viện Nhi Trung ương. Với kết quả nghiên cứu thu đƣợc, tôi hy vọng sẽ rút ra bài học kinh nghiệm góp phần nâng cao chất lƣợng chẩn đoán, điều trị và chăm sóc bệnh nhân mắc ALL nhóm nguy cơ cao ở trẻ em tại Việt nam

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN………………………………………………………………… 3
1.1. DỊCH TỄ HỌC BỆNH ALL ………………………………………………………. 3
1.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CỦA ALL ……………. 5
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng…………………………………………………………………. 5
1.2.2. Đặc điểm xét nghiệm ……………………………………………………………… 7
1.3. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG VÀ NHÓM NGUY CƠ ……………… 13
1.3.1. Phân loại ALL theo nguy cơ………………………………………………….. 14
1.3.2. Phân loại ALL theo yếu tố tiên lƣợng …………………………………….. 14
1.4. ĐIỀU TRỊ………………………………………………………………………………… 17
1.4.1. Điều trị giai đoạn cảm ứng ……………………………………………………. 19
1.4.2. Điều trị củng cố và duy trì …………………………………………………….. 21
1.4.3. Thời gian điều trị …………………………………………………………………. 26
1.4.4. Chăm sóc trợ giúp………………………………………………………………… 27
1.4.5. Chế độ dinh dƣỡng……………………………………………………………….. 30
1.4.6. Điều trị ALL tái phát ……………………………………………………………. 30
1.4.6.1. Tái phát tủy xương………………………………………………………….. 30
1.4.6.2. Tái phát hệ TKTƯ…………………………………………………………… 32
1.4.6.3. Tái phát tinh hoàn…………………………………………………………… 33
1.5. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ THEO PHÁC ĐỒ CCG 1961. 34
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 39
2.1. ĐỐI TƢỢNG …………………………………………………………………………… 39
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng …………… 39
2.1.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán BCC……………………………………………… 39
2.1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán ALL………………………………………………. 40
2.1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán ALL nguy cơ cao ……………………………. 402.1.2. Đối tƣợng nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị ……………………….. 41
2.2. NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………. 41
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………… 41
2.2.2. Nội dung nghiên cứu…………………………………………………………….. 42
2.2.2.1. Nội dung nghiên cứu của mục tiêu I………………………………….. 42
2.2.2.2. Nội dung nghiên cứu của mục tiêu 2 …………………………………. 44
2.2.2.3. Tóm tắt phác đồ điều trị CCG 1961 ………………………………….. 47
2.2.3. Các kỹ thuật sử dụng ……………………………………………………………. 49
2.2.4. Tiêu chuẩn đánh giá……………………………………………………………… 50
2.2.5. Phƣơng pháp theo dõi bệnh nhân …………………………………………… 52
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 56
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM…………………. 56
3.1.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng……………………………………………………. 56
3.1.1.1. Tuổi, giới tính ………………………………………………………………… 56
3.1.1.2. Đặc điểm lâm sàng …………………………………………………………. 57
3.1.2. Đặc điểm máu ngoại vi …………………………………………………………. 58
3.1.3. Đặc điểm tủy xƣơng bệnh nhân ALL nguy cơ cao……………………. 59
3.1.3.1. Phân loại ALL từ tế bào tủy xương …………………………………… 59
3.1.3.2. Đặc điểm di truyền tế bào bệnh nhân ALL nguy cơ cao ………. 60
3.1.4. Một số yếu tố tiên lƣợng liên quan đến bệnh ALL……………………. 65
3.1.4.1. So sánh các yếu tố tiên lượng với tuổi……………………………….. 65
3.1.4.2. So sánh một số yếu tố tiên lượng bệnh ALL giữa nam và nữ… 66
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ THEO PHÁC ĐỒ CCG 1961 …………………. 66
3.2.1. Kết quả điều trị giai đoạn cảm ứng…………………………………………. 67
3.2.2. Kết quả điều trị các giai đoạn sau cảm ứng……………………………… 72
3.2.3. Kết quả điều trị phác đồ CCG 1961 theo ƣớc tính Kaplan- Meyer 74CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 84
4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM…………………. 84
4.1.1. Dịch tễ và đặc điểm lâm sàng ………………………………………………… 84
4.1.2. Đặc điểm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi ………………………….. 86
4.1.3. Đặc điểm tế bào tủy xƣơng……………………………………………………. 88
4.2. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TIÊN LƢỢNG BỆNH …………. 92
4.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ THEO PHÁC ĐỒ CCG 1961 …………………. 93
4.3.1. Kết quả điều trị giai đoạn cảm ứng…………………………………………. 93
4.3.2. Tác dụng phụ và độc tính của thuốc trong điều trị cảm ứng ………. 94
4.3.3. Kết quả điều trị ALL nguy cơ cao theo phác đồ CCG 1961 sau giai
đoạn cảm ứng……………………………………………………………………………… 100
4.3.4. Kết quả điều trị theo ƣớc tính theo Kaplan- Meyer…………………. 103
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 113
NHỮNG ĐIỂM ĐÓNG GÓP CỦA ĐỀ TÀI……………………………………… 115
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 116
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm lúc chẩn đoán của trẻ ALL…… 10
Bảng 1.2. Định nghĩa tình trạng thâm nhiễm hệ TKTƢ dựa vào dịch não tủy. 12
Bảng 1.3. Các yếu tố lâm sàng và sinh hóa ảnh hƣởng đến kết quả điều trị .. 13
Bảng 1.4. Đặc điểm tuổi và WBC ở bệnh nhân ALL tế bào pre B ……………. 17
Bảng 1.5. Kết quả điều trị từ những nghiên cứu lâm sàng ở trẻ em mắc ALL. 24
Bảng 1.6. Phân loại nguy cơ của ALL tái phát……………………………………….. 34
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân ALL nguy cơ cao theo nhóm tuổi………………. 56
Bảng 3. 2. Phân bố bệnh nhân ALL theo giới tính ………………………………….. 56
Bảng 3.3. Phân bố các dấu hiệu lâm sàng thƣờng gặp trong ALL …………….. 57
Bảng 3.4. So sánh đặc điểm lâm sàng của trẻ mắc ALL tế bào B và T………. 57
Bảng 3.5. Đặc điểm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi ………………………….. 58
Bảng 3.6. Số lƣợng tế bào tủy và tỷ lệ lymphoblast trong tủy xƣơng. ……….. 59
Bảng 3.7. Phân loại ALL theo FAB………………………………………………………. 59
Bảng 3.8. Phân bố kiểu hình miễn dịch tế bào lymphoblast……………………… 60
Bảng 3.9. Kết quả cấy NST từ tế bào tủy xƣơng …………………………………….. 61
Bảng 3.10. Các bất thƣờng trong cấy NST ở 12 bệnh nhân ……………………… 64
Bảng 3.11. Các yếu tố không thuận lợi liên quan với tuổi. ………………………. 65
Bảng 3.12. So sánh yếu tố không thuận lợi liên quan đến trẻ nam và nữ……. 66
Bảng 3.13. Phân bố tình trạng tủy đồ ở ngày 7 của điều trị tấn công…………. 67
Bảng 3.14. Tình trạng tủy ngày 14 của các bệnh nhân có M2 hoặc M3 ở ngày
7 của điều trị cảm ứng…………………………………………………………………………. 67
Bảng 3.15. Các tác dụng phụ xảy ra trong giai đoạn điều trị cảm ứng……….. 68
Bảng 3.16. Một số thay đổi cận lâm sàng trong giai đoạn điều trị cảm ứng. . 69
Bảng 3.17. Một số rối loạn sinh hóa . ……………………………………………………. 70
Bảng 3.18. Kết quả lui bệnh ở giai đoạn cảm ứng…………………………………… 71
Bảng 3.19. Kết quả cấy máu ở 80 bệnh nhân nghi nhiễm trùng huyết……….. 71Bảng 3.20. Kết quả điều trị theo phác đồ CCG 1961. ……………………………… 72
Bảng 3.21. So sánh một số yếu tố tiên lƣợng giữa bệnh nhân sống và bệnh
nhân tử vong đƣợc điều trị theo phác đồ CCG 1961. ………………………………. 73
Bảng 3.22. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) theo thời gian. ………………….. 74
Bảng 3.23. Thời gian sống thêm không bệnh (EFS) theo thời gian. ………….. 75
Bảng 3.24. So sánh thời gian sống thêm toàn bộ theo giới tính ………………… 76
Bảng 3.25. So sánh thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi……………………….. 77
Bảng 3.26. Thời gian sống thêm toàn bộ của đáp ứng nhanh và đáp ứng chậm. . 78
Bảng 3.27. Thời gian sống thêm không bệnh theo giới……………………………. 79
Bảng 3.28. Thời gian sống thêm không bệnh theo tuổi. …………………………… 80
Bảng 3.29. So sánh thời gian sống thêm không bệnh giữa đáp ứng nhanh và
đáp ứng chậm ở ngày 7 của điều trị cảm ứng. ………………………………………… 81
Bảng 3.30. Kết quả phân tích tƣơng quan đơn biến bằng mô hình Cox’s
propotional hazard đối với tiên lƣợng bệnh ALL nguy cơ cao………………….. 82
Bảng 3.31. Kết quả phân tích đa biến một số yếu tố có liên quan đến tỷ lệ
sống OS . …………………………………………………………………………………………… 83
Bảng 4.1. Tỷ lệ giữa nam/ nữ trong các nghiên cứu về ALL nguy cơ cao….. 84
Bảng 4.2. Các đặc điểm lâm sàng thƣờng gặp trong ALL………………………… 85
Bảng 4.3. Kết quả xét nghiệm máu ngoại biên lúc chẩn đoán…………………… 87
Bảng 4.4. Phân loại ALL theo FAB………………………………………………………. 89
Bảng 4.5. Tỷ lệ tử vong ở giai đoạn cảm ứng của các nhóm nghiên cứu…………. 99
Bảng 4.6. Tỷ lệ tái phát theo một số nghiên cứu. ………………………………….. 101
Bảng 4.7. Tỷ lệ sống toàn bộ OS và không bệnh EFS theo từng thời điểm. 105
Bảng 4.8. Số bệnh nhân tử vong và tái phát trong điều trị giữa nam và nữ . 106DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) theo ƣớc tính Kaplan- Meyer….. 74
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ sống không bệnh (EFS) theo ƣớc tính Kaplan- Meyer. …. 75
Biểu đồ 3.3. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) theo giới………………………… 76
Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi………………………………… 77
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm không bệnh của đáp ứng nhanh (RER) và
đáp ứng chậm (SER). ………………………………………………………………………….. 78
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm không bệnh theo giới………………………….. 79
Biểu đồ 3.7. So sánh thời gian sống thêm không bệnh theo nhóm tuổi. …….. 80
Biểu đồ 3.8. So sánh thời gian sống thêm không bệnh giữa nhóm bệnh nhân
có đáp ứng điều trị nhanh và đáp ứng điều trị chậm ………………………………..