Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương
Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương.Các bệnh tăng sinh tủy ác tính (Myeloproliferative neoplasms – MPN) là nhóm bệnh đơn dòng của tế bào gốc sinh máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát được của một, hai hoặc cả ba dòng tế bào tủy. Đi kèm với sự tăng sinh là quá trình biệt hóa bình thường của các tế bào sinh máu, kết quả là số lượng tế bào máu tăng cao với đủ lứa tuổi ở máu ngoại vi. Một trong những điểm chung của các bệnh tăng sinh tủy ác tính là lách to (do sinh máu ngoài tủy hoặc thâm nhiễm các tế bào bệnh lý), tủy xương giàu tế bào (hiệu chỉnh theo tuổi). Tiến triển tự nhiên của bệnh có thể trở thành xơ tủy hoặc lơ xê mi cấp dòng tủy (Acute myeloid leukemia – AML). Bệnh chủ yếu xuất hiện ở người lớn với xu hướng mắc cao hơn ở nam giới1.
MPN kinh điển không có tổ hợp gen BCR/ABL1 gồm: đa hồng cầu nguyên phát (polycythemia vera – PV), tăng tiểu cầu tiên phát (essential thrombocythemia – ET) và xơ tủy nguyên phát (primary myelofibrosis – PMF)2. Các bệnh này có chung đặc điểm là gặp tỷ lệ cao đột biến gen JAK2 V617F, tăng sinh một hoặc nhiều dòng tế bào máu, lách to, tiến triển mạn tính nhiều năm, có thể trở thành lơ xê mi cấp. Tăng tiểu cầu và đa hồng cầu nguyên phát đặc trưng bởi tăng sinh mạnh dòng tiểu cầu hoặc hồng cầu, nguy cơ cao biến chứng huyết khối, có thể dẫn tới giảm thời gian cũng như chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Trong khi đó, xơ tủy có biểu hiện lâm sàng đa dạng và nặng nề hơn: triệu chứng toàn thân, lách to, giảm các dòng tế bào máu, sinh máu ngoài tủy và nguy cơ tiến triển thành lơ xê mi cấp trong vòng một đến vài năm. Bệnh nhân xơ tủy có chất lượng cuộc sống giảm sút và thời gian sống thêm ngắn hơn nhiều khi so với các bệnh nhân tăng tiểu cầu và đa hồng cầu nguyên phát3. Năm 2005, đột biến gen JAK2 V617F được phát hiện với tỷ lệ cao ở các bệnh nhân MPN: 95% bệnh nhân PV, 50-60% bệnh nhân ET và PMF. Cùng với sự tiến bộ không ngừng của lĩnh vực di truyền – sinh học phân tử, các đột biến mới của các gen gây bệnh MPN tiếp tục được tìm ra và phát huy vai trò quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị: JAK2exon 12, CALR, MPL và một số gen khác4.
Bảng xếp loại MPN đầu tiên được tổ chức y tế Thế giới công bố năm 2001 và tiếp tục được cập nhật vào các năm 2008, mới nhất là 2016, đã hệ thống hóa các thể bệnh và tiêu chuẩn chẩn đoán chi tiết cho từng bệnh. Tiêu chuẩn xếp loại của WHO ứng dụng một cách chặt chẽ các đặc điểm lâm sàng, hình thái học tế bào, mô học tủy xương kết hợp với các đột biến gen đặc trưng. Tuy vậy, một đặc điểm phức tạp của các thể bệnh MPN chính là sự chồng lấp về các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng, chuyển dạng lẫn nhau trong quá trình tiến triển của bệnh, dẫn đến nhiều khó khăn trong chẩn đoán, xếp loại và điều trị bệnh nhân. Trên quan điểm lâm sàng, dù MPN là nhóm bệnh tiến triển chậm trong nhiều năm nhưng bệnh nhân vẫn bị giảm thời gian sống thêm cũng như chất lượng cuộc sống do các biến chứng tắc mạch, xuất huyết, hoặc tiến triển thành AML, nên việc phân nhóm nguy cơ để tiên lượng và cá thể hóa điều trị là cần thiết.
Với mong muốn đưa ra được góc nhìn đầy đủ nhất có thể về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, thực tiễn điều trị các bệnh tăng sinh tủy ác tính, trên cơ sở đó góp phần nâng cao năng lực chẩn đoán, cải thiện chất lượng điều trị bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 – 2018 tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương” nhằm hai mục tiêu:
1. Mô tả một sổ đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của các bệnh tăng sinh tủy ác tính: đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát.
2. Đánh giá kết quả điều trị, sống thêm toàn bộ và mối liên quan với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Lịch sử xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính 3
1.2. Cơ sở di truyền và sinh học phân tử của bệnh tăng sinh tủy ác tính 5
1.2.1. Con đường tín hiệu JAK-STAT 6
1.2.2. Đột biến gen JAK2 8
1.2.3. Đột biến gen MPL 9
1.2.4. Đột biến gen CALR 10
1.2.5. Hoạt hóa con đường JAK-STAT bởi các đột biến trong bệnh tăng
sinh tủy ác tính 12
1.3. Bệnh đa hồng cầu nguyên phát 16
1.3.1. Dịch tễ học 16
1.3.2. Triệu chứng lâm sàng 16
1.3.3. Xét nghiệm 19
1.3.4. Chẩn đoán 21
1.3.5. Điều trị 22
1.4. Bệnh tăng tiểu cầu tiên phát 24
1.4.1. Dịch tễ học 24
1.4.2. Triệu chứng lâm sàng 24
1.4.3. Xét nghiệm 25
1.4.4. Chẩn đoán 26
1.4.5. Điều trị 27
1.5. Bệnh xơ tủy nguyên phát 29
1.5.1. Dịch tễ học 29
1.5.2. Triệu chứng lâm sàng 29
1.5.3. Xét nghiệm 31
1.5.4. Chẩn đoán 33
1.5.5. Điều trị 34
1.6. Tình hình nghiên cứu về bệnh tăng sinh tủy ác tính ở trong và ngoài nước .. 38
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu 41
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 41
2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 42
2.2. Phương pháp nghiên cứu 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 42
2.2.2. Mẫu và cách chọn mẫu 42
2.2.3. Nội dung và các thông số nghiên cứu 43
2.2.4. Vật liệu và kỹ thuật nghiên cứu 49
2.2.5. Các tiêu chuẩn xếp loại và đánh giá đáp ứng 51
2.3. Xử lý và phân tích số liệu 58
2.4. Đạo đức nghiên cứu 58
2.5. Sơ đồ nghiên cứu 60
Chương 3. KẾT QUẢ 61
3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 61
3.1.2. Đặc điểm về tuổi và giới 61
3.2. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy
ác tính 63
3.2.1. Một số đặc điểm lâm sàng 63
3.2.2. Một số đặc điểm xét nghiệm 66
3.2.3. Liên quan giữa các đột biến gen và một số biểu hiện lâm sàng và
xét nghiệm 77
3.3. Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy ác
tính 82
3.3.1. Kết quả điều trị của bệnh nhân ET 82
3.3.2. Kết quả điều trị của bệnh nhân PV 84
3.3.3. Kết quả điều trị của bệnh nhân PMF 86
3.3.4. Sống thêm toàn bộ của bệnh nhân và một số yếu tố liên quan 88
Chương 4. BÀN LUẬN 99
4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 99
4.1.1. Đặc điểm về tuổi 99
4.1.2. Đặc điểm về giới 101
4.2. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy
ác tính 101
4.2.1. Một số đặc điểm lâm sàng 101
4.2.2. Một số đặc điểm xét nghiệm 113
4.2.3. Đặc điểm đột biến gen 122
4.2.4. Liên quan giữa đột biến gen với một số đặc điểm sinh học của
bệnh nhân 127
4.3. Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy ác
tính 131
4.3.1. Đáp ứng điều trị về huyết học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 131
4.3.2. Sống thêm toàn bộ của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 135
4.3.3. Liên quan giữa đột biến gen với sống thêm toàn bộ 136
KẾT LUẬN 139
KIẾN NGHỊ 141
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BANG
Bảng 1.1: xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2008 4
Bảng 1.2: Các đột biến chính gây bệnh tăng sinh tủy ác tính 6
Bảng 1.3: Phân nhóm nguy cơ bệnh nhân PV 22
Bảng 1.4: Phân nhóm nguy cơ ET theo điểm IPSET – thrombosis sửa đổi . … 27
Bảng 1.5: Điểm tiên lượng DIPSS ở bệnh nhân PMF 34
Bảng 2.1: Phân độ xơ hóa tủy xương 54
Bảng 2.2: Phân nhóm nguy cơ PV 55
Bảng 2.3: Phân nhóm nguy cơ ET theo điểm IPSET – thrombosis sửa đổi … 55
Bảng 2.4: Phân nhóm nguy cơ PMF theo điểm DIPSS 55
Bảng 2.5: Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị PV theo ELN 2011 56
Bảng 2.6: Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị ET theo ELN 2011 56
Bảng 2.7: Một số tiêu chuẩn đáp ứng điều trị PMF theo ELN 2013129 57
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 61
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 61
Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ở từng thể bệnh 62
Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo giới ở từng thể bệnh 62
Bảng 3.5: Một số triệu chứng lâm sàng ở các thể bệnh 63
Bảng 3.6: Một số đặc điểm huyết khối ở các thể bệnh 64
Bảng 3.7: Đặc điểm lách to ở các thể bệnh 65
Bảng 3.8: Phân nhóm nguy cơ ở các thể bệnh 66
Bảng 3.9: Một số đặc điểm tế bào máu ngoại vi ở các thể bệnh 67
Bảng 3.10: Thay đổi lượng Hb ở các thể bệnh 68
Bảng 3.11: Thay đổi SLBC ở các thể bệnh 68
Bảng 3.12: Thay đổi SLTC ở các thể bệnh 69
Bảng 3.13: Đặc điểm một số chỉ số đông máu ở các thể bệnh 70
Bảng 3.14: Một số đặc điểm hóa sinh máu ở các thể bệnh 70
Bảng 3.15: Số lượng và mật độ tế bào tủy xương ở các thể bệnh 71
Bảng 3.16: Đặc điểm các dòng tế bào tủy xương ở các thể bệnh 72
Bảng 3.17: Đặc điểm hình thái mẫu tiểu cầu ở các thể bệnh 73
Bảng 3.18: Mức độ xơ hóa tủy xương ở các thể bệnh 74
Bảng 3.19: Tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi và tủy xương ở các thể bệnh 74
Bảng 3.20: Một số bất thường NST ở các thể bệnh 75
Bảng 3.21: Tỷ lệ đột biến gen ở các thể bệnh 76
Bảng 3.22: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ET theo kiểu gen 77
Bảng 3.23: Một số đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân ET theo kiểu gen…. 78
Bảng 3.24: Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân PV theo kiểu gen 79
Bảng 3.25: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân PMF theo kiểu gen …. 80
Bảng 3.26: Một số đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân PMF theo kiểu gen 81
Bảng 3.27: Đáp ứng với điều trị Ruxolitinib của ca bệnh xơ tủy 87
Bảng 3.28: Tỷ lệ tử vong 88
Bảng 3.29: Nguyên nhân tử vong 88
Bảng 3.30: So sánh tỷ lệ huyết khối trước và sau điều trị 90
Bảng 3.31: Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân PV … 91
Bảng 3.32: Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân ET … 92
Bảng 4.1: Trung vị SLBC (G/l) của bệnh nhân MPN trong các nghiên cứu 113
Bảng 4.2: Trung vị SLTC (G/l) của bệnh nhân MPN trong các nghiên cứu 115
Bảng 4.3: Trung vị Hb (g/l) của bệnh nhân MPN trong các nghiên cứu 116
Bảng 4.4: Tỷ lệ đột biến gen của bệnh nhân MPN trong các nghiên cứu …. 123
DANH MỤC BIỂU ĐÒ
Biểu đồ 3.1: Trung vị SLTC của bệnh nhân ET sau điều trị 82
Biểu đồ 3.2: Trung vị SLBC của bệnh nhân ET sau điều trị 82
Biểu đồ 3.3: Trung vị Hb của bệnh nhân ET sau điều trị 83
Biểu đồ 3.4: Đáp ứng về huyết học của bệnh nhân ET 83
Biểu đồ 3.5: Trung vị Hb của bệnh nhân PV sau điều trị 84
Biểu đồ 3.6: Trung vị Hct của bệnh nhân PV sau điều trị 84
Biểu đồ 3.7: Trung vị SLBC của bệnh nhân PV sau điều trị 85
Biểu đồ 3.8: Trung vị SLTC của bệnh nhân PV sau điều trị 85
Biểu đồ 3.9: Đáp ứng về huyết học của bệnh nhân PV 86
Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ bệnh nhân PMF không phụ thuộc truyền máu 86
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ bệnh nhân PMF giảm > 50% kích thước lách 87
Biểu đồ 3.12: Đường Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống thêm toàn bộ ước tính của các thể bệnh 89
Biểu đồ 3.13: OS của bệnh nhân ET theo kiểu gen 93
Biểu đồ 3.14: OS của bệnh nhân ET theo nhóm nguy cơ 94
Biểu đồ 3.15: OS của bệnh nhân ET theo mức độ xơ tủy 95
Biểu đồ 3.16: OS của bệnh nhân PV theo nhóm nguy cơ 95
Biểu đồ 3.17: OS của bệnh nhân PV theo mức độ xơ tủy 96
Biểu đồ 3.18: OS của bệnh nhân PMF theo kiểu gen 96
Biểu đồ 3.19: OS của bệnh nhân PMF theo nhóm nguy cơ 97
Biểu đồ 3.20: OS của bệnh nhân PMF theo mức độ xơ tủy 97
Biểu đồ 3.21: OS của bệnh nhân PMF theo mức độ thiếu máu 98
Biểu đồ 3.22: OS của bệnh nhân PMF theo tỷ lệ blast máu ngoại vi 98
Nguồn: https://luanvanyhoc.com