Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương.Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) (MDS: Myelodysplastic syndrome) là một nhóm rối loạn huyết học không đồng nhất của tế bào gốc tạo máu được phân loại bệnh máu mạn tính tiền ung thư theo WHO 20081. Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc HCRLST là 3-4 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm; bệnh tăng dần theo tuổi, ở độ tuổi 70 tỉ lệ sẽ là 30 trường hợp trên 100.000 dân2. Tại Việt Nam theo thông kê của Viện Huyết học truyền máu Trung ương tỉ lệ mắc 4,5% và đứng thứ 6 trong tổng số các bệnh về máu2. HCRLST đặc trưng bởi tình trạng giảm tế bào máu ngoại vi, trong khi đó tủy xương lại tăng sinh tế bào, điều đó chứng minh quá trình sinh máu tại tủy xương không hiệu quả gây giảm số lượng và chất lượng tế bào máu ngoại vi và một phần ba trong số đó có nguy cơ chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy. Thời gian sống của các bệnh nhân HCRLST rất khác nhau tùy thuộc vào thể bệnh, với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình từ dưới 6 tháng đến 5 năm3. Với sự phát triển của phương pháp giải trình tự thế hệ mới, những nghiên cứu giải trình tự gen ở bệnh nhân HCRLST đã xác định được khoảng hơn 40 gen liên quan và đột biến gen xảy ra ở trên 80% bệnh nhân. Trong HCRLST các đột biến xảy ra ở các gen tham gia những con đường khác nhau như: methyl hóa, điều chỉnh histone, dịch mã, phiên mã, truyền tín hiệu, sửa chữa DNA và nhóm phức hợp4–7. Các đột biến di truyền đã giúp cho chúng ta có hiểu biết rõ ràng hơn về cơ chế sinh bệnh của HCRLST.

Các tổn thương di truyền phân tử là cơ sở điều chỉnh cách tiếp cận cho chẩn đoán cũng như tiên lượng bệnh tốt hơn và đóng vai trò bổ sung quan trọng cho các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra trong nghiên cứu. Cho đến nay, việc tính điểm tiên lượng đã được phát triển giúp phân tầng chính xác của các bệnh nhân HCRLST8,9 và từ đó đưa ra những lựa chọn điều trị hợp lý. HCRLST là một trong những nhóm bệnh ác tính gặp khó khăn nhất trong điều trị. Trong lịch sử, đã có nhiều phương pháp điều trị nhưng không đạt được hiệu quả mong đợi. Việc lựa2 chọn phác đồ điều trị dựa trên các thể bệnh. Ví dụ cytarabin điều trị RAEB1, hoặc điều trị RAEB2 như điều trị lơ xê mi cấp, tuy nhiên đều không có hiệu quả cao. Hiện nay, đã có sự đồng thuận giữa NCCN10 và ELN11 trong điều trị HCRLST dựa trên cơ sở phân nhóm nguy cơ IPSS-R. Đối với nhóm nguy cơ thấp và rất thấp lựa chọn điều trị là điều trị hỗ trợ, trong khi đó nhóm nguy cơ cao và rất cao là bằng các thuốc giảm methyl hóa DNA (như Azacitidine, Decitabine), hoặc hoá trị liều cao và ghép tế bào gốc. Nhóm nguy cơ trung gian dựa vào tình trạng lâm sàng và các yếu tố nguy cơ có thể phân loại vào một trong hai nhóm trên để quyết định điều trị. Lenalidomide có thể sử dụng ở nhóm nguy cơ thấp có del(5q). Theo những hướng dẫn của NCCN và ELN, tại Việt Nam gần đây việc điều trị bệnh nhân HCRLST ở các trung tâm Huyết học lớn cũng đã coi điều trị hỗ trợ và đơn trị liệu bằng thuốc giảm methyl hoá DNA là các hướng chính và mới ghi nhận những hiệu quả ban đầu. Nhìn chung cho đến nay việc chẩn đoán, đặc biệt là phân tích các đột biến di truyền cũng như điều trị theo quan điểm mới của HCRLST còn gặp nhiều khó khăn và chưa có những đánh giá tổng thể tại Việt Nam.
Hiện tại, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai là hai trung tâm lớn trong tiếp nhận và điều trị nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy. Chính vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương” với 2 mục tiêu:
1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy.
2. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ điều trị hỗ trợ và phác đồ decitabine đơn trị hội chứng rối loạn sinh tủy

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………. 3
1.1. Lịch sử phát hiện bệnh…………………………………………………………………. 3
1.2. Đặc điểm dịch tễ …………………………………………………………………………. 4
1.3. Cơ chế bệnh sinh của Hội chứng rối loạn sinh tủy…………………………… 5
1.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ………………………………………………. 6
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng…………………………………………………………………. 6
1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………………… 7
1.5. Chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy…………………………………………. 19
1.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu………………………………………………. 19
1.5.2. Chẩn đoán phân biệt …………………………………………………………….. 21
1.5.3. Phân loại Hội chứng rối loạn sinh tủy theo WHO 2016…………….. 22
1.6. Yếu tố tiên lượng ………………………………………………………………………. 24
1.6.1. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế IPSS………………………….. 24
1.6.2. Hệ thống tiên lượng quốc tế sửa đổi IPSS-R……………………………. 26
1.7. Điều trị …………………………………………………………………………………….. 27
1.7.1. Điều trị hỗ trợ………………………………………………………………………. 27
1.7.2. Điều trị thuốc giảm methyl hóa ……………………………………………… 32
1.7.3. Thuốc điều hòa miễn dịch……………………………………………………… 35
1.7.4. Các liệu pháp điều trị cường độ cao ……………………………………….. 36
1.7.5. Liệu pháp điều trị tế bào gốc …………………………………………………. 36
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 37
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………… 37
2.1.2. Địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………….. 382.2. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………. 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………… 39
2.2.2. Các biến số nghiên cứu…………………………………………………………. 39
2.2.3. Các tiêu chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu: ………………………. 42
2.2.4. Vật liệu và các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu …………………… 50
2.2.5. Các phác đồ sử dụng trong nghiên cứu …………………………………… 54
2.2.6. Qui trình nghiên cứu…………………………………………………………….. 55
2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu …………………………………………………………………. 58
2.2.8. Phân tích và xử lí số liệu……………………………………………………….. 58
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………… 59
2.4. Sai số nghiên cứu và biện pháp khắc phục sai số …………………………… 60
2.4.1. Sai số………………………………………………………………………………….. 60
2.4.2. Biện pháp khắc phục sai số……………………………………………………. 60
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 61
3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu ………………………………………… 61
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới……………………………………………………….. 61
3.1.2. Đặc điểm phân bố thể bệnh …………………………………………………… 62
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu … 63
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………….. 63
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………………. 64
3.2.3. Đặc điểm các yếu tố tiên lượng ……………………………………………… 70
3.3. Kết quả điều trị………………………………………………………………………….. 73
3.3.1. Kết quả điều trị ……………………………………………………………………. 73
3.3.2. Các yếu tố liên quan……………………………………………………………… 77
3.3.3. Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị…………… 94
Chƣơng 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………… 96
4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu ………………………………………… 964.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới……………………………………………………….. 96
4.1.2. Đặc điểm phân bố thể bệnh …………………………………………………… 98
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu … 98
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………….. 98
4.2.2. Đặc điểm xét nghiệm ………………………………………………………….. 100
4.2.3. Đặc điểm các yếu tố tiên lượng ……………………………………………. 109
4.3. Kết quả điều trị………………………………………………………………………… 112
4.3.1. Phác đồ điều trị hỗ trợ: đáp ứng và thời gian sống………………….. 112
4.3.2. Phác đồ điều trị decitabine: đáp ứng và thời gian sống……………. 113
4.3.3. Các yếu tố liên quan……………………………………………………………. 114
4.3.4. Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị…………. 122
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 124
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 126
DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các gen thường gặp đột biến trong HCRLST ………………………….. 14
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCRLST…………………………………………….. 20
Bảng 1.3. Các nguyên nhân gây giảm tế bào, rối loạn sinh tủy thứ phát ……. 21
Bảng 1.4. Phân biệt các dạng tiền HCRLST…………………………………………… 22
Bảng 1.5. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế …………………………………. 25
Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu…………………………………………………………. 40
Bảng 2.2. Bảng phân loại HCRLST theo WHO 2016 ……………………………… 44
Bảng 2.3. Bảng điểm tiên lượng theo IPSS – R………………………………………. 47
Bảng 2.4. Các bất thường di truyền học…………………………………………………. 48
Bảng 2.5. Điểm số và phân loại rủi ro trên IPSS – R ………………………………. 48
Bảng 2.6. Bảng độc tính theo NCI 2006………………………………………………… 49
Bảng 2.7. Các yếu tố tiên lượng sử dụng trong nghiên cứu theo IPSS-R……. 49
Bảng 2.8. Trình tự mồi thiết kế nhân các gen SF3B1, TET2, ASXL1 và
DMNT3A……………………………………………………………………………. 51
Bảng 3.1. Phân bố thể bệnh của nhóm nghiên cứu theo WHO 2016 ………… 62
Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ………………………… 63
Bảng 3.3. Các chỉ số tế bào máu ngoại vi tại thời điểm chẩn đoán ……………. 64
Bảng 3.4. Đặc điểm tế bào tủy xương tại thời điểm chẩn đoán ………………… 65
Bảng 3.5. Đặc điểm rối loạn hình thái các dòng tế bào máu ……………………. 65
Bảng 3.6. Đặc điểm mô bệnh học tủy xương …………………………………………. 66
Bảng 3.7. Đặc điểm NST tế bào tủy xương dựa trên nhuộm băng NST ……. 67
Bảng 3.8. Đặc điểm bất thường NST dựa trên xét nghiệm FISH ……………… 68
Bảng 3.9. Tỉ lệ đột biến gen ở bệnh nhân nghiên cứu ……………………………… 69
Bảng 3.10. Tỉ lệ đột biến theo nhóm gen chức năng ………………………………. 70
Bảng 3.11. Đặc điểm yếu tố tuổi…………………………………………………………… 70
Bảng 3.12. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi …………………………………………….. 71Bảng 3.13. Đặc điểm tế bào blast tủy xương …………………………………………. 72
Bảng 3.14. Đặc điểm nhóm nguy cơ IPSS-R …………………………………………. 72
Bảng 3.15. Các phác đồ trị ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ……………………… 73
Bảng 3.16. Kết quả đáp ứng điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ ………………. 73
Bảng 3.17. Kết quả đáp ứng điều trị của phác đồ decitabine…………………….. 75
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nhóm tuổi tới đáp ứng điều trị …………………. 77
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa số lượng tiểu cầu tới đáp ứng điều trị…….. 78
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa số lượng bạch cầu trung tính tới đáp ứng
điều trị………………………………………………………………………………… 79
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa blast tủy xương tới đáp ứng điều trị………….. 79
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa di truyền phân tử tới đáp ứng điều trị ………. 80
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa IPSS-R tới đáp ứng điều trị……………………… 81
Bảng 3.24. Phân tích đa biến mối liên quan của các yếu tố tiên lượng tới đáp
ứng điều trị của phác đồ decitabine ……………………………………….. 81
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong của phác đồ điều trị
hỗ trợ ………………………………………………………………………………….. 91
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong của
phác đồ điều trị hỗ trợ ………………………………………………………….. 91
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa phân nhóm IPSS-R với nguy cơ tử vong của
phác đồ điều trị hỗ trợ…………………………………………………………… 92
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong của phác đồ
decitabine ……………………………………………………………………………. 92
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa tế bào máu ngoại vi với nguy cơ tử vong của
phác đồ decitabine………………………………………………………………… 93
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa blast tủy xương với nguy cơ tử vong của phác
đồ decitabine ………………………………………………………………………. 93Bảng 3.31. Mối liên quan giữa phân nhóm IPSS-R với nguy cơ tử vong của
phác đồ decitabine ……………………………………………………………….. 94
Bảng 3.32. Tác dụng không mong muốn của decitabine …………………………. 95
Bảng 4.1. Tuổi trung bình theo một số nghiên cứu …………………………………. 97
Bảng 4.2. Đặc điểm lâm sàng theo một số nghiên cứu…………………………….. 99
Bảng 4.3. Lượng huyết sắc tố trung bình theo một số nghiên cứu …………… 100
Bảng 4.4. Số lượng bạch cầu trung tính theo một số nghiên cứu …………….. 101
Bảng 4.5. Số lượng tiểu cầu trung bình theo một số nghiên cứu……………… 102
Bảng 4.6. Tỉ lệ tế bào non ác tính theo một số nghiên cứu……………………… 102
Bảng 4.7. Tỉ lệ chung của đột biến gen theo một số nghiên cứu……………… 106
Bảng 4.8. Tỉ lệ đột biến của các gen theo một số nghiên cứu …………………. 107
Bảng 4.9. Tỉ lệ đột biến của nhóm gen chức năng theo một số nghiên cứu. 108
Bảng 4.10. Đặc điểm nhóm nguy cơ IPSS-R theo một số nghiên cứu……… 111
Bảng 4.11. Tỉ lệ đáp ứng của phác đồ decitabine theo một số nghiên cứu .. 113
Bảng 4.12. Thời gian sống thêm của phác đồ decitabine theo một số nghiên cứu. 11