Nghiên cứu đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh nhân ghép thận
Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh nhân ghép thận.Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMTGĐC) ngày càng gia tăng là vấn đề sức khỏe toàn cầu và gánh nặng cho ngành y tế ở nhiều quốc gia, đặc biệt là tại các nước có nguồn lực thấp. Tính đến năm 2017 trên toàn thế giới có 9,1% (697,6 triệu người) dân số mắc BTMTGĐC, trong đó gần 1/3 số ca là từ Trung Quốc (132,3 triệu người), Ấn Độ (115,1 triệu người)[1]. Bệnh nhân BTMTGĐC đối mặt với tăng nguy cơ tử vong, chủ yếu là bệnh tim mạch. Các báo cáo gần đây cho thấy bệnh nhân BTMTGĐC có nguy cơ tử vong do bệnh lý tim mạch cao gấp 10-100 lần so với người khỏe mạnh bình thường[2]. Các yếu tố nguy cơ như đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, thừa cân – béo phì, thiếu máu, viêm và tuổi cao được coi là những yếu tố dự báo độc lập về bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân BTMTGĐC[3]. Số ca mắc BTMTGĐC đã tăng tới 29,3% trong khoảng thời gian từ năm 1990 đến 2017, số ca tử vong trong năm 2017 ghi nhận là 1,2 triệu người đứng thứ mười hai trong số các nguyên nhân gây chết trên thế giới. Trong đó 7,6% số ca tử vong do bệnh lý tim mạchtrên nền suy giảm chức năng thận, chiếm tới 4,6% là BTMTGĐC[1].
Trong số các phương pháp điều trị BTMTGĐC, ghép thận là giải pháp điều trị thay thế tối ưu nhất vì người bệnh có thể quay trở lại cuộc sống gần như bình thường. Tuy nhiên,các biến chứng tim mạch trước ghépvẫn còn tồn lưuvà cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân sau ghép thận[4].Trên thế giới tỷ lệ xuất hiện biến cố tim mạch ở bệnh nhânBTMTGĐCđược ghép thận là khoảng 3,5 – 5%, cao gấp 50 lần so với người bình thường [5]. Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhântồn tại từ thời điểm trước ghép và bị tác động bởi việc dùng thuốc ức chế miễn dịch. Gần đây một số yếu tố mới được cho là có liên quan đến biến cố tim mạch ở người bệnh sau ghép thận như CRP, homocystein và asymmetric dimethylarginine (ADMA).
Nghiên cứu cho thấy nồng độADMAhuyết tương củabệnh nhân mắcBTMTcao gấp 1,13 -1,36 lần so với người khỏe mạnhbình thườngvàtăng lên mức cao nhất ở giai đoạn BTMTGĐC[6],[7]. ADMA là chất ức chế tổng hợp Nitric oxide (NO) -chất có tác dụng giãn mạch máu, nồng độ chất này tỷ lệ nghịch với mức lọc cầu thận và liên quan đến các biến cố tim mạch ở người bệnh cả trước và sau ghép thận[8]. ADMA được đào thải qua đường nước tiểu và80% được phân hủy bởi enzymedimethylsulfide dehydrogenase(DDHA)[9], [10]. Một số nghiên cứu ở nước ngoài cho thấy sau ghép thậnnồng độ ADMA huyết tương bệnh nhângiảm đáng kể so với trước ghép như cácnghiên cứu tại Bỉ, Serbia, Trung Quốc và Thổ Nhĩ Kỳ[11], [12], [13].
Nồng độ ADMA tăng cao có liên quan đến biến chứngtim mạch và nguy cơ tử vong ở bệnh nhân BTMTGĐC cả trước và sau ghép thận. Do đó, ADMA có thể là một yếu tố dự báo biến chứngtim mạch ở bệnh sau ghép thận.Tuy nhiên ở Việt Nam hiện có rất ít nghiên cứu về ADMA và biến chứng tim mạch ở bệnh nhân sau ghép thận cũng như chưa có nghiên cứu về mối tương quan giữa các yếu tố nguy cơ tim mạch với ADMA. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở bệnh nhân ghép thận” với hai mục tiêu:
1. Khảo sát một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa, nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối trước ghép thận.
2. Đánh giá biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch, các chỉ số xơ vữa và nồng độ asymmetric dimethylarginine huyết tương ở người bệnh sau ghép thận 6 tháng.
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶTVẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. YẾU TỐ NGUY CƠ, BIẾN CHỨNG TIM MẠCH VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN MẠN TÍNH GIAI ĐOẠN CUỐI BẰNG GHÉP THẬN 3
1.1.1. Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối 3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính 4
1.1.3. Biến chứng tim mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối 8
1.1.4. Điều trị bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối 11
1.2. ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN 19
1.2.1. Cấu trúc và chức năng của ADMA 19
1.2.2. Tổng hợp và đào thải ADMA trong cơ thể 22
1.2.3. Các phương pháp định lượng ADMA 24
1.2.4. Các biện pháp điều hoà nồng độ ADMA 27
1.2.5. Vai trò của ADMA trong bệnh thận mạn và bệnh nhân ghép thận 28
1.2.6. Vai trò của ADMA trong bệnh lý tim mạch 32
1.3. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 34
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới 34
1.3.2. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam 39
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.1. ĐỔI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40
2.1.1. Nhóm bệnh 40
2.1.2. Nhóm chứng 41
2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 41
2.2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu 41
2.2.2. Quy trình nghiên cứu 43
2.2.3. Các nội dung nghiên cứu 44
2.2.4. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại sử dụng trong nghiên cứu 53
2.3. Thu thập, quản lý và xử lý số liệu 58
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu 59
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 61
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 62
3.2. ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA, NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN TRƯỚC GHÉP THẬN 66
3.2.1. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch và một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính trước ghép. 66
3.2.2. Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương của nhóm nghiên cứu 72
3.2.3. Liên quan nồng độ ADMA với lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 74
3.3. BIẾN ĐỔI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, CHỈ SỐ XƠ VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN SAU 6 THÁNG GHÉP THẬN. 80
3.3.1. Biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch và chỉ số xơ vữa. 80
3.3.2. Biến đổi nồng độ ADMA huyết tương trước và sau ghép thận 6 tháng. 84
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 95
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 95
4.1.1. Đặc điểm về giới tính và tuổi 95
4.1.2. Tình trạng điều trị của bệnh nhân trước ghép thận 96
4.1.3. Nước tiểu tồn dư và tình trạng nhiễm HBV, HCV ở bệnh nhân ghép thận 97
4.1.4. Đặc điểm tiền mẫn cảm và chỉ số hòa hợp HLA của người cho và nhận thận 98
4.1.5. Các đặc điểm về chỉ số sinh hóa, huyết học 100
4.2. MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG Ở NGƯỜI BỆNH TRƯỚC GHÉP THẬN 101
4.2.1. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân bệnh thận mạn trước ghép thận 101
4.2.2. Đặc điểm nồng độ ADMA huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn trước ghép thận 107
4.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ ADMA huyết tương với một số đặc điểm của bệnh nhân STMTGĐC trước ghép thận 109
4.3. BIẾN ĐỔI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH, MỘT SỐ CHỈ SỐ XƠ VỮA VÀ NỒNG ĐỘ ADMA HUYẾT TƯƠNG SAU 6 THÁNG GHÉP THẬN 120
4.3.1. Biến đổi một số yếu tố nguy cơ tim mạch, một số chỉ số xơ vữa ở bệnh nhân sau 6 tháng sau ghép 120
4.3.2. Biến đổi nồng độ ADMA trước và sau ghép thận 6 tháng 124
4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 134
KẾT LUẬN 135
KIẾN NGHỊ 137
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐKẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 138
TÀI LIỆU THAM KHẢO
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU…………………………………………………….
DANH SÁCH NHÓM BỆNH…………………………………………………
DANH SÁCH NHÓM CHỨNG………………………………………………
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn BTMT của KDIGO-2012 3
Bảng 1.2. Các YTNCTM ở người bệnh mắc bệnh thận mạn tính 4
Bảng 1.3. Nồng độ Tacrolimus (C0) duy trì sau ghép 16
Bảng 1.4. Nồng độ Cyclosporine (C0) duy trì sau ghép 16
Bảng 1.5. Nồng độ Cyclosporine (C2) duy trì sau ghép 16
Bảng 1.6. Tác dụng không mong muốn của một số thuốc 17
Bảng 2.1. Phân loại THA theo Hội tim mạch Việt nam 2015 55
Bảng 2.2. Phân chia mức độ thiếu máu theo tổ chức Y tế thế giới 55
Bảng 2.3. Phân loại quốc tế BMI trên người trưởng thành 56
Bảng 2.4. Các chỉ số sinh hoá ở mức bình thường 57
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới của nhóm bệnh và nhóm chứng 62
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân ghép thận theo nhóm tuổi 62
Bảng 3.3. Tình trạng điều trị thay thế thận ở bệnh nhân trước ghép 63
Bảng 3.4. Tỷ lệ nhiễm HBV, HCV ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 64
Bảng 3.5. Đặc điểm tiền mẫn cảm của người cho và nhận thận ghép 64
Bảng 3.6. Đặc điểm HLA của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 64
Bảng 3.7. Đặc điểm các chỉ số huyết học, sinh hoá của nhóm bệnh và nhóm chứng 65
Bảng 3.8. Phân bố chỉ số BMI ở bệnh nhân trước ghép thận 66
Bảng 3.9. Đặc điểm huyết áp nhóm bệnh nhân nghiên cứu 67
Bảng 3.10. Đặc điểm thiếu máu của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 68
Bảng 3.11. Đặc điểm rối loạn lipid máu, chỉ số xơ vữa của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 68
Bảng 3.12. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân trước ghép thận 69
Bảng 3.13. Tần suất xuất hiện các yếu tố nguy cơ tim mạch ở nhóm bệnh nhân 70
Bảng Tên bảng Trang
Bảng 3.14. Đặc điểm một số chỉ số siêu âm Doppler tim của bệnh nhân 71
Bảng 3.15. So sánh nồng độ ADMA huyết tương ở nhóm bệnh và chứng. 72
Bảng 3.16. So sánh nồng độ ADMA huyết tương theo giới tính 73
Bảng 3.17. So sánh nồng độ ADMA huyết tương theo nhóm tuổi 73
Bảng 3.18. So sánh nồng độ ADMA ở bệnh nhân theo nguyên nhân gây bệnh thận mạn tính. 74
Bảng 3.19. So sánh nồng độ ADMA với tình trạng điều trị trước ghép và nước tiểu tồn dư. 74
Bảng 3.20. Liên quan nồng độ ADMA huyết tương với một số yếu tốnguy cơ tim mạch, chỉ số xơ vữa. 75
Bảng 3.21. So sánh nồng độ và tỷ lệ tăng ADMA giữa nhóm kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu và không đạt mục tiêu. 76
Bảng 3.22. Tương quan nồng độ ADMA huyết tương với một số thành phần lipid máu của bệnh nhân 77
Bảng 3.23. Tương quan nồng độ ADMA huyết tương với một số chỉ số trên siêu âm tim 78
Bảng 3.24. Tương quan đa biến của ADMAvới một số yếu tố nguy cơ tim mạch 80
Bảng 3.25. Đặc điểm bệnh nhân sau 6 tháng theo dõi 80
Bảng 3.26. Phân bố bệnh nhân theo phác đồ điều trị ức chế miễn dịch sau ghép 81
Bảng 2.27. Phân bố bệnh nhân điều trị thuốc hạ huyết áp sau ghép thận 6 tháng 81
Bảng 3.28. Đặc điểm nồng độ ure, creatinine máu, MLCT và protein niệu của bệnh nhân sau ghép 6 tháng ghép thận 82
Bảng 3.29. So sánh tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạchtrước và sau ghép thận 6 tháng 82
Bảng 3.30. So sánh một số chỉ số siêu âm Doppler timtrước và sau ghép thận 6 tháng 83
Bảng Tên bảng Trang
Bảng 3.31. So sánh nồng độ ADMA huyết tươngtrước và sau ghép thận 6 tháng 84
Bảng 3.32. So sánh ADMA giữa kiểm soát HA đạt mục tiêu và kiểm soát HA không đạt mục tiêu sau 6 tháng ghép thận 85
Bảng 3.33. So sánh ADMA giữa 2 nhóm thuốc ức chế miễn dịch tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận 86
Bảng 3.34. Tương quan nồng độ ADMA huyết tương với một số chỉ số huyết học và sinh hoá tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép thận 86
Bảng 3.35. So sánh một số đặc điểm lâm sàng và YTNCTM bệnh nhân trước ghép (T0) theo sự biến đổi ADMA sau ghép 6 tháng 89
Bảng 3.36. So sánh một số chỉ số huyết học và sinh hoá bệnh nhân trước ghép (T0) theo sự biến đổi ADMA sau ghép 6 tháng 90
Bảng 3.37. So sánh một số chỉ số siêu âm Doppler tim của bệnh nhân trước ghép (T0) theo sự biến đổi ADMA sau ghép 6 tháng 91
Bảng 3.38. So sánh một số YTNCTM bệnh nhân tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép (T6) theo sự biến đổi nồng độ ADMA 91
Bảng 3.39. So sánh một số đặc siêu âm Doppler tim của bệnh nhân tại thời điểm 6 tháng sau ghép (T6) theo sự biến đổi nồng độ ADMA 92
Bảng 3.40. So sánh một số đặc điểm huyết học và sinh hoá của bệnh nhân tại thời điểm tháng thứ 6 sau ghép (T6) theo sự biến đổi nồng độ ADMA 93
Bảng 3.41. Phân tích hồi qui Logistic đa biến các yếu tố liên quan tăng ADMA sau ghép 6 tháng ghép thận 94
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình Tên hình Trang
Hình 1.1. Cơ chế hoạt động của thuốc ức chế miễn dịch 13
Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của l-arginine, asymmetric dimethylarginine (ADMA) và symmetric dimethylarginine (SDMA) 19
Hình 1.3. Quá trình tổng hợp các dạng arginine được methyl hóa 22
Hình 2.1. Hệ thống máy ELISAđo nồng độ ADMA huyết tương 52
Hình 2.2. Bộ kít xét nghiệm định lượng ADMA Immundiagnostik AG 53
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ Tên biểu đồ Trang
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nước tiểu tồn dư 63
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ hút thuốc lá ở bệnh nhân trước ghép thận 67
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ tăng ADMA ở nhóm bệnh nhân 72
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa nồng độ ADMA và Cholesterol 77
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa nồng độ ADMA và chỉ số AIP 78
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa nồng độ ADMA và chỉ số Dd 79
Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa nồng độ ADMA và đường kính nhĩ trái 79
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi nồng độ ADMA trước và sau ghép thận 85
Biểu đồ 3.9. Tương quan giữa ADMA huyết tương và MLCT sau ghép 6 tháng ….. 87
Biểu đồ 3.10. Tương quan giữa ADMA huyết tương và acid uric sau ghép 6 tháng … 87
Biểu đồ 3.11. Tương quan giữa ADMA huyết tương và chỉ số AIP sau ghép 6 tháng 88
Nguồn: https://luanvanyhoc.com