Nghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị Đa u tủy xương từ 2015 – 2018
Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị Đa u tủy xương từ 2015 – 2018.Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh ác tính dòng lympho đặc trưng bởi sự tích lũy các tương bào (Tế bào dòng plasmo) trong tủy xương, sự có mặt của globulin đơn dòng trong huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan1. Bệnh ĐUTX chiếm khoảng 1-2% bệnh lý ung thư nói chung và 17 % bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng tại Mỹ2, tại Việt Nam bệnh chiếm khoảng 10% các bệnh lý ung thư hệ thống tạo máu3. Có khoảng 160.000 ca bệnh ĐUTX mới mắc và là nguyên nhân dẫn đến tử vong của 106.000 người bệnh trên toàn thế giới năm 20164.
Bệnh học của bệnh ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhân lên của một dòng tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương. Giả thuyết được nhiều nghiên cứu ủng hộ nhất đó là ĐUTX phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gamma globulin không điển hình (MGUS)5. Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến quá trình phát triển bình thường của các dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Sự phá hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến các biến chứng loãng xương gẫy xương, tăng canxi máu và suy thận…6.
Sự phát triển của khoa học đặc biệt là các kỹ thuật huyết học như di truyền phân tử, gen,… nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán đã được cập nhật nhằm mục đích giúp các nhà lâm sàng chẩn đoán sớm, phân nhóm các yếu tố tiên lượng,… Phân loại giai đoạn dựa vào bất thường NST và ngày càng có giá trị, tuy nhiên việc chẩn đoán đó phụ thuộc vào trình độ kỹ thuật và tỷ lệ tương bào chưa thể đảm bảo ở những nước đang phát triển, vì vậy nhằm mục đích thay thế yếu tố di truyền bằng yếu tố tiên lượng phù hợp để đánh giá mối liên quan đến hiệu quả điều trị người bệnh ĐUTX, nhiều nghiên cứu đã áp dụng các yếu tố tiên lượng độc lập khác nhau rồi áp dụng thành bộ chỉ số đa biến các yếu tố tiên lượng MPI như Calci, LDH, NLR, Hb, FLCr,… của các tác giả Kim DS và CS7, Romano A và CS8, Snozek CLH và CS9, Iriuchishima H và CS10.
Cùng với quá trình chẩn đoán và phân loại, nhiều phương thức điều trị cũng được đưa ra, khởi đầu từ những năm 1950 bằng corticoid và Melphalan, cho đến nay bên cạnh các phác đồ kinh điển như VAD, MPT, TD… đã có nhiều phác đồ điều trị khác nhau như ghép tế bào gốc, Bortezomid, VCD …. Các thuốc điều hòa miễn dịch như Thalidomide, Lenalidomide, Pomalidomide, các chất ức chế proteasome (Bortezomid), Ixazomib (Ninlaro) – Carfilzomib (Kyprolis) các kháng thể đơn dòng Anti CD38: Daratuzumab – Isatuximab; Anti SLAMF7 (CS1): Elotuzumab (Empilicil); Anti CD40: Dacetuzumab; Anti IL6: Siltuximab… bằng các cơ chế khác nhau, sử dụng đơn độc hoặc phối hợp tạo thành các phác đồ đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát sớm của bệnh, ghép tế bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi Melphalan ở nhóm đủ điều kiện là phương pháp điều trị tối ưu cho người bệnh ĐUTX.
Sự phát triển các phương pháp điều trị cùng với các thuốc hỗ trợ và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi đã cải thiện chất lượng cuộc sống, đồng thời kéo dài thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm nói chung, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi.
Nhằm cập nhật những thay đổi về quan điểm chẩn đoán, phân nhóm nguy cơ, tiên lượng và điều trị ĐUTX để góp phần giúp các bác sĩ lâm sàng có thêm thông tin về vai trò của các yếu tố tiên lượng liên quan đến hiệu quả điều trị và thời gian sống thêm của bệnh ĐUTX. Chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị Đa u tủy xương từ 2015 – 2018” với mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm các yếu tố tiên lượng ở người bệnh Đa u tủy xương.
2. Nghiên cứu giá trị của các yếu tố tiên lượng đó tới kết quả của một số phác đồ điều trị Đa u tủy xương tại Bệnh viện Bạch Mai 2015 – 2018.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Sơ lược về lịch sử và bệnh nguyên, bệnh sinh 3
1.1.1. Sơ lược lịch sử bệnh 3
1.1.2. Dịch tễ học 5
1.1.3. Sinh bệnh học đa u tủy xương 6
1.1.4. Sinh bệnh học của tổn thương cơ quan cuối cùng 8
1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX 13
1.1.6. Chẩn đoán phân biệt1 14
1.2. Các yếu tố tiên lượng trong Đa u tủy xương 15
1.2.1. Các bất thường di truyền 15
1.2.2. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng 20
1.2.3. Các yếu tố tiên lượng huyết học 20
1.2.4. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa 22
1.2.5. Theo các nhóm yếu tố tiên lượng 25
1.2.6. Một số nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng ở Việt Nam 29
1.3. Điều trị bệnh Đa u tủy xương 30
1.3.1. Tổng quan lịch sử điều trị bệnh Đa u tủy xương 30
1.3.2. Các thuốc điều trị bệnh đa u tủy xương 31
1.3.3. Các phác đồ điều trị bệnh nhân mới chẩn đoán ĐUTX 35
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 37
2.2. Đối tượng nghiên cứu 37
2.3. Phương pháp nghiên cứu 38
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 38
2.3.2. Cỡ mẫu 38
2.3.3. Phương pháp chọn mẫu 39
2.3.4. Biến số và chỉ số 39
2.3.5. Vật liệu nghiên cứu 43
2.3.6. Các kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu 43
2.4. Các tiêu chuẩn phân loại và đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 47
2.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo IMWG 2014 47
2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị ĐUTX theo IMWG 48
2.4.3. Các phác đồ điều trị được áp dụng 50
2.4.4. Tiêu chuẩn nguy cơ phối hợp đa yếu tố MPI 52
2.5. Thu thập số liệu 53
2.5.1. Thông tin cần thu thập 53
2.5.2. Sai số và khống chế sai số 53
2.6. Phân tích và xử lý số liệu 54
2.7. Đạo đức nghiên cứu 55
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 57
3.1.1. Đặc điểm người bệnh phân bố theo tuổi 57
3.1.2. Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới 58
3.1.3. Đặc điểm tình trạng lâm sàng người bệnh theo thang điểm phân loại của Eastern Cooperative Oncology Group 58
3.1.4. Đặc điểm phân loại theo thể bệnh 59
3.1.5. Đặc điểm phân loại theo phân độ ISS 59
3.1.6. Đặc điểm phân loại theo phác đồ điều trị 59
3.2. Các yếu tố tiên lượng người bệnh ĐUTX 60
3.2.1. Đặc điểm yếu tố di truyền 60
3.2.2. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng 62
3.2.3. Các yếu tố tiên lượng huyết học 63
3.2.4. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa 64
3.3. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả điều trị. 65
3.3.1. Kết quả điều trị chung 65
3.3.2. Mối liên quan giữa các yếu tố và phác đồ điều trị với hiệu quả điều trị 66
3.3.3. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới thời gian OS và PFS 71
3.3.4. Nguy cơ tử vong theo các yếu tố tiên lượng 79
3.3.5. Nguy cơ tiến triển theo các yếu tố tiên lượng 83
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 86
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 86
4.1.1. Đặc điểm người bệnh phân bố theo tuổi 86
4.1.2. Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới 87
4.1.3. Đặc điểm tình trạng lâm sàng người bệnh phân loại theo thang điểm của Eastern Cooperative Oncology Group 87
4.1.4. Đặc điểm phân loại theo thể bệnh 88
4.1.5. Đặc điểm phân loại theo ISS 89
4.2. Các yếu tố tiên lượng người bệnh ĐUTX 90
4.2.1. Đặc điểm yếu tố di truyền 90
4.2.2. Đặc điểm tiên lượng theo các yếu tố huyết học 94
4.2.3. Đặc điểm tiên lượng theo các yếu tố sinh hóa 95
4.2.4. Đặc điểm tiên lượng theo nhóm các yếu tố nguy cơ 96
4.3. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả điều trị 97
4.3.1. Kết quả điều trị chung 97
4.3.2. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với hiệu quả điều trị 99
4.3.3. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với thời gian OS và PFS 105
4.3.4. Mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ với nguy cơ tử vong 121
KẾT LUẬN 130
KIẾN NGHỊ 132
DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon 22
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn theo International Stage System 23
Bảng 1.3. Phân chia giai đoạn International Stage System cập nhật 24
Bảng 1.4. Các nhóm thuốc điều trị ĐUTX 27
Bảng 2.1. Bảng chỉ số lâm sàng ECOG theo thang điểm của WHO 35
Bảng 2.2. Các phác đồ thuốc mới 42
Bảng 2.3. Các phác đồ cổ điển 44
Bảng 2.4. Các tính điểm phân loại bệnh nhân theo MPI 45
Bảng 3.1. Đặc điểm phân loại người bệnh theo thang điểm ECOG 50
Bảng 3.2. Đặc điểm phân loại người bệnh theo thể bệnh 51
Bảng 3.3. Đặc điểm phân loại người bệnh theo phân nhóm ISS 51
Bảng 3.4. Tỷ lệ điều trị theo các phác đồ 51
Bảng 3.5. Kết quả NST tế bào tủy xương trên nhuộm băng 52
Bảng 3.6. Giảm số lượng NST tế bào tủy xương người bệnh ĐUTX 52
Bảng 3.7. Tăng số lượng NST tế bào tủy xương người bệnh ĐUTX 52
Bảng 3.8. Kết quả phân tích đột biến NST bằng kỹ thuật FISH 53
Bảng 3.9. Phân loại theo Mayo Clinic 53
Bảng 3.10. Phân loại theo giai đoạn R-ISS 54
Bảng 3.11. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng 54
Bảng 3.12. Các yếu tố tiên lượng huyết học 55
Bảng 3.13. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa 56
Bảng 3.14. Tỷ lệ đáp ứng sau 4 đợt điều trị 57
Bảng 3.15. Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo đột biến NST 58
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa yếu tố tuổi đến đáp ứng điều trị 59
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa yếu tố chỉ số lâm sàng đến đáp ứng điều trị 59
Bảng 3.18. Phân tích đơn biến các yếu tố huyết học đến đáp ứng điều trị 60
Bảng 3.19. Phân tích đơn biến các yếu tố sinh hóa đến đáp ứng điều trị 61
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa phác đồ điều trị đến đáp ứng điều trị 61
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa phân nhóm theo MPI tới đáp ứng điều trị 62
Bảng 3.22. Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng đến đáp ứng điều trị 62
Bảng 3.23. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng di truyền theo phân tích đơn biến Cox 71
Bảng 3.24. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng theo phân tích đơn biến Cox 71
Bảng 3.25. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng huyết học theo phân tích đơn biến Cox 72
Bảng 3.26. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo các yếu tố tiên lượng hóa sinh theo phân tích đơn biến Cox 72
Bảng 3.27. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo phác đồ theo phân tích đơn biến Cox 73
Bảng 3.28. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo MPI theo phân tích đơn biến Cox 73
Bảng 3.29. Tỷ số nguy cơ tử vong phối hợp các yếu tố tiên lượng theo phân tích đa biến Cox 74
Bảng 3.30. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh theo các yếu tố tiên lượng di truyền theo phân tích đơn biến Cox 75
Bảng 3.31. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng theo phân tích đơn biến Cox 75
Bảng 3.32. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng huyết học theo phân tích đơn biến Cox 76
Bảng 3.33. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng hóa sinh theo phân tích đơn biến Cox 76
Bảng 3.34. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các nhóm phân loại theo phác đồ theo phân tích đơn biến Cox 77
Bảng 3.35. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các nhóm phân loại theo MPI theo phân tích đơn biến Cox 77
Bảng 4.1. So sánh đặc điểm người bệnh theo tuổi giữa một số nghiên cứu 78
Bảng 4.2. So sánh đặc điểm người bệnh theo giới giữa một số nghiên cứu 79
Bảng 4.3. So sánh tỷ lệ đột biến cấu trúc NST với một số nghiên cứu khác 82
Bảng 4.4. So sánh đặc điểm phân loại người bệnh theo Mayo Clinic với một số nghiên cứu khác 83
Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ người bệnh theo giai đoạn R-ISS với một số nghiên cứu khác 84
Bảng 4.6. Bảng so sánh mối liên quan giữa phác đồ điều trị tới hiệu quả điều trị với một số nghiên cứu khác 91
Bảng 4.7. So sánh mối liên quan giữa phân nhóm nguy cơ theo ISS, R-ISS tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 93
Bảng 4.8. So sánh mối liên quan giữa tuổi tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 94
Bảng 4.9. So sánh mối liên quan giữa ECOG tới thời gian OS, PFS so với một số nghiên cứu khác 95
Bảng 4.10. So sánh mối liên quan giữa tỷ lệ tương bào trong tủy xương tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 96
Bảng 4.11. So sánh mối liên quan giữa chỉ số Hemoglobin tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 97
Bảng 4.12. So sánh mối liên quan giữa NLR tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 97
Bảng 4.13. So sánh mối liên quan giữa SLTC tới OS, PFS và HR với một số nghiên cứu khác 98
Bảng 4.14. So sánh mối liên quan giữa nồng độ β2M huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 99
Bảng 4.15. So sánh mối liên quan giữa nồng độ Creatinin huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 100
Bảng 4.16. So sánh mối liên quan giữa FLCr tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 101
Bảng 4.17. Bảng so sánh mối liên quan giữa nồng độ Calci huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 102
Bảng 4.18. Bảng so sánh mối liên quan giữa nồng độ LDH huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 103
Bảng 4.19. Bảng so sánh mối liên quan giữa đa yếu tố nguy cơ tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 104
Bảng 4.20. Bảng so sánh mối liên quan giữa phác đồ điều trị tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác 106
Bảng 4.21. Mối liên quan giữa đột biến NST với nguy cơ tử vong 107
Bảng 4.22. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong 108
Bảng 4.23. Mối liên quan giữa ECOG với nguy cơ tử vong 108
Bảng 4.24. Mối liên quan giữa tỷ lệ tương bào với nguy cơ tử vong. 109
Bảng 4.25. Mối liên quan giữa Hb với nguy cơ tử vong 110
Bảng 4.26. Mối liên quan giữa NLR với nguy cơ tử vong 110
Bảng 4.27. Mối liên quan giữa SLTC với nguy cơ tử vong 111
Bảng 4.28. Mối liên quan giữa nồng độ β2M với nguy cơ tử vong 112
Bảng 4.29. Mối liên quan giữa nồng độ Creatinin với nguy cơ tử vong 112
Bảng 4.30. Mối liên quan giữa FLCr huyết thanh với nguy cơ tử vong 113
Bảng 4.31. Mối liên quan giữa nồng độ Calci với nguy cơ tử vong 113
Bảng 4.32. Mối liên quan giữa nồng độ LDH với nguy cơ tử vong 114
Bảng 4.33. Các yếu tố tiên lượng liên quan nguy cơ tử vong theo phân tích đa biến Cox 114
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm phân loại người bệnh theo tuổi 49
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới tính 50
Biểu đồ 3.3. Thời gian OS của NB ĐUTX 57
Biểu đồ 3.4. Thời gian PFS của NB ĐUTX 57
Biểu đồ 3.5.Thời gian OS và PFS theo phân nhóm Mayo Clinic 63
Biểu đồ 3.6. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm R-ISS 63
Biểu đồ 3.7. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm tuổi 64
Biểu đồ 3.8. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm ECOG 64
Biểu đồ 3.9. Thời gian OS và PFS theo tỷ lệ tương bào tủy xương 65
Biểu đồ 3.10. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Hb 65
Biểu đồ 3.11. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm NLR 66
Biểu đồ 3.12. Thời gian OS và PFS theo SLTC 66
Biểu đồ 3.13. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Albumin 67
Biểu đồ 3.14. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ β2M 67
Biểu đồ 3.15. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Creatinin 68
Biểu đồ 3.16. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm FLCr 68
Biểu đồ 3.17. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Calci 69
Biểu đồ 3.18. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ LDH 69
Biểu đồ 3.19. Thời gian OS và PFS theo phác đồ điều trị 70
Biểu đồ 3.20. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm MPI 70