Nghiên cứu điều trị giảm mẫn cảm đặc hiệu bằng đường dưới lưỡi ở bệnh nhân Viêm mũi dị ứng do dị nguyên Dermatophagoides Pteronyssinus

Ngày nay dị ứng chiếm một vị trí quan trọng trong y học hiện đại, trên thế giới 15 – 20% dân số bị dị ứng, trong đó 20% bệnh nhân mẫn cảm với dị nguyên đường khí. Tới năm 2015 có thể có tới 1/2 dân số mắc bệnh dị ứng. Bệnh dị ứng đứng thứ ba sau bệnh tim mạch, ung thư [30], [36], [48]

Dị ứng đã để lại gánh nặng cho Y tế đặc biệt là chất lượng cuộc sống, ngày công lao động và kinh tế. Ở Mỹ riêng về viêm mũi dị ứng (VMDU) lãng phí 3,5 triệu ngày công/năm, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của hơn 50 triệu người, tiêu phí 7 tỷ USD, riêng tiền thuốc năm 2000 là 6 tỷ USD/1năm [50]. Tổng chi phí tính trung bình cho các nước là 484 USD/ người bệnh/ năm. Ở Việt Nam, bệnh viêm mũi dị ứng chi phí là 301USD/ người bệnh/ năm [23], [29].

Do vậy, bệnh VMDU là một vấn đề sức khoẻ cộng đồng, lớn ở nhiều khía cạnh khác nhau, bao gồm cả việc làm giảm chất lượng cuộc sống, mất năng suất lao động, giảm khả năng học tập, chi phí tốn kém để điều trị, thậm chí tử vong khi chúng tiến triển thành hen.

Mặc dù các yếu tố bệnh căn của dị ứng rất đa dạng, dị ứng với mạt bụi nhà là một lĩnh vực đặc biệt thú vị và có triển vọng trong dị ứng học hiện đại. Sự quan tâm tới dị nguyên (DN) này không ngừng tăng lên, trước hết do sự mẫn cảm với DN bụi nhà là một trong những nguyên nhân thông thường nhất của các bệnh Atopy, chiếm tỷ lệ lớn trong bệnh dị ứng chung. Theo các tác giả Tây Âu thì 75 – 80% bị VMDƯ có mẫn cảm với bụi nhà [30], [38], [41], [52], [56]. Còn ở Viêt Nam, con số trên khoảng 70 – 85% [1], [5], [13], [29]. Từ khi Voorhorst và các công sự phát hiên ra mạt bụi nhà Dermatophagoides Pteronyssinus (D.pt) là nguồn DN chủ yếu trong bụi nhà gây bênh dị ứng, sau đó nhiều công trình nghiên cứu cũng kết luân rằng mạt bụi nhà là thành phần quan trọng nhất của bụi nhà, quyết đinh hoạt tính kháng nguyên của nó [36], [38], [40], [51], các nghiên cứu trong chẩn đoán và điều trị VMDƯ đã hướng vào vẩn đề dị ứng với mạt bụi nhà [72], [74], [78]. Các loài mạt bụi nhà được nghiên cứu nhiều nhất do sự phong phú và tầm quan trọng dị nguyên của chúng thuộc về họ Pyroglyphidae, đặc biệt là Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, và Euroglyphus maynei.

Điều trị miễn dịch đặc hiệu (specific immunotherapy- SIT); sự điều trị duy nhất làm thay đổi sự phát triển tự nhiên của bệnh dị ứng

Chiến lược điều trị viêm mũi dị ứng và hen phụ thuộc vào 4 nguyên lý cơ bản là tránh tiếp xúc với dị nguyên, điều trị thuốc, điều trị miễn dịch đặc hiệu (SIT), và tuyên truyền giáo dục cho bệnh nhân.

Tẩt cả các thuốc điều trị dị ứng hiện có chỉ hướng tới các triệu chứng của dị ứng mà không tác động đến những nguyên nhân gây ra hoặc ảnh hưởng đến xu hướng phát triển tự nhiên ngày càng xẩu đi của bệnh.

Mục đích của điều trị miễn dịch đặc hiệu (SIT) là làm cho bệnh nhân trở nên dung nạp đối với dị nguyên mà họ mẫn cảm bằng cách cho tiếp xúc đều đặn với chính những dị nguyên đó. Đầu tiên, dị nguyên được sử dụng với những liều tăng dần lên, sau đó sử dụng liều ổn định trong một thời gian dài từ 3 đến 5 năm. Theo các chuyên gia của Tổ chức y tế thế giới (WHO), SIT là “phương pháp điều trị theo cơ chế bệnh sinh và là phương pháp điều trị duy nhất làm thay đổi sự tiến triển tự nhiên của bệnh dị ứng”. Nó mang lại hiệu quả, tiến triển lâm sàng tốt hơn và kinh tế hơn các phương pháp điều trị khác. Với hai đường đưa thuốc vào cơ thể:

– Đường tiêm dưới da gọi là SCIT (Subcutaneous Immunotherapy)

– Đường dưới lưỡi gọi là SLIT (Sublingual Immunotherapy)

SIT đã chứng tỏ:

• Hiệu quả trong việc điều trị viêm mũi dị ứng và hen;

• Ngăn ngừa sự gây mẫn cảm mới ở những bệnh nhân mẫn cảm đơn (mono-sensitized)

• Ngăn ngừa sự tiến triển xấu đi của bênh viêm mũi dị ứng thành bênh hen

• Đem lại lợi ích điều trị lâu dài

Điều trị miễn dịch đặc hiệu đường tiêm dưới da truyền thống đã chứng minh sự hiệu quả nhưng không thuận tiện nên hạn chế’ sự sử dụng rông rãi của nó. Hơn nữa, nó có nhiều khả năng dẫn đến các tác dụng phụ đặc biệt khi sử dụng các liều kháng nguyên rông: Các phản ứng hệ thống xảy ra với tỷ lệ 14% ở bệnh nhân được điều trị với SCIT liều cao. Điều này đã thúc đẩy các nhà dị ứng tìm ra những con đường mới để điều trị miễn dịch. Khía cạnh hạn chế’ khác của miễn dịch đặc hiệu đường tiêm dưới da là phải được thực hiện trong các bệnh viện hoặc các đơn vị khám chữa bệnh được trang bị kỹ thuật tốt với các chuyên gia được đào tạo.

Để giảm nguy cơ quá mẫn hơn nữa, trong nhiều thập kỷ, con người đã có nhiều nỗ lực để tìm ra các con đường mới cho điều trị miễn dịch đặc hiệu bằng dị nguyên. Do các phản ứng phụ có hại, điều trị miễn dịch đường miệng, đường mũi, và đường phổi không được phổ biến rộng, nhưng điều trị đường dưới lưỡi (SLIT) được dung nạp tốt và trở nên phổ biến. Các nghiên cứu điều trị vừa qua đã chỉ ra rằng SLIT vừa an toàn, vừa có hiệu quả cho điều trị viêm mũi dị ứng và hen do mạt bụi và phấn hoa. Hiện nay, các báo cáo về phản ứng hệ thống trầm trọng do dùng SLIT rất hiếm gặp. Mặc dù có rất ít nghiên cứu so sánh trực tiếp, nhưng hiện nay người ta tin rằng SLIT gần như có hiệu quả ngang bằng, nhưng an toàn hơn SCIT.

Điều trị miễn dịch đường dưới lưỡi (SLIT) đơn giản hóa việc đưa vào cơ thể một liều dị nguyên hiệu quả

Hiệp nghị ARIA (2001) khuyến cáo sử dụng phương pháp điều trị miễn dịch đường dưới lưỡi cho những chỉ định giống như điều trị miễn dịch đường dưới da, cụ thể là đối với bệnh viêm mũi dị ứng và hen. Liều lượng dị nguyên khuyên dùng cho phương pháp điều trị dưới lưỡi cao (cao hơn ít nhất 50 – 100 lần so với liều lượng dị nguyên sử dụng theo đường tiêm dưới da) đối với cả trẻ em lẫn người lớn.

Ở Việt Nam, đã áp dụng phương pháp điều trị MDĐH từ năm 1986 (với đường tiêm dưới da), những công trình của Nguyễn Văn Hướng, Nguyễn Năng An, Phan Quang Đoàn, Vũ Minh Thục, Phạm Văn Thức gần đây đã cho thấy hiệu quả của phương pháp điều trị miễn dịch đặc hiệu bằng đường tiêm dưới da, cải thiện được bệnh cảnh lâm sàng cho bệnh nhân (đạt kết quả tốt từ 50-85%) [1], [8], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [29]. Mặc dầu vậy cũng gặp một số khó khăn như: đường tiêm không thuận tiên cho bênh nhân đi công tác xa, bênh nhân ở tuyến cơ sở, xa trung tâm y tế… nên dễ bỏ dở liệu trình tiêm, hoặc đôi khi bị phản ứng phụ, sốc phản vê…, phương pháp sử dụng đường dưới lưỡi đáp ứng được những hạn chế’ đó. Để có những đánh giá bước đầu hiệu quả về mặt lâm sàng, cận lâm sàng của phương pháp điều trị MDĐH bằng đường dưới lưỡi ở bệnh nhân VMDƯ do dị nguyên D.pt, so sánh giữa các phương pháp, đường sử dụng chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu điều trị giảm mẫn cảm đặc hiệu bằng đường dưới lưỡi ở bệnh nhân Viêm mũi dị ứng do dị nguyên Dermatophagoides Pteronyssinus” nhằm các mục tiêu sau:

1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của BN VMDƯ do DN mạt bụi nhà D.pt.

2. Nghiên cứu sự thay đổi lâm sàng và cận lâm sàng sau điều trị MDĐH bằng đường dưới lưỡi ở bệnh nhân VMDƯ do dị nguyên D.pt.

3. So sánh hiệu quả điều trị MDĐH bằng đường dưới lưỡi, đường tiêm và mức độ sử dụng thuốc.

MỤC LỤC

Lời cảm ơn i

Lời cam đoan ii

Các chữ viết tắt iii

Mục lục iv

Danh mục bảng ix

Danh mục biểu đồ xi

Danh mục sơ đồ, hình ảnh xii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1. VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU DỊ ỨNG VÀ VIÊM MŨI DỊ ỨNG 5

1.2. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU MẠT BỤI NHÀ 8

1.2.1. Dị nguyên mạt bụi nhà Dermatophagoides pteronyssinus 8

1.2.2. Vai trò của mạt bụi nhà trong bệnh dị ứng 10

1.3. ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU BẰNG DỊ NGUYÊN 18

1.3.1. Cơ sở miễn dịch 18

1.3.2. Các cơ chế của điều trị miễn dịch 20

1.3.3. Hiệu quả và tính an toàn của Miễn dịch đặc hiệu 20

1.4. ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU ĐƯỜNG DƯỚI LƯỠI 22

1.4.1. Cơ chế tác động của SLIT: những phát hiện mới 22

1.4.2. Lý do cơ bản của điều trị miễn dịch 24

1.5. PHÂN LOẠI VIÊM MŨI DỊ ỨNG 25

1.5.1. VMDƯ theo mùa 25

1.5.1. VMDƯ quanh năm 25

1.5.3. VMDƯ nghề nghiệp 25

1.6. CHẨN ĐOÁN VIÊM MŨI DỊ ỨNG 26

1.6.1. Khai thác tiền sử dị ứng 26

1.6.2. Triệu chứng lâm sàng 27

1.7. CÁC THỬ NGHIỆM MIEN DỊCH 28

1.8. CHẨN ĐOÁN PHÂN LOẠI VIÊM MŨI DỊ ÚNG 29

1.8.1. Phân loại viêm mũi 29

1.8.2. Viêm mũi nhiễm khuẩn (infectious rhinitis) 30

1.8.3. Viêm mũi không dị ứng, không nhiễm khuẩn (non-allergic rhinitis,

non-infectious rhinitis) 30

1.8.4. Phân biệt viêm mũi dị ứng và viêm mũi vận mạch 31

CHƯƠNG 2 : Đối TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 32

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN cúu 32

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 32

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ (Chống chỉ định) 33

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cúu 33

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 33

2.2.2. Cỡ mẫu 33

2.2.3. Biến số, chỉ số nghiên cứu và công cụ thu thập thông tin 34

2.2.4. Một số qui trình đánh giá trên lâm sàng 34

2.2.5. Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên chỉ số cận lâm sàng 36

2.3. CÁC PHẢN ÚNG CHAN ĐOÁN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐlỀư TRỊ 36

2.3.1. Test lẩy da (prick test) 36

2.3.2. Test kích thích mũi (Nasalprovocation test) 37

2.3.3. Phản ứng phân hủy tế bào mastocyte 38

2.3.4. Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu 39

2.3.5. Định lượng IgE toàn phần trong huyết thanh 40

2.3.6. Định lượng IgG toàn phần trong huyết thanh 41

2.4. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ MIEN DịCH ĐặC HIỆU: 41

2.4.1. Điều trị miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi 42

2.4.2. Điều trị miễn dịch đặc hiệu đường tiêm 45

2.5. PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 46

2.5.1. Đánh giá hiệu quả về mặt lâm sàng 46

2.5.2. Đánh giá sự thay đổi một số chỉ số cận lâm sàng 46

2.6. ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ sử DụNG THUốC CHốNG Dị ÚNG: 46

2.7. SO SÁNH HIỆU QUẢ SAU ĐIỀU TRỊ MDĐH CỦA HAI PHƯƠNG PHÁP SLIT

VÀ SCIT 46

2.8. Xử LÝ SAI Số 47

2.9. PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 47

2.10. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 47

2.11. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 47

CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG 48

3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới, và thời gian mắc bệnh 48

3.1.2. Liên quan của VMDƯ với tiền sử dị ứng 49

3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN VMDƯ DO D.pt (N=100) 51

3.3. PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ LÂM SÀNG 52

3.4. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG VMDƯ DO D.pt 53

3.5. SO SÁNH TIẾN TRIỂN LÂM SÀNG TRƯỚC, SAU ĐIỀU TRỊ MDĐH 54

3.6. SO SÁNH TIẾN TRIỂN CÁC TRIỆU CHỨNG THỰC THể TRƯớC VÀ SAU

ĐIỀU TRỊ MD ĐH 62

3.7. SO SÁNH TIẾN TRỂN CÁC TEST INVITRO, INVIVO TRƯỚC, SAU ĐIỀU TRỊ

MDĐH 67

3.8. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MDĐH SAU 24 THÁNG 77

3.9. ĐÁNH GIÁ CẢI THIỆN SỬ DỤNG THUỐC 78

CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN 79

4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN THAM GIA ĐIỀU TRỊ 79

4.1.1. Về tuổi 79

4.1.2. Về giới 79

4.1.3. Thời gian mắc bệnh 79

4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN

VMDƯ DO P.PT 80

4.2.1. Các đặc điểm lâm sàng 80

4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân VMDƯdo D.pt 82

4.3. SỰ THAY ĐỔI LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG SAU ĐIỀU TRỊ MDĐH

BẰNG ĐƯỜNG DƯỚI LƯỠI Ở BỆNH NHÂN VMDƯ DO DN BỤI NHÀ D.pt 83

4.3.1. Những thay đổi về triệu chứng lâm sàng 84

4.3.2. Triệu chứng thực thể 88

4.3.3. Thay đổi các chỉ số cận lâm sàng 90

4.4. KẾT QUẢ CHUNG SAU ĐIỀU TRỊ MDĐH VỚI DỊ NGUYÊN D.PT 98

4.4.1. về thời gian tiến hành điều trị 100

4.4.2. về đường đưa dị nguyên vào cơ thể 100

4.4.3. Tác dụng phụ xảy ra trong quá trình điều trị MDĐH 101

4.5. KẾT QUẢ VỀ GIẢM SỬ DỤNG THUỐC 102

KẾT LUẬN 103

KIẾN NGHỊ 105

NHỮNG CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ 106

TÀI LIỆU THAM KHẢO 107

PHỤ LỤC 120

– Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu VMDƯ

– Phụ lục 2: Phiếu khai thác tiền sử Dị ứng

– Phụ lục 3: Phiếu đánh giá kết quả điều trị miễn dịch đặc hiệu DANH SÁCH 120 BỆNH NHÂN VÀ CÁC KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM MDĐH

– Kết quả xét nghiệm test lẩy da và test kích thích mũi

– Kết quả xét nghiệm phân hủy Mastocyte

– Kết quả xét nghiệm tiêu bạch cầu đặc hiệu, IgE và IgG toàn phần

– Kết quả xét nghiệm IgE đặc hiệu