Nghiên cứu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não bằng hoá xạ trị

Luận án Nghiên cứu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não bằng hoá xạ trị. Ung thư phoi (UTP) là một trong những loại bệnh ác tính phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên phạm vi toàn cầu. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu người mới mắc và 1,59 triệu trường hợp chết vì căn bệnh này và ở Việt Nam, số liệu theo thứ tự tương ứng là 21,87 nghìn và 19,56 nghìn người. Trong đó 80-85% các trường hợp là UTPkhông tế bào nhỏ [1]. Đặc điếm của UTP giai đoạn tiến triển là thường di căn não (30 – 50% các trường hợp di căn não, có nguồn gốc từ phổi) [2],[3],[4].

Trước đây, việc điều trị các tổn thương di căn não trong UTP gặp nhiều khó khăn do phần lớn các thuốc hoá chất không hoặc ít qua hàng rào máu não. Nhiều bệnh nhân (BN) chỉ được điều trị triệu chứng đơn thuần như chống phù não, chống co giật…nên kết quả điều trị hạn chế, thời gian sống thêm trung bình chỉ từ 1-2 tháng. Phẫu thuật giúp cải thiện thời gian sống thêm nhưng chỉ định hạn chế, thường chỉ áp dụng cho các trường hợp di căn não 1 u và có thế gây ra nhiều biến chứng nặng nề. Xạ trị toàn não làm tổn thương nhiều mô não lành, thời gian điều trị kéo dài, trong khi thời gian sống thêm trung bình chỉ từ 3-6 tháng [5].

Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy, điều trị tổn thương di căn não nói chung bằng xạ phẫu có nhiều ưu điếm, có thế giúp kiếm soát khối u tại chỗ (90-97%), cải thiện triệu chứng, nâng cao chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm cao hơn xạ trị toàn não (8-18tháng) và tương đương với phẫu thuật (với di căn não 1 u), hầu như không đế lại các biến chứng nặng, tỷ lệ tái phát thấp, có thế tiến hành ở các vị trí không phẫu thuật được hoặc có các chống chỉ định với phẫu thuật [5],[6],[7]. Các phương pháp xạ phẫu gồm: Dao gamma cổ điến, Cyber Knife, LINAC và gần đây là dao gamma quay. Bên cạnh đó, hoá chất được lựa chọn để điều trị các tổn thương ngoại sọ bao gồm u nguyên phát và các tổn thương di căn ngoài não.Kết quả nghiên cứu của nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra các phác đồ chứa platin (Cisplatin, Carboplatin) trong đó có PC (Paclitaxel + Carboplatin) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với nhiều phác đồ thông thường khác trong điều trị UTP không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV nói chung [8],[9],[10]. Tuy nhiên, các nghiên cứu này đều loại trừ hoặc có số BN di căn não chiếm tỷ lệ thấp. Cho tới nay, việc đánh giá hiệu quả của hoá chất kết hợp xạ phẫu trong điều trị UTP không tế bào nhỏ di căn não chưa có nhiều nghiên cứu đề cập tới.

Tại Việt Nam, Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai đã và đang ứng dụng kỹ thuật xạ phẫu bằng dao gamma quay (Rotating Gamma Knife) trong điều trị các khối u và bệnh lý nội sọ, trong đó có BN di căn não từ UTP không tế bào nhỏ. Mặc dù vậy, hiện nay chưa có công trình khoa học nào ở trong nước nghiên cứu về sự kết hợp giữa hoá chất phác đồ PC với xạ phẫu dao gamma quay trong điều trị nhóm bệnh này. Với mong muốn cải thiện thời gian sống thêm, nâng cao chất lượng sống cho BN UTP không tế bào nhỏ di căn não, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục tiêu:

1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phoi không tế bào nhỏ di căn não

2.Đánh giá kết quả điều trị ung thư phoi không tế bào nhỏ di căn não bằng hoá chất phác đồ PC kết hợp xạ phẫu dao gamma quay.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ  …………………………………………………………………………………..  1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU  ………………………….. ………………….  3

1.1. Đặc điểm dịch tễ ung thư phổi  …………………………………………………..  3

1.2. Các phương pháp chẩn đoán UTP không tế bào nhỏ di căn não  …..  3

1.2.1. Chẩn đoán lâm sàng ……………………………………………………………..  3

1.2.2. Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng ……………………………….  6

1.2.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh ……………………………………………………   20

1.3. Các phương pháp điều trị UTP không tế bào nhỏ di căn não  ……..   21

1.3.1. Hóa chất  ……………………………………………………………………………   21

1.3.2. Điều trị đích  ………………………………………………………………………   24

1.3.3. Phẫu thuật………………………………………………………………………….   25

1.3.4. Xạ trị  ………………………….. ……………………………………………………   26

1.3.5. Xạ phẫu lập thể  …………………………………………………………………..   28

1.4. Hệ thống thiết bị dao gamma quay  …………………………………………..   31

1.4.1. Cấu tạo  ……………………………………………………………………………..   31

1.4.2. Nguyên lý hoạt động  …………………………………………………………..   32

1.4.3. Ưu điểm của xạ phẫu dao gamma quay  ………………………………….   33

1.5. Hoá chất Paclitaxel và Carboplatin  ………………………………………….   34

1.5.1. Paclitaxel  …………………………………………………………………………..   34

1.5.2. Carboplatin  ………………………………………………………………………..   36

1.6. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về điều trị UTP di căn não 

bằng xạ phẫu, hoá chất phác đồ Paclitaxel-Carboplatin ………………….   37

1.6.1. Các nghiên cứu về điều trị di căn não bằng xạ phẫu  …………………   37

1.6.2. Các nghiên cứu về điều trị hoá chất phác đồ Paclitaxel-Carboplatin  .   39

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  ……..   41

2.1. Đối tượng nghiên cứu  ……………………………………………………………..   41

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân  ………………………….. ………………..   41 

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân  ………………………………………………   42

2.2. Phương pháp nghiên cứu  ………………………………………………………..   42

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu  …………………………………………………………….   42

2.2.2. Cỡ mẫu  ……………………………………………………………………………..   42

2.3. Các bước tiến hành  …………………………………………………………………   43

2.3.1. Khám lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị  ……………………………   43

2.3.2. Tiến hành điều trị  ……………………………………………………………….   44

2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị………………………………………………………   47

2.4. Xử trí các tình huống gặp trong và sau khi kết thúc điều trị  ………   53

2.5. Thu thập và xử lý số liệu  …………………………………………………………   55

2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu  ………………………….. ………………..   56

2.7. Sơ đồ nghiên cứu  ……………………………………………………………………   57

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  …………………………………………..   58

3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ………………………………….   58

3.1.1. Tuổi và giới  ………………………….. …………………………………………..   58

3.1.2. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện  ……………………..   59

3.1.3. Triệu chứng lâm sàng  ………………………………………………………….   60

3.1.4. Chỉ số Karnofsky và BMI  …………………………………………………….   61

3.1.5. Tiền sử hút thuốc  ………………………………………………………. ……….   62

3.1.6. Khối u nguyên phát và hạch vùng  ………………………………………….   63

3.1.7. Di căn xa  …………………………………………………………………………..   64

3.1.8. Di căn não  ………………………………………………………. ………………..   65

3.1.9. Chất chỉ điểm khối u …………………………………………………………..   68

3.1.10. Đặc điểm mô bệnh học  ………………………………………………………   69

3.2. Kết quả điều trị  ………………………………………………………………………   71

3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị  …………………………………………   71

3.2.2. Thay đổi về chỉ số Karnofsky  ……………………………………………….   72

3.2.3. Đánh giá đáp ứng  ……………………………………………………………….   73 

3.2.4. Các tác dụng không mong muốn của điều trị  …………………………..   81

3.2.5. Kết quả sống thêm  ………………………….. ………………………………….   83

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN  ………………………………………………………. ……….   97

4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ………………………………….   97

4.1.1. Tuổi và giới  ………………………….. …………………………………………..   97

4.1.2. Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện  …………   97

4.1.3. Triệu chứng lâm sàng  ………………………………………………………….   98

4.1.4. Tiền sử hút thuốc  ………………………………………………………. ……..  102

4.1.5. Đặc điểm khối u nguyên phát  ……………………………………………..  102

4.1.6. Hạch vùng  ………………………………………………………. ………………  103

4.1.7. Đặc điểm di căn xa  …………………………………………………………..  104

4.1.8. Đặc điểm về chất chỉ điểm khối u  ………………………………………..  106

4.1.9. Đặc điểm mô bệnh học  ………………………………………………………  107

4.2. Kết quả điều trị  …………………………………………………………………….  110

4.2.1. Thay đổi chỉ số Karnofsky  ………………………………………………….  110

4.2.2. Đánh giá đáp ứng  ……………………………………………………………..  110

4.2.3. Đáp ứng khách quan tại não  ……………………………………………….  115

4.2.4. Kết quả sống thêm  ………………………….. ………………………………..  118

4.3. Các tác dụng không mong muốn trong và sau điều trị ……………  129

4.3.1. Độc tính trên hệ huyết học  ………………………………………………….  129

4.3.2. Độc tính trên gan, thận  ………………………………………………………  131

4.3.3. Các tác dụng không mong muốn khác  ………………………….. ……..  131

KẾT LUẬN  …………………………………………………………………………………..  134

KIẾN NGHỊ  ………………………………………………………………………………….  136

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ 

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.   World Health Organization (2014). Globocan  (2012): Estimated cancer incidence,  mortality  and  prevalence  worldwide  in  2012, <globocan.iarc.fr/pages/online.aspx>, xem 9/4/2014.

2.   Ngô Quý Châu (2008). Ung thư phổi.  Nhà xuất bản Y học, Hà   Nội, 28 -288.

3.   Nguyễn  Bá  Đức,  Bùi  Công  Toàn,  Trần  Văn  Thuấn  (2007).  Ung  thư phổi.  Chẩn  đoán  và  điều  trị  bệnh  ung  thư,  Nhà  Xuất  bản  Y  học,  Hà Nội, 176-187.

4.   National  Comprenhisive  Cancer  Network  (2013).  Central  nervous system cancers. Clinical practice guidelines in oncology, V.2.2013

5.   Eichler  A.F,  Loeffler  J.S  (2007).  Multidisciplinary  Management  of Brain Metastases.. The Oncologist, 12(7), 884-898. 

6.   Muacevic  A,  Kreth  F.W,  Horstmann  G.A,  et  al  (1999).  Surgery  and radiotherapy compared with gamma knife radiosurgery in the treatment of solitary cerebral metastases of small diameter.  J Neurosurg, (91), 35–43.

7.   Yamamoto  M  (2007).  Radiosurgery  for  metastatic  brain  tumors. Radiosurgery and pathological fundamentals, 106-129. 

8.   Nguyễn Bá Đức (2003). Ung thư phổi.  Hoá chất điều trị  bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 64-75.

9.   Nguyễn  Bá  Đức,  Trần  Văn  Thuấn,  Nguyễn  Tuyết  Mai  (2010).  Ung  thư phổi. Điều trị  nội khoa bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 81-93.

10.   National  Comprehensive   Cancer  Network  (2014).  Non  Small  Cell Lung Cancer. Clinical practice guidelines in oncology, V2.2014.

11.   Bùi  Công  Toàn,  Hoàng  Đình  Chân  (2008).  Bệnh  ung  thư  phổi.  Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 7-491.

12.    Fink  K.R, Fink J.R  (2013). Imaging of brain metastases.  Surg Neurol Int , 4, 209.

13.    Khosla  A  (2013).  Brain  Metastasis  Imaging:  Imaging. 

http://emedicine.medscape.com

14.   Nguyễn Duy Huề, Phạm Minh Thông (2010). Chẩn đoán hình  ảnh hệ thần kinh. Chẩn đoán hình ảnh, Nhà Xuất bản Y học, Hà Nội, 283-296.

15.   Barajas R.F, Cha S (2012). Imaging diagnosis of brain metastasis.  Prog

Neurol Surg, 25, 55-73. 

16.   Serizawa T  (2009).  Metastatic brain tumors: lung cancer.  Prog Neurol 

Surg, 22, 142-153.

17.   Soffietti  R, Cornub P, Delattrec  J.Y,  et al (2006). EFNS Guidelines on 

diagnosis and treatment of brain metastases: Report of an EFNS Task 

Force. Eur J Neurol, 13, 674-681.

18.   Sidhu  K.P,  Cooper  P,  Ramani  R,  et  al  (2004).  Delineation  of  brain 

metastases  on  CT  images  for  planning  radiosurgery:  Concerns 

regarding accuracy. Br J Radiol, 77, 39-42. 

19.   Osborn  A.G  (2004).  Diagnostic  imaging:  Brain.  Diagnostic  Imaging 

Series, 2, Amirsys, Salt Lake 

20.   Baleriaux  D,  Colosimo  C,  Ruscalleda  J,  et  al  (2002).  Magnetic 

resonance  imaging  of  metastatic  disease  to  the  brain  with 

gadobenatedimeglumine. Neuroradiology, 44, 191-203. 

21.   Mai Trọng Khoa (2013). Điều trị  u não di căn bằng dao gamma quay. Điều trị  u não và một số  bệnh lý sọ  não bằng dao gamma quay, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 360-369.

22.   Al-Okaili R.N,  Krejza J,  Wang S, et al  (2006). Advanced MR imaging techniques  in  the  diagnosis  of  intraaxial  brain  tumors  in  adults. Radiographics, 26 Suppl 1, 173-189. 

23.   Mai Trọng Khoa (2013). PET/CT trong chẩn đoán ung thư phổi.  Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư, 245-270.

24.   Vansteenkiste  J.F,  Stroobants  S.G,  Leyn  P.R.D,  et  al  (1998).  Lymph node staging in non-small cell lung cancer with FDG-PET scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients.  J ClinOncol, 16, 2142-2149.

25.   Valk P.E, Pounds T.R, Hopkins D.M, et al (1995). Staging non-small cell  lung   cancer   by   whole-body   positron   emission   tomographic imaging. Ann Thorac Surg, 60, 1573-1581.

26.   Cerfolio R. J, Ojha B, Bryant A. S,  et al (2004). The accuracy of integrated PET/CT compared with dedicated PET alone for the staging of patients with non small cell lung cancer. Ann ThoracSurg, 78 (3), 1017 – 1023.

27.   Song J.W, Oh Y.M, Shim T.S, et al (2009). Efficacy Comparison Between 

18F-FDG PET/CT and Bone Scintigraphy in Detecting Bony Metastases of 

Non-Small-Cell Lung Cancer. Lung Cancer, 65(3),  257-390

28.   Lee H.Y, Lee K.S, Kim H, et al (2009).  Diagnostic Efficacy of PET/CT 

Plus  Brain  MR  Imaging  for  Detection  of  Extrathoracic  Metastases  in 

Patients with Lung Adenocarcinoma.  J Korean Med Sci, 24(6), 1132–1138.

29.   Kruger S, Mottaghy F.M, Buck A.K,  et al  (2011). Brain metastasis in 

lung  cancer.  Comparison  of  cerebral  MRI  and  18F-FDG-PET/CT  for 

diagnosis in the initial staging. Nuklearmedizin, 50, 101-106. 

30.   Ohno  Y,  Koyama  H,  Nogami  M,  et  al  (2007).  Whole-body  MR 

imaging  vs  FDG-PET:  Comparison  of  accuracy  of  M-stage  diagnosis 

for lung cancer patients.  J Magn Reson Imaging, 26, 498-509. 

31.   Virani  S,  Almubarak  M,  Marano  G,  et  al  (2009).  Role  of  PET/CT 

scanning in detecting asymptomatic brain metastases in non -small cell 

lung cancer. J Clin Oncol, 27, Suppl, abstr e19038.

32.   Kitajima  K, Nakamoto Y, Okizuka H,  et al (2008).  Accuracy of wholebody  FDG-PET/CT  for  detecting  brain  metastases  from  non-central 

nervous system tumors. Annals of Nuclear Medicine , 22 (7), 595-602.

33.   Mai  Trọng  Khoa  (2013).  PET  và  PET/CT  trong  u  não.  Ứng  dụng  kỹthuật PET/CT trong ung thư, 155-175.

34.   Mai Trọng Khoa (2012). Ung thư phổi di căn não.  Atlas PET/CT một sốbệnh ung thư ở  người Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội,130-131.

35.  Larscheid R.C, Thorpe P.E, Scott W.J (1998). Percutaneous transthoracic needle aspiration biopsy: a comprehensive review of its current role in the diagnosis and treatment of lung tumors. Chest, 114 (3), 704-709.

36.   William  D.  T,  Elisabeth  B,  Curtis  C.  H,  et  al  (2004).  Pathology  & 

Genetics of tumors of Lung, Pleura, Thymus and Heart.  World Health 

Organization Classification of Tumors, 10.

37.   William DT, Elisabeth B, Masayuki N, et al (2011). IASLC/ATS/ERS 

international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma.  J 

Thorac Oncol 6(2), 244-285.

38.   Bruce E.J, Mark G.K, Lynne D.B, et al (2013).  A multicenter effort to 

identify driver mutations and employ targeted therapy in patients with 

lung  adenocarcinomas:  The  Lung  Cancer  Mutation  Consortium 

(LCMC). J Clin Oncol 31, (suppl; abstr 8019).

39.   Mai Trọng Khoa (2012). Chẩn đoán bằng xạ hình. Y học hạt nhân, Sách dùng cho sau đại học, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 212-302. 

40.   John  F. D,  Wolfgang  L  (2007).  The  Blood-Brain  Barrier  and  Cancer: Transporters, Treatment, and Trojan Horses. Clin Cancer Res, 13, 1663.

41.   Tummarello D, Lippe P, Bracci R, et al (1998). First line chemotherapy 

in  patients  with  brain  metastases  from  non -small  and  small  cell  lung 

cancer. Onc Rep, 5, 897-900.

42.   Malacarne  P,  Santini  A,  Maestri  A  (1996).  Response  of  brain 

metastases from lung cancer to systemic chemotherapy with carboplatin 

and etoposide. Oncology, 53, 210-213.

43.   Lee  J. S,  Pisters  K.M,  Komaki  R  (1997).   Paclitaxel/carboplatin 

chemotherapy  as  primary  treatment  of  brain  metastases  in  non-small  cell 

lung cancer: a preliminary report.  Semin Oncol,  24(4 Suppl 12),  52-55.

44.   Dziadziuszko  R,  Ardizzoni  A,  Postmus  P.E,  et  al  (2003). 

Temozolomide  in  patients  with  advanced  non-small  cell  lung  cancer 

with  and  without  brain  metastases:  A  phase  II  study  of  the  EORTC 

Lung Cancer Group (08965). Eur J Cancer, 39, 1271-1276.

45.   Christodoulou  C,  Bafaloukos  D,  Linardouet  H,  et  al  (2005). 

Temozolomide  (TMZ)  combined  with  cisplatin  (CDDP)  in  patients 

with  brain  metastases  from  solid  tumors:  A  Hellenic  Cooperative 

Oncology Group (HeCOG) Phase II study. J Neurooncol, 71, 61-65.

46.   Cotto  C,  Berille  J,  Souquet  P.J,  et  al  (1996).  A  phase  II  trial  of 

fotemustine  and  cisplatin  in  central  nervous  system  metastases  from 

non-small cell lung cancer. Eur J Cancer, 32A, 69-71.

47.   Ceresoli G.L, Cappuzzo F, Gregorc V, et al (2004). Gefitinib in patients 

with brain metastases from Non Small Cell Lung Cancer: a prospective 

trial. Annals of Oncology, 15, 1042-1047. 

48.   Porta  R,  Torres  J.M.S,  Ares  L.P,  et  al  (2011).  Brain  metastases  from 

lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation . 

Eur Respir J, 37(3), 624-631.

49.   Andrew R.J, Gluck D.S, Konchingeri R.H (1996). Surgical resection of 

brain metastases from lung cancer. Acta Neurochir, 4, 382-389. 

50.   May  TS,  Dirk  R,  et  al  (2012).  Radiotherapeutic  and  surgical 

management  for  newly  diagnosed  brain  metastasis(es):  An  American 

Society  for  Radiation  Oncology  evidence-based  guideline.  Practical 

Radiation Oncology, 2(3), 210-225. 

51.  Trịnh Trung (2009). Nghiên cứu biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán hình  ảnh di căn não và thái độ xử trí. Luận văn Thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội.

52.   Alysa  F,  Kristin  H,  Elizabeth  B,  et  al  (2008).  Palliative  Thoracic Radiotherapy for Lung Cancer: A Systematic Review. J Clin Oncol, 26, 

4001-4011

53.   George R,  Gregory M.M.V,  Ranjan S, et al (2011).  Palliative thoracic 

radiotherapy  in  lung  cancer:  An  American  Society  for  Radiation 

Oncology  evidence-based  clinical  practice  guideline.  Pract  Radiat 

Oncol, 1(2), 60–71. 

54.   Reinfuss  M,  Małecka   A.M,  Walasek  T,  et  al  (2011).  Palliative 

thoracic radiotherapy in non -small cell lung cancer. An analysis of 

1250 patients. Palliation of symptoms, tolerance and toxicity.  Lung

Cancer, 71(3), 344 -349.

55.   Aileen  B.C,  Angel  C,  Jane  C.W,  et  al  (2013).  Palliative  Radiation 

Therapy  Practice  in  Patients  With  Metastatic  Non–Small-Cell  Lung 

Cancer:  A  Cancer  Care  Outcomes  Research  and  Surveillance 

Consortium (CanCORS) Study. J Clin Oncol, 31(5), 558–564. 

56.   Charles  B.  S,  Joshua  A.  J  (2013).  Palliative  care  for  patients  with 

locally advanced and metastatic non-small cell lung cancer. Ann Palliat 

Med, 2(4), 178-188.

57.   Lutz S,  Berk L,  Chang E,  et al (2011).  Palliative radiotherapy for bone 

metastases :  an  ASTRO  evidence-based  guideline.  Int.  J.  Radiation 

Oncology Biol. Phys, 79(4), 965–976.

58.   Eward C, Kristin H,  Grace F, et   al (2007).  Palliative Radiotherapy 

Trials  for  Bone  Metastases:  A  Systematic  Review.  J  Clin  Oncol,

10(4), 559-569.

59.   Fabio  M.  P,  Vinicius  E,  Peter  H,  et  al  (2011).  Radiopharmaceuticals: 

When and How to Use Them to Treat Metastatic Bone Pain.  J Support 

Oncol, 9, 197–205.

60.   Patchell  R.A  (2003).  The  management  of  brain  metastases.  Cancer 

treatment reviews 29, 533–540.

61.   Priscilla K.B, William T.C, Kevin S.O (2013). Clinical discussion and 

review  of  the  management  of  brain  metastases.  J  Natl  Compr  Canc 

Netw, 11,1153-1164.

62.   Edward A.M,  Ramesh G,  Ajay N,  et al  (2012). The past, present and 

future  of  Gamma  Knife  radiosurgery  for  brain  tumors:  the  Pittsburgh 

experience. Expert Rev Neurother, 12(4), 437- 445. 

63.   Zhiyuan X,  Mohamed E,  David S,  et  al  (2013).  Gamma  Knife 

Radiosurgery  for  Resectable  Brain  Metastasis .  World  Neurosurg , 

80(3), 351-358.

64.   Edward  S,  Charles  S,  Luis  S,  et  al  (2000).  Single  dose  radiosurgical 

treatment  of  recurrent  previously  irradiated  primary  brain  tumors  and 

brain  metastases:  final  report  of  RTOG  protocol  90-05.  International 

Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics, 47(2), 291–298. , 

65.   Nakamura J.L, Verhey  L.J,  Smith  V,  et al (2001). Dose conformity of 

gamma  knife  radiosurgery  and  risk  factors  for  complications.   Int  J 

Radiat Oncol Biol Phys, 51(5), 1313-1319. 

66.   Muracciole  X,  Regis  J  (2008).  Radiosurgery  and  carcinogenesis  risk. 

Prog Neurol Surg, 21, 207-213. 

67.   Pan  H.C,  Sheehan  J,  Stroila  M,  et  al  (2005).  Gamma  knife  surgery  for 

brain metastases from lung cancer. J Neurosurg (suppl), 102, 128-133.

68.   Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al (2006). Stereotactic radiosurgery 

plus  whole-brain  radiation  therapy  vs  stereotactic  radiosurgery  alone 

for treatment of brain metastases: A randomized controlled trial.  JAMA, 

295, 2483–2491. 

69.   Jirak D, Namestkova K, Herynek V, et al (2007). Lesion evolution after 

gamma knife irradiation observed by magnetic resonance imaging.  Int 

J Radiat Biol, 83(4), 237-244.

70.   Park  S.H,  Hwang  S.K,  Kang  D.H,  et  al  (2009).  Gamma  knife 

radiosurgery  for  multiple  brain  metastases  from  lung  cancer  .  J  Clin 

Neurosci, 16(5), 626-629.

71.   Flannery T.W, Suntharalingam M, Regine W.F, et al (2008). Long-term 

survival  in  patients  with  synchronous,  solitary  brain  metastasis  from 

non-small-cell  lung  cancer  treated  with  radiosurgery.  Int  J  Radiat 

Oncol Biol Phys, 72(1), 19-23.

72.   Chang  E  (2008).  Phase  III  Prospective  Randomized  Trial  Comparing 

Radiosurgery With Versus Without Whole Brain Radiotherapy for 1-3 

Newly Diagnosed Brain Metastases. OncoLink.

73.   Abacioglu  U,  Caglar  H,  Atasoy  B.M,  et  al  (2010).  Gamma  knife 

radiosurgery  in  non  small  cell  lung  cancer  patients  with  brain 

metastases:  treatment  results  and  prognostic  factors.  J  BUON,  15(2), 

274-280.

74.   Mai Trọng Khoa, Phạm Văn Thái, Trần Đình Hà, Vương Ngọc Dương và cs (2009). Kết quả điều trị ung thư di căn não bằng dao gamma quay tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.  Tạp chí Y học Việt Nam, 361, 313-319.

75.   Stathopoulos G.P,  Veslemes M, Georgatou N, et al (2004).  Front-line 

paclitaxel–vinorelbine  versus  paclitaxel–carboplatin  in  patients  with 

advanced  non-small-cell  lung  cancer:a  randomized  phase  III  trial. 

Annals of oncology 15,1048-1055.

76.   Sandler  A,  Gray  R,  Perry  M.C,  et  al  (2006).  Paclitaxel–Carboplatin 

Alone or with Bevacizumab for Non–Small-Cell Lung Cancer.  N Engl 

J Med, 35, 2542-2550.

77.   Mok  T.S,  Yi-Long  W,  Thongprasert  S,  et  al  (2009).  Gefitinib  or 

Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma.  N Engl J Med, 

361(10), 947-957.

78.   Treat J.A,  Gonin R, Socinski M.A, et al  (2010). A randomized, phase III 

multicenter  trial  of  gemcitabine  in  combination  with  carboplatin  or 

paclitaxel  versus  paclitaxel  plus  carboplatin  in  patients  with  advanced  or 

metastatic non-small-cell lung cancer.  Annals of Oncology, 21(3), 540 -547.

79.   Scagliotti  G,  Novello  S,  Pawel  J.V,  Reck  M,  et  al  (2010).  Phase  III 

Study  of  Carboplatin  and  Paclitaxel  Alone  orWith  Sorafenib  in 

Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. Sandra Di Matteo and Nasser 

Hanna, 28 (11), 1835-1842.

80.   Lynch T.J, Bondarenko I, Luft A, et al (2012). Ipilimumab in Combination 

With Paclitaxel and Carboplatin As First-Line Treatment in Stage IIIB/IV 

Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double-Blind, 

Multicenter Phase II Study .  JCO, 30, 2046 -2054.

81.   Zhou  C,  Chen  G,  Liu  X,  et  al  (2013).  BEYOND:  A  Randomized, 

Double-blind, Placebo-controlled, Multicentre Phase III Study of Firstline  Carboplatin/Paclitaxel  Plus  Bevacizumab  or  Placebo  in  Chinese 

Patients  with  Advanced  or  Recurrent   on-squamous  Non-small-cell 

Lung Cancer. Thorac Oncol, 8(Suppl 2), Abstract MO06.13. 

82.   Lê  Thu  Hà  (2010).  Đánh  giá  hiệu  quả  phác  đồ  Paclitaxel-Carboplatin trong điều trị  ung thư phổi không phải tế  bào nhỏ  giai đoạn IIIB-IV tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội. Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 1, 268-275. 

83.   Nguyễn  Trọng  Hiếu,  Trần  Đăng  Khoa  (2013).  Đánh  giá  hiệu  quả  và độc tính phác đồ Paclitaxel nano- Carboplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn IIIB-IV, tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội. Tạp chí ung thư học Việt Nam, Số 4, 172-179.

84.   Eisenhauer  EA,  Therasse  P,  Bogaerts  J,  et  al  (2009).  New  response 

evaluation criteria in solid tumor: Revised RECIST guideline (version 

1.1).  Eurpean Journal of Cancer, 45(3), 228-247.

85.  World  Health  Organization   (2003).  Appendices.  Investigator

Monitoring and Reporting Adverse Events, 62-156.

86.   National  Institutes  of  Health,  National  Cancer  Institute  (2010).  Common 

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0.

87.   Nguyễn Bá Đức (2003). Các thuốc hoá chất hay sử dụng trong điều trị ung thư. Hoá chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản y học, Hà Nội, 327-422.

88.   Trần Đình Hà, Mai Trọng Khoa, Nguyễn Thị  The và cs (2010). Giá trịcủa PET/CT trong ung thư phổi không tế bào nhỏ.  Tạp chí ung thư học Việt Nam, số 1, 2010, 608-616.

89.   Nguyễn  Hoài  Nga,  Bùi  Diệu,  Trần  Văn  Thuấn,  Bùi  Công  Toàn  (2011). Nhận xét một số  đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi nguyên phát. Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số  3, 2011, 210-215.

90.   Nguyễn Hữu Lân, Nguyễn Sơn Lam, Chu Thị Hà (2010). Ung thư phổi tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch. Tạp chí Ung thư học Việt Nam, Số  1, 260-263.

91.   Nguyễn Hải Anh, Hoàng Hồng Thái và cs (2005). Tình hình ung thư phổi tại Khoa Hô hấp  –  Bệnh viện Bạch Mai trong 10 năm 1991-2000. Tạp chí Y học thực hành, số 513, 205-208. 

92.   Trần  Đình  Hà  (2012). Đánh giá vai  trò  của  FDG-PET/CT trong  chẩn đoán và xác định giai đoạn bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ. Đề  tài khoa học công nghệ cấp cơ sở, Bệnh viện Bạch Mai.

93.   Baosheng  L, Jinming  Y, Mohan  S, et  al  (2000). Comparison  of three 

treatment  options  for  single  brain  metastasis  from  lung  cancer. 

International Journal of Cancer, 90(1), 37-45.

94.   Fearon  K,  Strasser  F,  Anker  S.D,  et  al  (2011).  Definition  and 

classification  of  cancer  cachexia:  an  international  consensus.  Lancet 

Oncol, 12(5), 489-495.

95.   Nguyễn Thanh Phương (2012). Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi có di căn não tại khoa hô hấp-Bệnh viện Bạch Mai (1/2009-1/2010). Khoá luận tốt nghiệp bác sĩ đa khoa, Đại học Y Hà Nội.

96.   Nguyễn  Tuyết  Mai  (2013).  Hiệu  quả  của  chất  ức  chế  Tyrosin  kinase trên thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ có di căn não. Tạp chí Ung thư học Việt Nam, Số 1, 229-233.

97.   Trần Đình Thanh, Vũ Văn Vũ (2011). Chẩn đoán và điều trị  ung thư phổi không tế  bào nhỏ  giai đoạn tiến xa  ở  người trên 60 tuổi tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch 2005-2007.  Tạp chí ung thư học Việt Nam, số

3, 2011, 245-254.

98.   Nguyễn  Lam  Hoà,  Trần  Thị  Thu  Hường,  Trần  Quang  Hưng  và  cs (2010). Đánh giá kết quả  bước đầu điều trị  ung thư phổi không tế  bào nhỏ tại Trung tâm ung bướu Hải Phòng từ năm 2008-2010. Tạp chí ung thư học Việt Nam, Số 1, 287-291.

99.   Trần Minh Thông, Lê Hoa  Duyên (2009). Khảo sát đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh 87 trường hợp carcinôm tuyến phế  quản.  Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, 666-670. 

100.   Hoàng Văn Tăng, Ngô Thị  Tính (2013). Đánh giá đặc điểm lâm sàng, hình  ảnh cắt lớp vi tính ung thư phổi không phải tế  bào nhỏ  giai đoạn III-IV điều trị  tại trung tâm ung bướu Thái Nguyên.  Tạp chí Ung thư học Việt Nam, Số 4, 205-210.

101. Chamberlain  M.C (2010). Brain Metastases: A Medical Neuro-oncology 

Perspective.  Expert Rev Neurother. 2010, 10(4), 563-573.

102.   Andrew D.N, Patrick Y.W, Santosh K (2005). Brain metastases.  Curr 

Opin Neurol, 18, 654–661.

103.   Chamberlain  M  (2012).  Metastatic  Brain  Tumors.  American  Brain 

Tumor Association, 1-24

104.   Jena  A,  Taneja  S,  Talwar  V,  et  al  (2008).  Magnetic  resonance  (MR) 

patterns  of  brain  metastasis  in  lung  cancer  patients:  correlation  of 

imaging findings with symptom. J Thorac Oncol, 3(2), 140-144.

105.  Langer  C.J,  Mehta  M.P  (2005).  Current  Management  of  Brain 

Metastases,With  a  Focus  on  Systemic  Options.  J  Clin  Oncol,  23(25), 

6207-6219. 

106.   Lê Thị  Hợp, Trần Văn Thuấn (2009). Dinh dưỡng trong từng bệnh cụthể, hội chứng suy kiệt chán ăn và sút cân trong ung thư.  Dinh dưỡng hợp lý phòng bệnh ung thư, Nhà xuất bản y học, Hà Nội, 90-95.

107.   Mai  Trọng  Khoa,  Nguyễn  Thị  Lan  Anh,  Đặng  Văn  Dương  và  cs (2013).  Nghiên  cứu  tỷ  lệ  đột  biến  gen  thụ  thể  tăng  trưởng  biểu  bì (EGFR) ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn tiến triển. Tạp chí ung thư học Việt Nam, Số 1, 2013, 436-442.

108.   Shi  Y,   Au  J.S,  Thongprasert  S,  Srinivasan  S,  et  al  (2014).  A 

prospective,  molecular  epidemiology  study  of  EGFR  mutations  in 

Asian  patients  with  advanced  non-small-cell  lung  cancer  of 

adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol, 9(2), 154-162.

109.   Lê Hoàn, Ngô Quý Châu (2013). Nghiên cứu giai đoạn của ung thư phổi không tế bào nhỏ theo hệ thống phân loại TNM 2009 tại Trung tâm hô hấpBệnh viện Bạch Mai. Tạp chí ung thư học Việt Nam, Số 1, 240-245.

110.   Trần Nguyên Phú (2005). Nghiên cứu lâm sàng và phân loại TNM ung thư phế  quản tế  bào không nhỏ  tại Bệnh viện Bạch Mai.  Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II, Trường Đại học Y Hà Nội 

111.  Lê  Ngọc  Hùng,  Trần  Minh  Thông  (2013).  Carcinoembryonic  Antigen (CEA), Cyfra 21-1 và Neuron Specific Enolase (NSE) trong ung thư phổi không tế  bào nhỏ. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 17(2), 116-121.

112.   Noel  G,  Medioni  J,  Valery  C.A,  Boisserie  G,  et  al  (2003).  Three 

irradiation  treatment  options  including  radiosurgery  for  brain 

metastases from primary lung cancer. Lung Cancer, 41(3), 333-343.

113.   Xiang Y.C, Xiao B.H, Wei A.S, et al (2011). Diagnostic values of SCC, 

CEA, Cyfra21-1  and  NSE  for  lung  cancer  in patients  with  suspicious 

pulmonary  masses.  A  single  center  analysis.  Cancer  Biology  & 

Therapy, 11 (12), 995-1000. 

114.   Điêu  Thị  Thuý  Chuyên,  Khổng  Thị  Hồng,  Lê  Thị  Bích  Khuê  và  cs (2012).  Một  số  nhận  xét  về  về  độ  nhạy,  độ  đặc  hiệu  của  Cyfra  21-1 trong chẩn đoán ung thư phổi không phải tế  bào nhỏ.  Tạp chí ung thư học Việt Nam, Số 1, 296-300.

115.   Escuina  J.S.C,  Mennab  D.M,  Gonzaleza  M.A.S,  et  al  (2007).  Silent 

Brain Metastasis in the Initial Staging of Lung Cancer: Evaluation by 

Computed  Tomography  and  Magnetic  Resonance  Imaging.  Arch 

Bronconeumol, 43(7), 386-391.

116.   Trần Đình Thanh, Nguyễn Huy Dũng, Võ Tr ần Ái Trâm  và cs (2013). Ứng dụng Paclitaxel PM-Carboplatin trong điều trị  ung thư phổi không tế  bào nhỏ  giai đoạn tiến xa. Tạp chí y học lâm sàng, S ố  17,  106 -111. 

117.   Ngô  Thế  Quân,  Phạm  Thị  Thái  Hà,  Nguyễn  Chi  Lăng  và  cs  (2008). Nghiên cứu phân loại mô bệnh học ung thư phế  quản theo phân loại tổchức Y tế thế giới -1999. Tạp chí ung thư học Việt Nam, Số 1, 121-125.

118.   Đỗ  Quyết, Đặng Đức Cảnh (2012). Đặc điểm chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc lồng ngực ung thư phế  quản theo týp mô bệnh-tế  bào học.  Tạp chí ung thư học Việt Nam, Số  1, 258-262.

119.  Vasic  L  (2007). A  role of  Cyfra  21-1 among  tumor  markers  for nonsmall cell lung cancer.  Acta Fac Med Naiss, 24 (2), 65-69.

120. Lippitz B, Lindquist C, Paddick I,  et al (2014). Stereotactic radiosurgery 

in  the  treatment  of  brain  metastases:   The  current  evidence.  Cancer 

Treatment Reviews, 40, 48–59. 

121.   Motta  M,  Attuati  L,  Picozzi  P,  Perna  L,  et  al  (2011).  Gamma  Knife 

Radiosurgery for Treatment of Cerebral Metastases From Non–SmallCell  Lung  Cancer,  International  Journal  of  Radiation  Oncology 

Biology Physics, 81(4), 463-468. 

122.  Simonova  G,  Roman  L  (2003).  Radiosurgery  in  the  treatment  of 

malignant brain tumors. Expert Rev Anticancer Ther, 3(6), 879-890.

123.   Gerosa M, Nicolato A, Foroni R, Tomazzoli L, et al (2005). Analysis of 

long-term  outcomes  and  prognostic  factors  in  patients  with non -small 

cell lung cancer brain metastases treated by gamma knife radiosurgery. 

J Neurosurg, 102 Suppl, 75-80.

124.   Amendola B.E, Wolf A.L, Coy S.R (2001). Brain Metastases in Lung 

Cancer:  The  Results  of  Radiosurgery  in  238  Consecutive  Patients.

International Journal of Radiation Oncology   Biology Physics, 51(3), 

132.  

125. Rades D, Pluemer A, Veninga T, et al (2007). Whole-brain radiotherapy 

versus  stereotactic  radiosurgery  for  patients  in  recursive  partitioning 

analysis classes 1 and 2 with 1 to 3 brain metastases.  Cancer  110(10), 

2285–2292.

126.   Linskey   M.E,  Andrews  D.W,  Asher  A.L,  et  al  (2010).  The  role  of 

stereotactic  radiosurgery  in  the  management  of  patients  with  newly 

diagnosed  brain  metastases:  a  systematic  review  and  evidence-based 

clinical practice guideline.  J Neurooncol, 96, 45–68.

127.  Patela  T.R,  McHugh  B.J,  Bi  W.L,  Minja  F.J,  et  al  (2011).  A 

Comprehensive  Review  of  MR  Imaging  Changes  following 

Radiosurgery  to  500  Brain  Metastases.  AJNR    Am  J  Neuroradiol,  32

(10), 1885-1892.

128.   Tomasz K.H (2005). The Rotating Gamma System Gamma ART 6000: 

a Review of the first 100 patient treatments.  International Stereotactic 

Radiosurgery Society’s annual meeting, Brussels, Belgium.

129.   Sheehan  J.P,  Sun  M.H, Kondziolka  D, et  al  (2011). Radiosurgery  for 

non-small  cell  lung  carcinoma  metastatic  to  the  brain:  long -term 

outcomes and prognostic factors influencing patient survival time and 

local tumor control. J Neurosurg, 97(6), 1276-1281.

130.  Rosell R, Gatzemeier U, Betticher D.C, et al (2002). Phase III randomised 

trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients 

with  advanced  non-small-cell  lung  cancer:  a  cooperative  multinational 

trial. Ann Oncology, 13(10), 1539-1549.

131.  Sneed  P.K,  Suh  J.H,  Goetsch  S.J,  et  al  (2002).  A  multi-institutional 

review  of  radiosurgery  alone  vs.  radiosurgery  with  whole  brain 

radiotherapy as the initial management of brain metastases.  Int J Radiat 

Oncol Biol Phys, 53, 519-526.

132.   Ohe Y,   Ohashi  Y, Kubota K, et al (2007). Randomized phase III study 

of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin 

plus  gemcitabine,  and  cisplatin  plus  vinorelbine  for  advanced  nonsmall-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative Study in Japan.  Anals of 

Oncology 18(2), 317-323. 

133.   O’Neill B.P, Iturria N.J, Link M.J, et al (2003). A comparison of surgical 

resection  and  stereotactic  radiosurgery  in  the  treatment  of  solitary  brain 

metastases.  Int J Radiat Oncol Biol Phys, 55(5), 1169 -1176.

134.   Gonda D.D, Kim T.E, Goetsch  S.J, et al  ( 2014). Prognostic Factors for 

stereotactic  radiosurgery-treated  patients  with  cerebral  metastasis: 

Implications  on  randomised  control  trial  design  and  inter-institutional 

collaboration. Eur J Cancer, 50(6), 1148–1158. 

135.  Garsa  A.A,  Badiyan  S.N,  Dewess  T,  et  al  (2014).  Predictors  of 

Individual  Tumor  Local  Control  After  Stereotactic  Radiosurgery  for 

Non-Small Cell Lung Cancer Brain Metastases.  In J Radiation Oncol 

Bio Phys, 1-7. 

136.   Chen  J.C,  Petrovich  Z,  Morton  D,  et  al  (2000).  Stereotactic 

radiosurgery  in  the  treatment  of  metastatic  disease  to  the  brain. 

Neurosurgery, 47, 268-281.

137.   Shyamal  C.B,  Sudheer A,  Papireddy  B,  et  al  (2014).  Long  term 

outcome of Gamma  Knife radiosurgery for metastatic brain tumors.  J 

Clin Neurosci, 1-7.

138.   Scagliotti  G.V,  De  Marinis  F,  Rinaldi  M,  et  al  (2002).  Phase  III randomised  trial  compering  three  platinum-based  double  in  advanced Non Small Lung Cell Cancer. JCO, 20(21), 4285-4291