Nghiên cứu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não bằng hoá xạ trị

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não bằng hoá xạ trị.Ung thư phổi (UTP) là một trong những loại bệnh ác tính phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên phạm vi toàn cầu. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu người mới mắc và 1,59 triệu trường hợp chết vì căn bệnh này và ở Việt Nam, số liệu theo thứ tự tương ứng là 21,87 nghìn và 19,56 nghìn người. Trong đó 80-85% các trường hợp là UTPkhông tế bào nhỏ [1]. Đặc điểm của UTP giai đoạn tiến triển là thường di căn não (30 – 50% các trường hợp di căn não, có nguồn gốc từ phổi) [2],[3],[4].
Trước đây, việc điều trị các tổn thương di căn não trong UTP gặp nhiều khó khăn do phần lớn các thuốc hoá chất không hoặc ít qua hàng rào máu não. Nhiều bệnh nhân (BN) chỉ được điều trị triệu chứng đơn thuần như chống phù não, chống co giật…nên kết quả điều trị hạn chế, thời gian sống thêm trung bình chỉ từ 1-2 tháng. Phẫu thuật giúp cải thiện thời gian sống thêm nhưng chỉ định hạn chế, thường chỉ áp dụng cho các trường hợp di căn não 1 u và có thể gây ra nhiều biến chứng nặng nề. Xạ trị toàn não làm tổn thương nhiều mô não lành, thời gian điều trị kéo dài, trong khi thời gian sống thêm trung bình chỉ từ 3-6 tháng [5].

Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy, điều trị tổn thương di căn não nói chung bằng xạ phẫu có nhiều ưu điểm, có thể giúp kiểm soát khối u tại chỗ (90-97%), cải thiện triệu chứng, nâng cao chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm cao hơn xạ trị toàn não (8-18tháng) và tương đương với phẫu thuật (với di căn não 1 u), hầu như không để lại các biến chứng nặng, tỷ lệ tái phát thấp, có thể tiến hành ở các vị trí không phẫu thuật được hoặc có các chống chỉ định với phẫu thuật [5],[6],[7]. Các phương pháp xạ phẫu gồm: Dao gamma cổ điển, Cyber Knife, LINAC và gần đây là dao gamma quay. Bên cạnh đó, hoá chất được lựa chọn để điều trị các tổn thương ngoại sọ bao gồm u nguyên phát và các tổn thương di căn ngoài não.Kết quả nghiên cứu của nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra các phác đồ chứa platin (Cisplatin, Carboplatin) trong đó có PC (Paclitaxel + Carboplatin) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với nhiều phác đồ thông thường khác trong điều trị UTP không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV nói chung [8],[9],[10]. Tuy nhiên, các nghiên cứu này đều loại trừ hoặc có số BN di căn não chiếm tỷ lệ thấp. Cho tới nay, việc đánh giá hiệu quả của hoá chất kết hợp xạ phẫu trong điều trị UTP không tế bào nhỏ di căn não chưa có nhiều nghiên cứu đề cập tới.
Tại Việt Nam, Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai đã và đang ứng dụng kỹ thuật xạ phẫu bằng dao gamma quay (Rotating Gamma Knife) trong điều trị các khối u và bệnh lý nội sọ, trong đó có BN di căn não từ UTP không tế bào nhỏ. Mặc dù vậy, hiện nay chưa có công trình khoa học nào ở trong nước nghiên cứu về sự kết hợp giữa hoá chất phác đồ PC với xạ phẫu dao gamma quay trong điều trị nhóm bệnh này. Với mong muốn cải thiện thời gian sống thêm, nâng cao chất lượng sống cho BN UTP không tế bào nhỏ di căn não, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục tiêu:
1.    Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não
Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não bằng hoá chất phác đồ PC kết hợp xạ phẫu dao gamma quay.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1.    Phạm Văn Thái, Phạm Duy Hiển, Mai Trọng Khoa, Lê Chính Đại (2014). Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và hình ảnh MRI sọ não của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não được điều trị hóa chất kết hợp xạ phẫu dao gamma quay. Tạp chíy học Việt Nam, tập 423, số 1 tháng 10/2014, 61 – 66.
2.    Phạm Văn Thái, Lê Chính Đại (2014). Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh
học và một số yếu tố liên quan trong ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não được điều trị hoá chất kết hợp xạ phẫu dao gamma quay. Tạp chí Y học Việt Nam, tập 423, số 1 tháng 10/2014, 96-100.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1.    Đặc điểm dịch tễ ung thư phổi    3
1.2.    Các phương pháp chẩn đoán UTP không tế bào nhỏ di căn não    3
1.2.1.    Chẩn đoán lâm sàng    3
1.2.2.    Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng    6
1.2.3.    Chẩn đoán giai đoạn bệnh    20
1.3.    Các phương pháp điều trị UTP không tế bào nhỏ di căn não    21
1.3.1.    Hóa chất    21
1.3.2.    Điều trị đích    24
1.3.3.    Phẫu thuật    25
1.3.4.    Xạ trị    26
1.3.5.    Xạ phẫu lập thể    28
1.4.    Hệ thống thiết bị dao gamma quay    31
1.4.1.    Cấu tạo    31
1.4.2.    Nguyên lý hoạt động    32
1.4.3.    Ưu điểm của xạ phẫu dao gamma quay    33
1.5.    Hoá chất Paclitaxel và Carboplatin    34
1.5.1.    Paclitaxel    34
1.5.2.    Carboplatin    36
1.6.    Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về điều trị UTP di căn não
bằng xạ phẫu, hoá chất phác đồ Paclitaxel-Carboplatin    37
1.6.1.    Các nghiên cứu về điều trị di căn não bằng xạ phẫu    37
1.6.2.    Các nghiên cứu về điều trị hoá chất phác đồ Paclitaxel-Carboplatin. 39
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    41
2.1.    Đối tượng nghiên cứu    41
2.1.1.    Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân    41
2.1.2.    Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân    42
2.2.    Phương pháp nghiên cứu    42
2.2.1.    Thiết kế nghiên cứu    42
2.2.2.    Cỡ mẫu    42
2.3.    Các bước tiến hành    43
2.3.1.    Khám lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị    43
2.3.2.    Tiến hành điều trị    44
2.3.3.    Đánh giá kết quả điều trị    47
2.4.    Xử trí các tình huống gặp trong và sau khi kết thúc điều trị    53
2.5.    Thu thập và xử lý số liệu    55
2.6.    Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu    56
2.7.    Sơ đồ nghiên cứu    57
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    58
3.1.    Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng    58
3.1.1.    Tuổi và giới    58
3.1.2.    Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện    59
3.1.3.    Triệu chứng lâm sàng    60
3.1.4.    Chỉ số Karnofsky và BMI    61
3.1.5.    Tiền sử hút thuốc    62
3.1.6.    Khối u nguyên phát và hạch vùng    63
3.1.7.    Di căn xa    64
3.1.8.    Di căn não    65
3.1.9.    Chất chỉ điểm khối u    68
3.1.10.    Đặc điểm mô bệnh học    69
3.2.    Kết quả điều trị    71
3.2.1.    Đặc điểm về phương pháp điều trị    71
3.2.2.    Thay đổi về chỉ số Karnofsky    72
3.2.3.    Đánh giá đáp ứng    73
3.2.4.    Các tác dụng không mong muốn của điều trị    81
3.2.5.    Kết quả sống thêm    83
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN    97
4.1.    Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng    97
4.1.1.    Tuổi và giới    97
4.1.2.    Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện    97
4.1.3.    Triệu chứng lâm sàng    98
4.1.4.    Tiền sử hút thuốc    102
4.1.5.    Đặc điểm khối u nguyên phát    102
4.1.6.    Hạch vùng    103
4.1.7.    Đặc điểm di căn xa    104
4.1.8.    Đặc điểm về chất chỉ điểm khối u    106
4.1.9.    Đặc điểm mô bệnh học    107
4.2.    Kết quả điều trị    110
4.2.1.    Thay đổi chỉ số Karnofsky    110
4.2.2.    Đánh giá đáp ứng    110
4.2.3.    Đáp ứng khách quan tại não    115
4.2.4.    Kết quả sống thêm    118
4.3.    Các tác dụng không mong muốn trong và sau điều    trị    129
4.3.1.    Độc tính trên hệ huyết học    129
4.3.2.    Độc tính trên gan, thận    131
4.3.3.    Các tác dụng không mong muốn khác    131
KẾT LUẬN    134
KIẾN NGHỊ    136
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:    Mối liên quan giữa các loại ung thư biểu mô tuyến và đặc điểm sinh
học phân tử    18
Bảng 1.2:    Một số thuốc điều trị đích theo loại biến đổi gen trong UTP không
tế bào nhỏ    24
Bảng 2.1:    Phân    độ độc tính của thuốc    với hệ thống tạo máu    51
Bảng 2.2:    Phân    độ độc tính của thuốc    với gan, thận    52
Bảng 2.3:    Phân    độ độc tính của thuốc    trên đường tiêu hóa,    da    52
Bảng 2.4:    Phân    độ các tác dụng không mong muốn khác    53
Bảng 3.1:    Đặc điểm về tuổi    58
Bảng 3.2:    Các triệu chứng, hội chứng lâm sàng trước điều trị    60
Bảng 3.3:    Đặc điểm về tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào    62
Bảng 3.4:    Mức độ hút thuốc theo bao-năm    62
Bảng 3.5:    Đặc điểm khối u nguyên phát và hạch vùng    63
Bảng 3.6:    Số lượng cơ quan di căn    64
Bảng 3.7:    Đặc điểm vị trí cơ quan di căn ngoài não    64
Bảng 3.8:    Kích thước trung bình của u não di căn trong 81 BN    67
Bảng 3.9:    Đặc điểm về chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh    68
B ảng 3.10: Thay đổi nồng độ CEA, Cyfra 21-1 huyết thanh trước điều trị theo sốcơ quan bị di căn    69
Bảng 3.11:    Đối chiếu loại mô bệnh học với một    số yếu tố liên    quan    70
Bảng 3.12:    Số chu kỳ hoá chất đã thực hiện    71
Bảng 3.13:    Liều lượng xạ phẫu    72
Bảng 3.14:    Thay đổi kích thước u nguyên phát (u phổi) sau điều trị    74
Bảng 3.15:    Thay đổi kích thước u di căn não điều trị    74
Bảng 3.16:    Thay đổi tính chất u di căn não sau điều trị    75
Bảng 3.17:    Đáp ứng khách quan theo một số yếu tố    76
Bảng 3.18:    Vị trí bệnh tiến triển tại não    78
Bảng 3.19:    Vị trí bệnh tiến triển sau điều trị trong số 27 BN    78
Bảng 3.20:    Đáp ứng khách quan tại não theo một số yếu tố    79
Bảng 3.21:    Đáp ứng tại não theo số lượng – kích thước u di căn não    80
Bảng 3.22: Độc tính trên huyết học    81
Bảng 3.23: Độc tính trên trên gan, thận    81
Bảng 3.24: Một số tác dụng không mong muốn khác    82
Bảng 3.25:    Sống    thêm không tiến triển theo giới    83
Bảng 3.26:    Sống    thêm không tiến triển theo nhóm tuổi    84
Bảng 3.27:    Sống    thêm không tiến triển theo chỉ số Karnofsky    84
Bảng 3.28:    Sống    thêm không tiến triển theo số cơ quan di căn    85
Bảng 3.29:    Sống    thêm không tiến triển theo số u não di căn    85
Bảng 3.30:    Sống    thêm không tiến triển theo loại mô bệnh học    86
Bảng 3.31:    Sống    thêm không tiến triển theo liều hoá chất so với liều chuẩn …86
Bảng 3.32:    Sống    thêm không tiến triển theo liều xạ phẫu    87
Bảng 3.33: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến STKTT    87
Bảng 3.34:    Sống    thêm toàn bộ theo giới    88
Bảng 3.35:    Sống    thêm toàn bộ theo nhóm tuổi    89
Bảng 3.36:    Sống    thêm toàn bộ theo chỉ số Karnofsky    89
Bảng 3.37:    Sống    thêm toàn bộ theo số cơ quan di căn    90
Bảng 3.38:    Sống    thêm toàn bộ theo số u não di căn    90
Bảng 3.39:    Sống    thêm toàn bộ theo loại mô bệnh học    91
Bảng 3.40:    Sống    thêm toàn bộ theo liều hoá chất so với liều chuẩn    91
Bảng 3.41: Sống thêm toàn bộ theo liều xạ phẫu dao gamma quay    92
Bảng 3.42: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm toàn bộ ….93
Bảng 3.43: Sống thêm không tiến triển tại não theo số u não di căn    94
Bảng 3.44: Sống thêm không tiến triển tại não theo kích thước u não trung bình .95
Bảng 3.45:    Sống thêm không tiến triển tại não theo loại mô bệnh học    95
Bảng 3.46:    Sống thêm không tiến triển tại não theo liều xạ phẫu    96
Bảng 3.47:    Phân tích đa biến các yếu tố liên quan STKTT tại não    96
Bảng 4.1:    Tỷ lệ đáp ứng khách quan trong một số nghiên cứu về hoá chất PC
trong UTP không tế bào nhỏ    113
Bảng 4.2:    Thời gian STKTT trung vị trong một số nghiên cứu    119
Bảng 4.3:    STTB trong một số nghiên cứu điều trị UTP không tế bào nhỏ bằng
hoá chất phác đồ PC đon thuần    120
Bảng 4.4:    Thời gian STTB trong một số nghiên cứu về điều trị di căn não
bằng xạ phẫu dao gamma có kết quả thấp hon    121
Bảng 4.5:    Thời gian STTB trong một số nghiên cứu về điều trị di căn não
bằng xạ phẫu dao gamma có kết quả cao hon    122
Bảng 4.6:    Tỷ lệ hạ bạch cầu, bạch cầu trung tính trong một số nghiên cứu điều
trị hoá chất PC trong UTP không tế bào nhỏ    130
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố BN theo giới    59
Biểu đồ 3.2: Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện    59
Biểu đồ 3.3: Đặc điểm chỉ số Karnofsky    61
Biểu đồ 3.4: Đặc điểm về chỉ số BMI    61
Biểu đồ 3.5: Vị trí khối u nguyên phát    63
Biểu đồ 3.6: Số lượng di căn não được chỉ định điều trị    65
Biểu đồ 3.7: Vị trí di căn não trong số 81 BN    66
Biểu đồ 3.8: Vị trí di căn não trong tổng số 133 u não di căn    66
Biểu đồ 3.9: Phân nhóm kích thước trong tổng số 133 u não    di căn    67
Biểu đồ 3.10: Đặc điểm mô bệnh học    69
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ BN nhận liều thuốc hoá chất so với liều    chuẩn    71
Biểu đồ 3.12:    Thay đổi chỉ số Karnofsky sau điều trị    72
Biểu đồ 3.13:    Đánh giá đáp ứng chủ quan chung    73
Biểu đồ 3.14:    Đáp ứng chủ quan theo nhóm triệu chứng    73
Biểu đồ 3.15:    Đáp ứng khách quan sau điều trị    75
Biểu đồ 3.16:    Đáp ứng khách quan tại não    77
Biểu đồ 3.17:    Đáp ứng khách quan ngoài não    77
Biểu đồ 3.18: Sống thêm không tiến triển    83
Biểu đồ 3.19:    Sống    thêm không tiến triển theo giới    83
Biểu đồ 3.20:    Sống    thêm không tiến triển theo nhóm tuổi    84
Biểu đồ 3.21:    Sống    thêm không tiến triển theo chỉ số Karnofsky    84
Biểu đồ 3.22:    Sống    thêm không tiến triển theo số cơ quan di căn    85
Biểu đồ 3.23:    Sống    thêm không tiến triển theo số u não di căn    85
Biểu đồ 3.24:    Sống    thêm không tiến triển theo loại mô bệnh học    86
Biểu đồ 3.25: STKTT theo liều hoá chất so với liều chuẩn    86
Biểu đồ 3.26: Sống thêm không tiến triển theo liều xạ phẫu    87
Biểu đồ 3.27: Thời gian sống thêm toàn bộ    88
Biểu đồ 3.28:    Sống thêm toàn    bộ theo    giới    88
Biểu đồ 3.29:    Sống thêm toàn    bộ theo    nhóm tuổi    89
Biểu đồ 3.30:    Sống thêm toàn    bộ theo    chỉ số Karnofsky    89
Biểu đồ 3.31:    Sống thêm toàn    bộ theo    số cơ quan di căn    90
Biểu đồ 3.32:    Sống thêm toàn    bộ theo    số u não di căn    90
Biểu đồ 3.33:    Sống thêm toàn    bộ theo    loại mô bệnh học    91
Biểu đồ 3.34:    Sống thêm toàn    bộ theo    liều thuốc so với liều chuẩn    91
Biểu đồ 3.35:    Sống thêm toàn    bộ theo    liều xạ phẫu dao gamma quay    92
Biểu đổ 3.36:    Sống thêm không tiến    triển tại não    94
Biểu đồ 3.37:    Sống thêm không tiến    triển tại não theo    số u não di căn    94
Biểu đồ 3.38: STKTT tại não theo kích thước u não trung bình    95
Biểu đồ 3.39:    Sống thêm không tiến    triển tại não theo    loại mô bệnh học    95
Biểu đồ 3.40:    Sống thêm không tiến    triển tại não theo    liều xạ phẫu    96
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Hình ảnh di căn não trên CT của BN UTP không tế bào nhỏ    7
Hình 1.2: Hình ảnh di căn não trên MRI của BN UTP không tế bào nhỏ    9
Hình 1.3: Hình ảnh di căn não của BN UTP không tế bào nhỏtrên CT và MRI . 10
Hình 1.4: Máy xạ phẫu dao gamma quay- Gamma ART-6000™     32
Hình 1.5: Sơ đồ cấu tạo máy xạ phẫu dao gamma quay Gamma ART-6000™ 32
Hình 1.6: Nguyên lý hoạt động của dao gamma quay    33