Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng chống dị ứng của viên nang Thông xoang vương HV trên động vật thực nghiệm

Luận văn thạc sĩ y học Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng chống dị ứng của viên nang Thông xoang vương HV trên động vật thực nghiệm.Viêm mũi xoang mạn tính là một bệnh lý mạn tính phổ biến không chỉ các nước đang phát triển như Việt Nam mà ngay cả ở các nước có nền y tế phát triển thì tỉ lệ viêm mũi xoang mạn tính của người dân vẫn còn cao, như ở Mỹ là 15% [1], bệnh lý này cũng chiếm tỷ lệ 10 – 20 % ở Đức [2],[3].
Viêm mũi xoang tuy không trực tiếp đe dọa đến tính mạng người bệnh nhưng ảnh hưởng rất lớn đến chất lượng sống của người bệnh. Đồng thời, viêm mũi xoang mạn tính cũng phần nào làm giảm sút chất lượng lao động và học tập, do đó có ảnh hưởng nhất định đến kinh tế, xã hội.

Bệnh lý viêm mũi xoang xảy ra bao gồm quá trình viêm, phù nề, xuất tiết dịch, làm cản trở sinh lý bình thường của niêm mạc mũi xoang, làm xuất hiện các triệu chứng khó chịu cho người bệnh như là ngạt mũi, tắc mũi, chảy mũi, đau đầu… Quá trình này kéo dài làm thay đổi cấu trúc và sinh lý mũi xoang, ảnh hưởng dến sức khỏe và tinh thần người bệnh [4].
Y học hiện đại có nhiều phương pháp, nhiều loại thuốc điều trị viêm mũi xoang. Trong đó, chủ yếu là thuốc kháng sinh, kháng Histamin, corticoid … dưới dạng thuốc uống, thuốc xịt, thuốc rửa trong, có hiệu quả cao trong điều trị. Tuy nhiên một trong các loại thuốc này như thuốc kháng Histamin H1 và corticoid còn có nhiều tác dụng không mong muốn, có những bệnh nhân chống chỉ định một trong những loại thuốc này, thậm chí có những bệnh nhân dị ứng với các loại kháng sinh hoặc phát sinh hiện tượng lờn thuốc… nên cần phải thận trọng khi dùng kéo dài. Đây là một trong những tồn tại cần được khắc phục. Trong khi đó, y học cổ truyền có lịch sử lâu đời về điều trị viêm xoang mũi mạn tính, đang được lưu trữ trong các y văn cổ, và được sử dụng trên lâm sàng với hiệu quả ngày càng được khẳng định.
Bài thuốc “Thông xoang vương HV” đã được các bác sỹ tại Bệnh viện Tuệ Tĩnh sử dụng trong nhiều năm theo phương pháp kê đơn truyền thống điều trị cho bệnh nhân viêm xoang mũi ở các mức độ khác nhau, đạt được hiệu quả cao trên lâm sàng. Trong quá trình điều trị cho bệnh nhân viêm mũi xoang mạn tính, chúng tôi nhận thấy bài thuốc có tác dụng cải thiện tốt các triệu chứng lâm sàng như hắt hơi, chảy nước mũi, nước mũi hôi… Tuy nhiên, sử dụng thuốc dưới dạng cao lỏng theo phương pháp kê đơn và sắc thuốc truyền thống còn nhiều bất tiện như bảo quản khó khăn, bất cập cho người sử dụng khi phải di chuyển…Vì vậy, chúng tôi đã cải dạng sử dụng bài thuốc dưới dạng viên nang và có tên là “Thông xoang vương HV”, với nhiều tiềm năng về điều trị cũng như giá trị kinh tế, hứa hẹn có thể đem lại một giải pháp mới trong điều trị viêm mũi xoang mạn tính.
Chúng tôi nhận thấy, cần thiết phải tiến hành những nghiên cứu để chứng minh tính an toàn của chế phẩm này, cũng như một số tác dụng cơ bản của chế phẩm, tạo cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo và để đưa viên thuốc vào sử dụng rộng rãi, vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng chống dị ứng của viên nang Thông xoang vương HV trên động vật thực nghiệm”, với 2 mục tiêu:
1. Xác định độc tính cấp, bán trường diễn của viên nang Thông xoang vương HV trên động vật thực nghiệm.
2. Đánh giá tác dụng chống dị ứng của viên nang Thông xoang vương HV trên động vật thực nghiệm

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Tổng quan về viêm xoang theo y học hiện đại………………………………… 3
1.1.1.Định nghĩa và dịch tễ ……………………………………………………………………. 3
1.1.1.1. Định nghĩa………………………………………………………………………….. 3
1.1.1.2. Dịch tễ ……………………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Nguyên nhân ………………………………………………………………………………. 3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh…………………………………………………………………………. 4
1.1.4. Triệu chứng chính trong viêm mũi xoang……………………………………….. 5
1.1.4.1. Triệu chứng cơ năng ……………………………………………………………. 5
1.1.4.2. Triệu chứng thực thể……………………………………………………………. 6
1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm mũi xoang ………………………………………….. 6
1.1.6. Điều trị……………………………………………………………………………………….. 6
1.2. Tổng quan về viêm mũi xoang theo y học cổ truyền……………………….. 7
1.2.1. Viêm mũi xoang mạn tính theo y học cổ truyền………………………………. 7
1.2.1.1. Bệnh danh ………………………………………………………………………….. 7
1.2.1.2. Bệnh nguyên ………………………………………………………………………. 7
1.2.1.3. Bệnh cơ ……………………………………………………………………………… 8
1.2.1.4. Các thể bệnh……………………………………………………………………….. 9
1.2.2. Một số bài thuốc điều trị viêm mũi xoang theo y học cổ truyền ………. 10
1.3. Đại cƣơng về phản ứng dị ứng…………………………………………………….. 12
1.4. Tình hình nghiên cứu về viêm mũi xoang…………………………………….. 14
1.4.1. Một số công trình nghiên cứu về viêm mũi xoang …………………………. 14
1.4.2. Một số mô hình nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và chống dị
ứng trên động vật thực nghiệm …………………………………………………………….. 151.4.2.1. Nghiên cứu độc tính cấp …………………………………………………… 15
1.4.2.2. Nghiên cứu độc tính bán trường diễn …………………………………. 16
1.4.2.3. Nghiên cứu tác dụng chống dị ứng trên mô hình gây viêm mũi dị
ứng ở chuột nhắt trắng…………………………………………………………………………. 17
1.5. Tổng quan về viên nang Thông xoang vƣơng HV ………………………… 17
1.5.1. Xuất xứ viên nang Thông xoang vương HV………………………………….. 17
1.5.2. Công thức viên nang Thông xoang vương HV………………………………. 18
1.5.3. Phân tích tác dụng của các vị thuốc ……………………………………………… 21
1.5.4. Những nghiên cứu đã từng thực hiện về viên nang Thông xoang vương
HV ……………………………………………………………………………………………………. 21
1.5.4.1. Nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp và mạn của viên nang
Thông xoang vương HV ……………………………………………………………………… 21
1.5.4.2. Nghiên cứu tác dụng điều trị viêm xoang của viên nang Thông
xoang vương HV………………………………………………………………………………… 22
1.6. Tổng quan về thuốc sử dụng đối chứng trong nghiên cứu…………….. 23
1.6.1. Hóa chất gây mô hình dị ứng ………………………………………………………. 23
1.6.2. Cetirizin hydrochloride ………………………………………………………………. 24
CHƢƠNG 2:CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU…………………………………………………………………………………………………. 26
2.1. Chất liệu, đối tƣợng nghiên cứu…………………………………………………… 26
2.1.1. Chế phẩm nghiên cứu…………………………………………………………………. 26
2.1.2. Động vật nghiên cứu ………………………………………………………………….. 27
2.1.3. Hóa chất nghiên cứu…………………………………………………………………… 29
2.1.4. Dụng cụ, máy móc, thiết bị…………………………………………………………. 29
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu……………………………………………………………… 30
2.2.1. Nghiên cứu độc tính cấp …………………………………………………………….. 30
2.2.2. Nghiên cứu độc tính bán trường diễn …………………………………………… 302.2.3. Nghiên cứu tác dụng chống dị ứng trên mô hình gây viêm mũi dị ứng ở
chuột nhắt trắng………………………………………………………………………………….. 31
2.3 Phƣơng pháp xử lý số liệu ……………………………………………………………. 31
2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu………………………………………………… 31
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 32
3.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp …………………………………………………. 32
3.2. Kết quả nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn ……………………………… 32
3.2.1. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên tình trạng chung và sự thay đổi
thể trọng của chuột cống trắng khi dùng dài ngày. ………………………………….. 33
3.2.1.1. Tình trạng chung ……………………………………………………………….. 33
3.2.1.2. Sự thay đổi thể trọng của chuột ………………………………………….. 34
3.2.2. Ảnh hưởng của Thông xoang HV đối với một số chỉ tiêu huyết học của
chuột. ………………………………………………………………………………………………. 35
3.2.3. Ảnh hưởng của Thông xoang HV đối với một số chỉ số sinh hóa của
chuột.
…………………………………………………………………………………………………………. 44
3.2.4. Đánh giá ảnh hưởng lên chức năng gan khi dùng Thông xoang vương
HV dài ngày ………………………………………………………………………………………. 45
3.2.5. Đánh giá ảnh hưởng lên chức năng thận khi dùng Thông xoang vương
HV dài ngày ………………………………………………………………………………………. 49
3.2.6. Kết quả mô bệnh học tạng của chuột thí nghiệm……………………………. 51
3.3. Kết quả nghiên cứu tác dụng chống dị ứng………………………………….. 55
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 60
4.1. Về độc tính cấp, bán trƣờng diễn của viên nang Thông xoang vƣơng
HV trên động vật thực nghiệm. …………………………………………………………. 61
4.1.1. Về độc tính cấp của viên nang Thông xoang vương HV…………………. 61
4.1.2. Về độc tính bán trường diễn của Thông xoang vương HV………………. 63
4.1.2.1. Tình trạng chung và sự thay đổi thể trọng…………………………… 654.1.2.2. Ảnh hưởng của Thông xoang vương HV đến chức năng tạo máu66
4.1.2.3. Ảnh hưởng của Thông xoang vương HV đến gan………………… 70
4.1.2.4. Ảnh hưởng của Thông xoang vương HV đến thận………………. 75
4.2. Về tác dụng chống dị ứng của viên nang Thông xoang vƣơng HVtrên
động vật thực nghiệm………………………………………………………………………… 77
4.4 Bàn luận về tƣơng đồng giữa Y học cổ truyền với Y học hiện đại về
viêm mũi xoang…………………………………………………………………………………. 79
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………. 82
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………… 84
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Phụ lục: HÌNH ẢNH NGHIÊN CỨU
Phụ lục: QUY TRÌNH SẢN XUẤT TÓM TẮT VIÊN NANG THÔNG
XOANG VƢƠNG HVDANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Thành phần viên nang Thông xoang vương HV hàm lượng 500mg
…………………………………………………………………………………………………………. 26
Bảng 3.1. Độc tính cấp đường uống của Thông xoang vương HV ……………. 32
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của Thông xoang HV đối với thể trọng chuột…………. 32
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên số lượng hồng cầu trong máu
chuột …………………………………………………………………………………………………. 34
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên hàm lượng huyết sắc tố trong
máu chuột ………………………………………………………………………………………….. 35
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên hematocrit máu chuột …….. 37
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên thể tích trung bình hồng cầu
trong máu chuột………………………………………………………………………………….. 38
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên số lượng bạch cầu trong máu
chuột …………………………………………………………………………………………………. 39
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên tiểu cầu trong máu chuột .. 40
Bảng 3.9 Ảnh hưởng của Thông xoang HV đối với hoạt độ AST và ALT…………44
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên chỉ số Billirubin TP trong
máu chuột ………………………………………………………………………………………….. 45
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên chỉ số Albumin trong máu
chuột …………………………………………………………………………………………………. 49
Bảng 3.12 Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên chỉ số cholesterol toàn phần
trong máu……………………………………………………………………………………………….50
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của Thông xoang vương HV lên hàm lượng creatinin
máu chuột……………………………………………………………………………………………….56
Bảng 3.14. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên thời gian cọ mũi của chuột
nghiên cứu …………………………………………………………………………………………. 57Bảng 3.15. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên số lần hắt hơi của chuột
nghiên cứu (n = 10, ± SD)…………………………………………………………………. 58
Bảng 3.16. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên tổng số lần hắt hơi và tổng
thời gian cọ mũi của chuột trong 10 ngày nghiên cứu (n = 10, ± SD) ……. 59
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của Thông xoang HV lên số lượng bạch cầu ái toan
xâm nhập và bề dầy niêm mạc mũi của chuột (n = 10, ± SD) …………………….59
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Diễn biến phản ứng viêm …………………………………………………………. 5
Hình 1.2 Các vị trong bài thuốc nghiên cứu …………………………………………… 19
Hình 2.1. Viên nang Thông xoang vương HV………………………………………… 2

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Ngô Ngọc Liễn (2000). “Sinh lý niêm mạc đường hô hấp trên và ứng dụng”,
Nội soi Tai mũi họng, (1), tr. 67-74.
2. Allen M. Seiden et al (2002). “Otolarynology: the essentials”, Thieme, pg.
77-85.
3. Anzai et al (2018). “Phylogenetic affiliation of the Pseodomonads based
on 16S rRNA sequence”, Int J Syst Evol Microbiol, 50, (4), pg. 1563 – 1589.
4. Bộ Y tế (2015). “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh về tai mũi
họng”, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 98-101.
5. Nguyễn Trọng Thông (2012). “Histamin và thuốc kháng Histamin, Dược
lý học lâm sàng”, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 541-549.
6. Bộ Y tế (2018). “Tai mũi họng”, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 57 – 88.
7. Nguyễn Ngọc Phấn (2011). “Viêm mũi – xoang”, Nhà xuất bản Y học, Hà
Nội, tr. 22 – 43.
8. Bộ môn Dƣợc lý, Trƣờng Đại học Y Hà Nội (2012). “Dược lý học lâm
sàng”, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 166-180.
9. Nguyễn Văn Hòa (2016). “Nghiên cứu lâm sàng và vi khuẩn trong viêm
mũi xoang mạn tính nhiễm khuẩn”, Luận văn thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội,
tr 50 – 70.
10. Đại học Y dƣợc TPHCM, Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch (2015).
“Tai mũi họng-quyển 2”, Nhà xuất bản Y học, tr. 120 – 138.
11. Ngô Ngọc Liễn (2006). “Khám mũi xoang”, Giản yếu bệnh học tai mũi
họng, 122-132.
12. Nguyễn Tấn Phong (1998). “Phẫu thuật nội soi chức năng mũi xoang”,
Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 34 – 55.
13. Chester AC (1994). “Chronic Sinusitis and the internist”, Inadequate
training and education, Arch Intern Med 1994, pg. 133-136.1
14. Allen M. Seiden et al (2002). “Otolarynology: the essentials”, Thieme,
pg. 77-85.
15. Lƣơng Sỹ Cần (1991). “Viêm xoang cấp và mạn tính”, Bách khoa thư
bệnh học, (tập 1), 175-177.
16. Joao A.C Navarro (2001). “The nasal cavity and paranasal Sinuses”,
Springer, Berlin, pg. 65 – 78.
17. Bộ môn Y học cổ truyền Đại học Y Hà Nội (2005). “Bài giảng Y học cổ
truyền”, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 23 – 27.
18. Học viện Trung y Nam Kinh (2009). “Trung y học khái luận – tập 1”,
Tài liệu dịch tiếng Việt, tr. 122 – 128.
19. Trần Tâm (1961). “Nhĩ – Tị – Yết – hầu – Khẩu – Xỉ khoa”, Tạp chí Đông
y-dược, 34-37.
20. Trần Thúy (2002). “Bệnh ngũ quan Y học cổ truyền”, Nhà xuất bản Y
học, Hà Nội, tr. 67-69.
21. Nguyễn Đức Toàn (2004). “Nam y nghiệm phương”, Nhà xuất bản Y học,
Hà Nội, tr. 558-565.
22. Bộ môn Miễn dịch – Sinh lí bệnh trƣờng Đại học Y Hà Nội (2002).
Sinh lý bệnh học, Nhà xuất bản Y học.
23. Trần Thị Chính (2002). “Bài giảng sinh lý bệnh học”, Đại học Y Hà Nội,
Nhà xuất bản Y học, Hà Nội tr. 202-218.
24. Bộ Y tế (2014).”Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh về dị ứng –
miễn dịch lâm sàng”, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội tr. 202-218.
25. Vũ Triệu An (1998). “Quá trình viêm: Sự phát sinh, phát triển và kết
thúc”, Tài liệu huấn luyện chuyên ngành sinh lý bệnh, tr. 34 -40.
26. Bộ Y tế (2013). “Vi sinh vật Y học”, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 142-
147.1
27. Nguyễn Văn Hòa (2016). “Nghiên cứu lâm sàng và vi khuẩn trong viêm
mũi xoang mạn tính nhiễm khuẩn”, Luận văn thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội,
tr 50 – 70.
28. Orban N.T, Saleh H, Durham S.R (2008). Allergic and Non Allergic
Rhinitis. Middleton’s Allergy: Principle and practice, 7th edition, Mosby,
973-98.
28. Ledford D.K (2007). Allergic Rhinitis. Allergic Diseases, 3th
edition, Humana Press, Totowa, New Jersey, 143-166.
29. Đào Văn Phan (2003). “Thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm – Dược lý
học lâm sàng”, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 166-180.
30. 陈 旎 臖, 吴 继 昌, 胡 原, 柳 普 照 (2019), “鼻 渊 通 窍 颗 粒 联 合 克
拉 霉 素 治 疗 小 儿 慢 性 鼻 窦 炎 的 临 床 疗 效 及 对 炎 性 反 应 因 子
的 影 响”, world chinese medicine, Vol 14, No.7, 1780-1788.
(Trần Ni Tống, Ngô Kế Xương, Hồ Nguyên, Liễu Phổ Chiếu (2019), Nghiên
cứu tác dụng điều trị và hoạt tính kháng khuẩn của viên nang tỵ uyên thông
khiếu kết hợp Clarithromycin trên trẻ em viêm mũi xoang mạn tính, world
chinese medicine, Vol 14, No.7, 1780-1788).
31. 吴泽幼,包 思,梁 敬,许俊藩 (2017) “鼻渊通窍颗粒联合莫西沙星治疗
急性鼻窦炎的临床研究”, 现代药物与临床, 32-4, 657-660.
(Ngô Trạch Yếu, Bao Tư, Lương Kính, Hứa Tuấn Phan (2017), “Nghiên cứu
lâm sàng điều trị viêm xoang cấp tính bằng viên nang Tỵ uyên thông khiếu
kết hợp với Moxifloxacin”, Y dược học lâm sàng hiện đại, 32-4, 657-660).
32. 刘昊斓,朱镇华 (2016)鼻渊舒丸治疗脾气虚弱型慢鼻渊的临床观察, 湖
南中医药大学第一附属医院, 湖南 长沙 410007.(Lưu Hạo Lan, Châu Trấn Hoa (2016), Nghiên cứu tác dụng điều trị của viên
Tỵ Uyên Thư Hoàn trên bệnh nhân viêm mũi xoang mạn tính thể tỳ hư,
Trường Sa, Hồ Nam, 410007).
33. Litchfield JT., Wilcoson F (1949). A simplified method of evaluating
dose-effect experiments. J. Pharmacol. Exp. Ther, 1949, 96, 99-113.
34. World Health Organization (2013). Working group on the safety and
efficacy of herbal medicine, Report of regional office for the Western Pacific
of the World Health Organization, pg. 77 – 99.
35. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng thuốc
Đông y, thuốc từ dược liệu, ban hành kèm theo quyết định số 141/QĐ-K2ĐT.
36. Bộ Y tế (2005). Dự thảo hướng dẫn thử độc tính của thuốc, Các phương
pháp thử độc tính cấp – OECD, Phụ lục 2, tr. 113 – 116.
37. Jae-Hyun Kim, Yong-Seok Im et Al (2016), Xanthii Fructus inhibits
allergic response in the ovalbumin-sensitized mouse allergic rhinitis model,
Pharmacogn Magazine. 2015 Oct; 11(Suppl 2): S352–S361.
38. Viện Dƣợc liệu (2005). “Cây thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam”,
Nhà xuất bản Y học, tr. 221 – 338.
39. Võ Văn Chi (1999). “Từ điển cây thuốc Việt Nam”, Nhà xuất bản Y học,
Hà Nội, tr. 124 – 763.
40. Đỗ Tất Lợi (2006). “Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam”, Nhà xuất
bản Y học, Hà Nội, tr. 223 – 983.
41. Dƣợc thƣ quốc gia, chuyên luận về cetirizin hydroclorid, Nhà xuất bản Y
học, trang 269 – 270.
42. Đỗ Trung Đàm (2001). “Phương pháp ngoại suy liều có hiệu quả tương
đương giữa người và động vật thí nghiệm”, Tạp chí Dược học, 2, tr. 29 – 35.
43. Đào Văn Phan (2012). “Các thuốc giảm đau chống viêm”, Nhà xuất bản
Y học, Hà Nội, tr.44 – 55.44. Lê Khánh Trai. (1991). Khả năng ức chế histamin và acetylcholin của
một số dược liệu điều trị các bệnh dị ứng. Công trình nghiên cứu khoa học
Viện Đông Y.
45. Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung,Bùi Xuân Chƣơng (2006). Cây
thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam, Tập 1, Nhà xuất bản khoa học và kĩ
thuật.108 – 110 , 127 – 131, 161 – 165, 946 – 950, 1044 – 1046