Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ acid uric máu của viên nén bao phim GT1

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ acid uric máu của viên nén bao phim GT1. Gút là bệnh xương khớp do rối loạn chuyển hóa thường gặp [1], [2], [3]. Bệnh thường có biểu hiện lâm sàng phức tạp với các triệu chứng thường gặp như: sưng, nóng, đỏ, đau, hạn chế vận động các khớp [4], [5], [6]. Bệnh có tỷ lệ tái phát cao, trong đợt gút cấp các triệu chứng xuất hiện rầm rộ gây ảnh hưởng nghiêm trọng tới chất lượng cuộc sống và năng suất lao động của người bệnh [7].
Với sự gia tăng số người cao tuổi, với chế độ dinh dưỡng, hội chứng chuyển hoá gia tăng làm tỷ lệ bệnh gút ngày càng tăng cao ở nhiều quốc gia trên thế giới [8]. Do vậy, rối loạn chuyển hóa acid uric và bệnh gút đã trở thành một vấn đề có tính thời sự được rất nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu.

Bệnh gút thường liên quan đến quá trình tăng acid uric máu mạn tính dẫn đến lắng đọng tinh thể urat trong khớp gây ra đau [9], [10]. Tuy nhiên, tăng acid uric máu có thể gặp trên cả những bệnh nhân khỏe mạnh không hề có biểu hiện bệnh gút, tỷ lệ này của cả nam giới và nữ giới Hoa Kỳ là xấp xỉ 20,7% [11]. Tỷ lệ tăng acid uric máu trên người lớn giai đoạn 2018 – 2019 ở Trung Quốc là 14% [12].
Y học hiện đại (YHHĐ) đã có nhiều loại thuốc điều trị với các cơ chế khác nhau như chống viêm, ức chế xanthin oxidase, đào thải acid uric qua đường niệu. Tuy nhiên, bệnh gút hay tái phát từng đợt, thuốc điều trị thường phải dùng dài ngày và có thể có các tác dụng phụ kèm theo như phát ban, dị ưng, tăng men gan hoặc có nguy cơ tử vong.
Y học cổ truyền (YHCT) đã biết đến bệnh gút từ rất lâu, với các tên gọi khác nhau như “Chứng tý”, “Bạch hổ lịch tiết”, “Thống phong”. Nhiều bài thuốc, vị thuốc đã được nghiên cứu, ứng dụng điều trị gút như: Tam diệu gia vị, bài thuốc Tứ diệu tán… [13], [14]. Trong đó “Tam diệu thang” bao gồm các vị thuốc y học cổ truyền như Thương truật, Hoàng bá đã được chứng2 minh có tác dụng hạ acid uric máu trên mô hình thực nghiệm [15]. Ngưu tất có tác dụng tăng cường đào thải acid uric qua thận và ruột trên thực nghiệm, giảm nồng độ cytokine gây viêm trong huyết thanh [16], [17]. Bài thuốc “Tam diệu thang” đã được sử dụng phổ biến trên lâm sàng dưới dạng thuốc sắc cho hiệu quả tốt, tuy nhiên hạn chế là quá trình sắc thuốc yêu cầu thời gian dài để đun và theo dõi, không thuận tiện trong cuộc sống hiện đại.
Trên cơ sở bài thuốc Tam diệu thang (Y học chính truyền), một bài thuốc thường dùng trong điều trị bệnh gút, chúng tôi đã xây dựng và nghiên cứu bài thuốc GT1. Bước đầu bài thuốc đã được nghiên cứu và cho thấy hiệu quả chống viêm, hạ acid uric trên thực nghiệm [18]. Nhằm mục đích hiện đại hóa thuốc YHCT giúp thuận lợi khi sử dụng, nâng cao hiệu quả điều trị, bài thuốc Tam diệu thang gia giảm đã được chuyển dạng bào chế thành viên nénbao phim GT1 góp phần cho bệnh nhân được tiếp cận nhiều hơn với các chế phẩm từ thảo dược an toàn, hiệu quả. Việc bào chế theo quy trình mới, dạng thuốc mới cần được đánh giá một cách khoa học về độc tính, tác dụng dược lý và hiệu quả lâm sàng, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ acid uric máu của viên nén bao phim GT1” với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá độc tính cấp và bán trường diễn của viên nén bao phim GT1 trên thực nghiệm.
2. Đánh giá tác dụng hạ acid uric, tác dụng chống viêm giảm đau của viên nén bao phim GT1 trên thực nghiệm.
3. Đánh giá tác dụng điều trị của viên nén bao phim GT1 trên bệnh nhân thống phong (Gút mạn tính) có tăng acid uric má

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………. 3
1.1. QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC HIỆN ĐẠI VỀ BỆNH GÚT ……………….. 3
1.1.1. Định nghĩa……………………………………………………………………………. 3
1.1.2. Dịch tễ học …………………………………………………………………………… 3
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh …………………………………………… 4
1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của bệnh gút …………………………………………….. 6
1.1.5. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh gút …… 7
1.1.6. Điều trị ………………………………………………………………………………. 10
1.2. QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC CỔ TRUYỀN VỀ BỆNH GÚT …………. 12
1.2.1. Bệnh danh, lịch sử bệnh……………………………………………………….. 12
1.2.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh …………………………………………. 14
1.2.3. Phân loại các thể bệnh của chứng “Thống phong”…………………… 18
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH “THỐNG PHONG”
BẰNG Y HỌC CỔ TRUYỀN TRONG VÀ NGOÀI NƢỚC …………. 20
1.3.1. Trên thế giới ……………………………………………………………………….. 20
1.3.2. Tại Việt Nam………………………………………………………………………. 21
1.4. TỔNG QUAN BÀI THUỐC NGHIÊN CỨU……………………………….. 25
1.4.1. Nguồn gốc viên nén bao phim GT1……………………………………….. 26
1.4.2. Các vị thuốc trong viên nén bao phim GT1…………………………….. 27
1.4.3. Cơ sở xây dựng bài thuốc …………………………………………………….. 32Chƣơng 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……35
2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU ……………………………………………………… 35
2.1.1. Thuốc nghiên cứu………………………………………………………………… 35
2.1.2. Thuốc đối chứng………………………………………………………………….. 36
2.1.3. Các hoá chất và các máy móc dùng trong nghiên cứu……………….. 36
2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU…………………………………………………….. 37
2.2.1. Nghiên cứu trên thực nghiệm:……………………………………………….. 37
2.2.2. Nghiên cứu trên lâm sàng……………………………………………………… 37
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………………………………….. 39
2.3.1. Nghiên cứu độc tính cấp và bán trƣờng diễn trên thực nghiệm….. 39
2.3.2. Nghiên cứu tác dụng hạ acid uric, tác dụng chống viêm, giảm đau
của viên nén bao phim GT1 trên thực nghiệm………………………… 41
2.3.3. Nghiên cứu trên lâm sàng……………………………………………………… 46
2.4. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU ………………………………. 51
2.4.1. Địa điểm nghiên cứu ……………………………………………………………. 51
2.4.2. Thời gian nghiên cứu …………………………………………………………… 51
2.5. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU…………………………………………….. 51
2.6. PHƢƠNG PHÁP KHỐNG CHẾ SAI SỐ …………………………………….. 52
2.6. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU …………………………………………… 53
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 55
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƢỜNG
DIỄN TRÊN THỰC NGHIỆM…………………………………………………… 55
3.1.1. Nghiên cứu độc tính cấp ………………………………………………………. 55
3.1.2. Nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn……………………………………… 55
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG HẠ ACID URIC, CHỐNG
VIÊM, GIẢM ĐAU CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM GT1 TRÊN THỰC
NGHIỆM …………………………………………………………………………………. 65
3.2.1. Tác dụng hạ acid uric của viên nén bao phim GT1 trên thực nghiệm .. 65
3.2.2. Tác dụng chống viêm …………………………………………………………… 67
3.2.3. Tác dụng giảm đau ………………………………………………………………. 69
3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG …………………………… 733.3.1. Đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu ………………………………………. 73
3.3.2. Kết quả cải thiện các triệu chứng trên lâm sàng ………………………. 79
3.3.3. Kết quả hạ acid uric trên cận lâm sàng …………………………………… 83
3.3.4. Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc …………………….. 87
Chƣơng 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………… 90
4.1. BÀN LUẬN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH TRÊN THỰC
NGHIỆM CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM GT1……………………………… 90
4.1.1. Bàn luận về độc tính cấp ………………………………………………………. 90
4.1.2. Độc tính bán trƣờng diễn………………………………………………………. 90
4.2. BÀN LUẬN VỀ HẠ ACID URIC, TÁC DỤNG CHỐNG VIÊM,
GIẢM ĐAU CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM GT1 TRÊN THỰC
NGHIỆM …………………………………………………………………………………. 95
4.2.1. Tác dụng hạ acid uric …………………………………………………………… 95
4.2.2. Tác dụng chống viêm …………………………………………………………… 96
4.3. BÀN LUẬN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG………. 103
4.3.1. Đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu …………………………………. 103
4.3.2. Tác dụng dƣợc lý trên lâm sàng của viên nén bao phim GT1 ….. 112
4.4. BÀN LUẬN VỀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM GT1
DỰA TRÊN CƠ SỞ LÝ LUẬN CỦA YHCT VÀ NGHIÊN CỨU
DƢỢC LÝ HỌC HIỆN ĐẠI …………………………………………………….. 119
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 127
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 129
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. So sánh Allopurinol và Febuxostat……………………………………… 11
Bảng 1.2. Cây thuốc có tác dụng hạ acid uric máu………………………………. 25
Bảng 3.1. Ảnh hƣởng của GT1 đến thể trọng chuột …………………………….. 55
Bảng 3.2. Ảnh hƣởng của GT1 đến số lƣợng hồng cầu trong máu chuột… 56
Bảng 3.3. Ảnh hƣởng của GT1 đến lƣợng huyết sắc tố trong máu chuột… 56
Bảng 3.4. Ảnh hƣởng của GT1 đến hematocrit trong máu chuột …………… 57
Bảng 3.5. Ảnh hƣởng của GT1 đến thể tích trung bình hồng cầu trong
máu chuột………………………………………………………………………… 57
Bảng 3.6. Ảnh hƣởng của GT1 đến số lƣợng bạch cầu trong máu chuột… 58
Bảng 3.7. Ảnh hƣởng của GT1 đến công thức bạch cầu trong máu chuột……… 58
Bảng 3.8. Ảnh hƣởng của GT1 đến số lƣợng tiểu cầu trong máu chuột….. 59
Bảng 3.9. Ảnh hƣởng của GT1 đến hoạt độ AST (GOT) trong máu chuột ……. 59
Bảng 3.10. Ảnh hƣởng của GT1 đến hoạt độ ALT (GPT) trong máu chuột….. 60
Bảng 3.11. Ảnh hƣởng của GT1 đến nồng độ bilirubin toàn phần trong
máu chuột………………………………………………………………………… 60
Bảng 3.12. Ảnh hƣởng của GT1 đến nồng độ albumin trong máu chuột….. 61
Bảng 3.13. Ảnh hƣởng của GT1 đến nồng độ cholesterol toàn phần trong
máu chuột………………………………………………………………………… 61
Bảng 3.14. Ảnh hƣởng của GT1 đến nồng độ creatinin trong máu chuột …. 62
Bảng 3.15. Hình ảnh vi thể gan và thận chuột cống sau 60 ngày uống GT1 …….. 63
Bảng 3.16. Mô hình gây tăng acid uric máu bằng kali oxonat lên nồng độ
acid uric máu và acid uric nƣớc tiểu……………………………………. 65
Bảng 3.17. Ảnh hƣởng của GT1 lên nồng độ acid uric máu và nƣớc tiểu…. 66
Bảng 3.18. Ảnh hƣởng của GT1 lên nồng độ creatinin máu và nƣớc tiểu … 66
Bảng 3.19. Tác dụng chống viêm cấp của GT1 trên mô hình………………. 67
Bảng 3.20. Ảnh hƣởng của GT1 đến thể tích dịch rỉ viêm trong ổ bụng chuột….. 68
Bảng 3.21. Ảnh hƣởng của GT1 đến số lƣợng bạch cầu trong dịch rỉ viêm……… 68
Bảng 3.22. Ảnh hƣởng của GT1 đến hàm lƣợng protein trong dịch rỉ viêm……….. 68
Bảng 3.23. Tác dụng của GT1 lên trọng lƣợng tƣơi của khối u hạt …………. 69
Bảng 3.24. Tác dụng của GT1 lên trọng lƣợng khô của khối u hạt ………….. 69
Bảng 3.25. Ảnh hƣởng của GT1 lên thời gian phản ứng với nhiệt độ của
chuột nhắt trắng ……………………………………………………………….. 70
Bảng 3.26. Tác dụng giảm đau của GT1 trên chuột nhắt trắng bằng máy
đo ngƣỡng đau …………………………………………………………………. 71
Bảng 3.27. Ảnh hƣởng của GT1 lên số cơn quặn đau của chuột nhắt trắng……….. 72
Bảng 3.28. Phân bố bệnh nhân theo giới………………………………………………. 73
Bảng 3.29. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp ………………………………….. 74
Bảng 3.30. Phân bố bệnh nhân theo yếu tố nguy cơ ………………………………. 75
Bảng 3.31. Phân bố bệnh nhân theo chỉ số khối cơ thể ………………………….. 75
Bảng 3.32. Phân bố bệnh nhân theo vị trí và mức độ đau……………………….. 76
Bảng 3.33. Phân loại thể bệnh theo YHCT…………………………………………… 76
Bảng 3.34. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng YHCT…………………………. 77
Bảng 3.35. Phân bố bệnh nhân theo kết quả sinh hóa máu trƣớc điều trị….. 78
Bảng 3.36. Phân bố bệnh nhân theo kết quả công thức máu trƣớc điều trị .. 78
Bảng 3.37. Sự thay đổi mức độ đau theo thang điểm VAS …………………….. 79
Bảng 3.38. Sự thay đổi mức độ đau ngón chân cái………………………………… 80
Bảng 3.39. Sự thay đổi mức độ đau khớp chi trên…………………………………. 80
Bảng 3.40. Sự thay đổi mức độ đau khớp chi dƣới………………………………… 81
Bảng 3.41. Sự thay đổi mức độ hạn chế vận động…………………………………. 81
Bảng 3.42. Sự thay đổi chứng trạng YHCT ở nhóm Phong thấp nhiệt …….. 82
Bảng 3.43. Sự thay đổi chứng trạng YHCT ở nhóm Đàm trệ huyết ứ ……… 82
Bảng 3.44. Đánh giá sự thay đổi chỉ số acid uric máu……………………………. 83
Bảng 3.45. Kết quả điều trị hạ AU sau 30 ngày điều trị ở hai nhóm………… 84
Bảng 3.46. Tác dụng không mong muốn của 2 nhóm trên lâm sàng………… 87
Bảng 3.47. Thay đổi chỉ số sinh hóa máu trƣớc và sau điều trị……………….. 88
Bảng 3.48. Sự thay đổi chỉ số công thức máu trƣớc và sau điều trị………….. 8