Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị phục hồi vận động ở bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp của Huyết phủ trục ứ hoàn

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị phục hồi vận động ở bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp của Huyết phủ trục ứ hoàn. Theo Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization- WHO) năm 2022, đột quỵ não (ĐQN) là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật và là nguyên nhân thứ hai gây tử vong trên toàn thế giới [1]. Theo Hội đột quỵ thế giới, mỗi năm thế giới có hơn 12,2 triệu bệnh nhân (BN) đột quỵ não mới, trong đó hơn 16% xảy ra ở người trẻ 15- 49 tuổi. Về con số tử vong, mỗi năm có tới 6,5 triệu BN với hơn 6% trong số đó là người người trẻ. Tính từ năm 1990 đến 2019 tỷ lệ đột quỵ đã tăng 70%, trong đó số tử vong do đột quỵ tăng 43%. Kèm theo đó, số năm sống điều chỉnh theo khuyết tật (Disability Adjusted Life Year- DALY)- biểu thị số năm bị mất đi do sức khoẻ kém, khuyết tật hoặc chết sớm) cũng tăng 143% [2]. ĐQN bao gồm hai thể là nhồi máu não (NMN) và chảy máu não (CMN), trong đó nhồi máu não chiếm 87% [3]. Tại Việt Nam, các kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đột quỵ nhồi máu não là 76%, chảy máu não là 24%.

Trong những năm gần đây, ĐQN là một trong những nguyên gây tàn tật và tử vong hàng đầu ở Việt Nam cùng các bệnh tim mạch và ung thư [4]. Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ mới mắc đột quỵ rất cao, rơi vào khoảng hơn 218,3/ 100.000 người, tỷ lệ nam giới mắc bệnh gấp 1,5 lần nữ giới [2]. Hậu quả của đột quỵ não để lại hết sức nặng nề, trên thế giới hơn 30% người bệnh sinh hoạt hoàn toàn phụ thuộc, 30% phụ thuộc một phần do di chứng ĐQN và 50% không thể hồi phục chức năng vận động chi thể [3] Hàng năm, chi phí y tế cho điều trị đột quỵ tất cả các giai đoạn là rất lớn, ở Hoa Kỳ con số này lên tới gần 56,5 tỷ USD năm 2019 [2][3].
Phục hồi vận động sau đột quỵ là vấn đề cấp thiết giúp người bệnh cải thiện chất lượng cuộc sống, tái hòa nhập cộng đồng, đồng thời giảm chi phí y tế và gánh nặng cho gia đình và toàn xã hội. Để giúp người bệnh sau đột quỵ2 phục hồi hiệu quả đòi hỏi phải kết hợp nhiều biện pháp, phương thức điều trị khác nhau đặc biệt là sự phối kết hợp của hai nền y học hiện đại (YHHĐ) và y học cổ truyền (YHCT) điều này được nêu trong Quyết định 1893/ QĐ- TT ngày 25/12/2019 của Thủ tướng chính phủ ban hành chương trình phát triển y dược cổ truyền, kết hợp y dược cổ truyền với y dược hiện đại đến năm 2030.
Bên cạnh các loại thuốc YHHĐ, các chế phẩm YHCT hỗ trợ giúp rút ngắn thời gian điều trị phục hồi cho bệnh nhân ĐQN, hạn chế các tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc YHHĐ. “Huyết phủ trục ứ hoàn” là chế phẩm của Viện Y học cổ truyền Quân đội dựa trên bài thuốc “Huyết phủ trục ứ thang” trong sách “Y lâm cải thác” của danh y Vương Thanh Nhậm từ lâu đã được dùng điều trị các chứng bệnh do huyết ứ. Đã có nhiều nghiên cứu khác nhau về tác dụng của “Huyết phủ trục ứ hoàn” song chưa có nghiên cứu đầy đủ và hệ thống về tác dụng hỗ trợ điều trị phục hồi chức năng vận động trên bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp. Chính vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài: “ Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị phục hồi vận động ở bệnh nhân nhồi máu não sau giai đoạn cấp của Huyết phủ trục ứ hoàn” với các mục tiêu sau:
1. Xác định độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng chống đông máu của “Huyết phủ trục ứ hoàn” trên động vật thực nghiệm.
2. Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị phục hồi vận động của “Huyết phủ trục ứ hoàn” ở bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não trên lều sau giai đoạn cấp

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN………………………………………………………………… 3
1.1. ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI……………….. 3
1.1.1. Khái niệm……………………………………………………………………………… 3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ ……………………………………………………………….. 3
1.1.3. Phân chia giai đoạn ……………………………………………………………….. 4
1.1.4. Đặc điểm giải phẫu, sinh lý tuần hoàn não……………………………….. 4
1.1.5. Sinh lý bệnh đột quỵ nhồi máu não ………………………………………….. 6
1.1.6. Nguyên nhân gây nhồi máu não ………………………………………………. 9
1.1.7. Cơ chế bệnh sinh nhồi máu não……………………………………………….. 9
1.1.8. Chẩn đoán nhồi máu não ………………………………………………………. 11
1.1.9. Điều trị ……………………………………………………………………………….. 13
1.2. ĐỘT QUỴ NÃO THEO LÝ LUẬN Y HỌC CỔ TRUYỀN …………… 15
1.2.1. Bệnh danh …………………………………………………………………………… 15
1.2.2. Nguyên nhân ……………………………………………………………………….. 16
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh………………………………………………………………….. 18
1.2.4. Biện chứng luận trị……………………………………………………………….. 20
1.3. TỔNG QUAN BÀI THUỐC HUYẾT PHỦ TRỤC Ứ THANG………. 25
1.3.2. Xuất xứ bài thuốc Huyết phủ trục ứ thang ………………………………. 25
1.3.3. Thành phần bài thuốc……………………………………………………………. 26
1.4. CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU BÀI THUỐC HUYẾT PHỦ
TRỤC Ứ. ……………………………………………………………………………………. 31
1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới………………………………………………….. 31
1.4.2. Các nghiên cứu trong nước……………………………………………………. 32
CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNGPHÁP NGHIÊN CỨU. 34
2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU………………………………………………………. 34
2.1.1. Chế phẩm nghiên cứu…………………………………………………………… 342.1.2. Các thuốc, hoá chất dùng trong nghiên cứu …………………………….. 35
2.1.3. Phương tiện nghiên cứu ………………………………………………………… 35
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU …………………………………………………….. 36
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu trên thực nghiệm …………………………………. 36
2.2.2. Bệnh nhân nghiên cứu ………………………………………………………….. 36
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………………………………………………. 38
2.3.1. Nghiên cứu thực nghiệm ………………………………………………………. 38
2.3.2. Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị phục hồi vận động của “Huyết
phủ trục ứ hoàn” trên bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não sau giai
đoạn cấp……………………………………………………………………………… 41
2.4. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU ………………………………………………………… 52
2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU………………………………………………………………………. 52
2.6. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU …………………………….. 53
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 55
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN
VÀ TÁC DỤNG CHỐNG ĐÔNG TRÊN THỰC NGHIỆM CỦA
HUYẾT PHỦ TRỤC Ứ HOÀN…………………………………………………….. 55
3.1.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp (LD50) ………………………………… 55
3.1.2. Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn ………………………….. 56
3.1.3. Kết quả nghiên cứu tác dụng chống đông của Huyết phủ trục ứ
hoàn trên thực nghiệm ………………………………………………………….. 65
3.2. KẾT QUẢ HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ PHỤC HỒI VẬN ĐỘNG CỦA
HUYẾT PHỦ TRỤC Ứ HOÀN TRÊN LÂM SÀNG……………………….. 69
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhồi máu não……………………… 69
3.2.2. Kết quả điều trị theo YHHĐ ………………………………………………….. 79
3.2.3. Kết quả điều trị theo YHCT…………………………………………………… 88
3.2.4. Sự thay đổi chỉ số huyết học, hoá sinh máu và các tác dụng không
mong muốn của thuốc trong quá trình…………………………………….. 90CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 93
4.1. BÀN VỀ ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN VÀ TÁC DỤNG
CHỐNG ĐÔNG CỦA HUYẾT PHỦ TRỤC Ứ HOÀN TRÊN THỰC
NGHIỆM……………………………………………………………………………………. 93
4.1.1. Độc tính cấp của Huyết phủ trục ứ hoàn …………………………………. 93
4.1.2. Độc tính bán trường diễn của chế phẩm Huyết phủ trục ứ hoàn…. 94
4.1.3. Tác dụng chống đông của Huyết phủ trục ứ hoàn trên thực nghiệm….. 99
4.2. TÁC DỤNG TRÊN LÂM SÀNG………………………………………………. 101
4.2.1. Bàn về đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu…………………. 101
4.2.2. Kết quả điều trị lâm sàng theo YHHĐ………………………………….. 110
4.2.3. Tác dụng điều trị của Huyết phủ trục ứ trên các triệu chứng YHCT…. 112
4.2.4. Sự thay đổi các chỉ số huyết học và sinh hóa máu sau 28 ngày điều trị 123
4.2.5. Các tác dụng không mong muốn ………………………………………….. 123
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 124
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 126
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Thang điểm Rankin cải biên ……………………………………………… 45
Bảng 2.2. Thang điểm BRS- H …………………………………………………………. 46
Bảng 2.3. Thang điểm Motor Arm- NIHSS đánh giá sức cơ chi trên……… 47
Bảng 2.4. Thang điểm Motor Leg- NIHSS đánh giá sức cơ chi dưới …….. 47
Bảng 2.5. Các chỉ số xét nghiệm công thức máu …………………………………. 48
Bảng 2.6. Các chỉ số xét nghiệm sinh hoá máu …………………………………… 48
Bảng 2.7. Đánh giá tiến triển theo phân loại……………………………………….. 49
Bảng 2.8. Phân độ tăng huyết áp ………………………………………………………. 49
Bảng 2.9. Các triệu chứng đánh giá theo y học cổ truyền ……………………. 51
Bảng 2.10. Đánh giá kết quả phục hồi các triệu chứng YHCT ……………….. 52
Bảng 3.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp. ……………………………………….. 55
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến trọng lượng chuột.. 56
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến số lượng hồng cầu
trong máu chuột ……………………………………………………………….. 57
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến hàm lượng huyết sắc
tố trong máu chuột ……………………………………………………………. 57
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến hematocrit trong máu
chuột……………………………………………………………………………….. 58
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến thể tích trung bình
hồng cầu trong máu chuột………………………………………………….. 58
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến số lượng bạch cầu
trong máu chuột ……………………………………………………………….. 58
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến công thức bạch cầu
trong máu chuột ……………………………………………………………….. 59
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến số lượng tiểu cầu
trong máu chuột ……………………………………………………………….. 59
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến hoạt độ AST (GOT)
trong máu chuột ……………………………………………………………….. 60Bảng 3.11. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến hoạt độ ALT (GPT)
trong máu chuột ……………………………………………………………….. 60
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến nồng độ Bilirubin
toàn phần trong máu chuột ………………………………………………… 61
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến nồng độ Creatinin
trong máu chuột ……………………………………………………………….. 61
Bảng 3.14. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến nồng độ Ure trong
máu chuột………………………………………………………………………… 62
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến số lượng tiểu cầu … 65
Bảng 3.16. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến nồng độ fibrinogen 66
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến thời gian prothrombin (PTs),
tỷ lệ prothrombin (PT%) và prothrombin-INR (PT-INR)……………… 67
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của Huyết phủ trục ứ hoàn đến thời gian
thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTTs) và aPTTbệnh-chứng … 68
Bảng 3.19. Đặc điểm về tuổi và giới của các đối tượng nghiên cứu ………… 69
Bảng 3.20. Thời gian từ khi khởi phát đến khi dùng thuốc nghiên cứu ……. 70
Bảng 3.21. Mạch, nhiệt độ, huyết áp, của các bệnh nhân trước điều trị……. 71
Bảng 3.22. Đặc điểm tổn thương thần kinh khu trú của bệnh nhân trước điều trị… 73
Bảng 3.23. Mức độ đột quỵ theo thang điểm NIHSS trước điều trị …………. 74
Bảng 3.24. Đặc điểm khả năng tự sinh hoạt theo điểm Barthel (BI) trước
điều trị …………………………………………………………………………….. 75
Bảng 3.25. Điểm trung bình các triệu chứng chấm theo YHCT………………. 78
Bảng 3.26. Tổng điểm của các chứng theo YHCT trước khi điều trị ……….. 79
Bảng 3.27. Sự thay đổi huyết áp, mạch, nhiệt độ của các bệnh nhân NMN
theo thời gian điều trị………………………………………………………… 79
Bảng 3.28. Sự thay đổi mức độ đột quỵ theo thang điểm NIHSS theo thời
gian điều trị ……………………………………………………………………… 80
Bảng 3.29. Sự thay đổi điểm NIHSS trung bình của hai nhóm theo thời gian
điều trị …………………………………………………………………………….. 81Bảng 3.30. Sự thay đổi khả năng tự sinh hoạt theo điểm Barthel (BI) theo
thời gian điều trị……………………………………………………………….. 82
Bảng 3.31. Sự thay đổi điểm Barthel trung bình của hai nhóm theo thời gian
điều trị …………………………………………………………………………….. 83
Bảng 3.32. Sự thay đổi mức độ liệt theo thang điểm mRS theo thời gian điều trị .. 84
Bảng 3.33. Sự thay đổi mức độ liệt tay theo thang điểm Motor Arm-NIHSS
theo thời gian điều trị………………………………………………………… 85
Bảng 3.34. Sự thay đổi mức độ liệt chân theo thang điểm Motor Leg-NIHSS
theo thời gian điều trị………………………………………………………… 86
Bảng 3.35. Sự thay đổi chức năng bàn ngón tay theo thang điểm BRS-H theo
thời gian điều trị……………………………………………………………….. 87
Bảng 3.36. Sự thay đổi điểm trung bình triệu chứng YHCT theo thời gian
điều trị …………………………………………………………………………….. 88
Bảng 3.37. Sự thay đổi tổng điểm của các chứng theo thời gian điều trị ….. 89
Bảng 3.38. Hiệu quả điều trị dựa trên thang điểm YHCT ………………………. 89
Bảng 3.39. Mức độ hồi phục sau điều trị dựa trên thang điểm YHCT ……… 90
Bảng 3.40. Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hàm lượng hemoglobin
trước và sau điều trị. …………………………………………………………. 90
Bảng 3.41. Hàm lượng cholesterol, triglycerid, glucose trước và sau điều trị… 91
Bảng 3.42. Sự thay đổi hoạt độ GOT, GPT, hàm lượng ure, creatinin trước và
sau điều trị……………………………………………………………………….. 91
Bảng 3.43. Tác dụng không mong muốn của thuốc……………………………….. 92DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về các yếu tố nguy cơ……………………………………… 70
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về hoàn cảnh bị bệnh ở hai nhóm……………………… 71
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm về triệu chứng cơ năng của bệnh trước điều trị…… 72
Biểu đồ 3.4. Điểm trung bình NIHSS trước điều trị …………………………….. 74
Biểu đồ 3.5. Điểm số Barthel (BI) trung bình trước điều trị………………….. 75
Biểu đồ 3.6. Phân loại mức độ liệt theo thang điểm mRS trước điều trị …. 76
Biểu đồ 3.7. Phân loại mức độ liệt tay theo thang điểm Motor Arm-NIHSS
trước điều trị ………………………………………………………………… 76
Biểu đồ 3.8. Phân loại mức độ liệt chân theo thang điểm Motor Leg-NIHSS
trước điều trị ………………………………………………………………… 77
Biểu đồ 3.9. Đánh giá bàn ngón tay trước điều trị theo thang điểm BRS-H… 77
Biểu đồ 3.10. Phân loại mức độ thay đổi thang điểm NIHSS đánh giá bệnh
nhân NMN tại thời điểm kết thúc điều trị…………………………. 81
Biểu đồ 3.11. Phân loại mức độ thay đổi khả năng tự sinh hoạt theo phân loại
Barthel (BI) tại thời điểm kết thúc điều trị ……………………….. 83
Biểu đồ 3.12. Phân loại mức độ thay đổi độ liệt theo thang điểm mRS tại
thời điểm kết thúc điều trị………………………………………………. 8