NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CẬN LÂM SÀNG TRONG TIÊN LƯỢNG VÀ THEO DÕI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NÚT MẠCH HÓA CHẤT KẾT HỢP ĐỐT SÓNG CAO TẦN

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CẬN LÂM SÀNG TRONG TIÊN LƯỢNG VÀ THEO DÕI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NÚT MẠCH HÓA CHẤT KẾT HỢP ĐỐT SÓNG CAO TẦN.Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là bệnh ác tính, cùng với tỷ lệ tử vong cao và số người mắc mới hàng năm ngày càng tăng, đặc biệt ở các quốc gia đang phát triển. Theo thống kê của Globocan năm 2018, thế giới ghi nhận 18,1 triệu trường hợp ca bệnh mới và 9,6 triệu ca tử vong do ung thư; trong đó, ung thư phổi chiếm 18,4%, ung thư vú chiếm 11,6% và ung thư gan chiếm 8,2% [1]. T , Việt Nam là một trong số những quốc gia có tỷ lệ UTBMTBG n thế giới. Theo ước tính, có trên 10.000 trường hợp mắc mới mỗi năm, tỷ lệ nam giới gấp khoảng 4 lần nữ giới, và ở các tỉnh phía nam cao hơn phía bắc [2]. Tiên lượng của UTBMTBG phụ thuộc vào chức năng gan, tình trạng di căn, số lượng và kích thước khối u gan, phương pháp điều trị [3], [4], [5].

Những tiến bộ đáng kể thu được trong chẩn đoán và điều trị UTBMTBG hiện nay tập trung chủ yếu ở bệnh nhân có khối u ở giai đoạn sớm. Tuy nhiên khoảng >50% các trường hợp UTBMTBG ở thời điểm phát hiện là giai đoạn trung gian – Giai đoạn B, C theo Barcelona và ở Việt nam, con số này có thể lên đến trên 60%. Các nhà khoa học đang cố gắng đưa ra những hướng dẫn mới tập trung vào giai đoạn trung gian này. Việc phối hợp đa phương thức điều trị UTBMTBG Barcelona B hoặc C, đang được chú ý trong những năm gần đây trong đó có biện pháp kết hợp: Đốt sóng cao tần (RFA) kết hợp với nút mạch hóa chất khối u gan (TACE) [6], [7], [8], [9]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng TACE có thể làm tăng hiệu quả điều trị của RFA, đặc biệt là đối với UTBMTBG điều này phù hợp ở điều kiện Việt Nam khi việc phát hiện khối u gan trong UTBMTBG ở giai đoạn sớm còn thấp [10], [11].
Để nghiên cứu hiệu quả của phương pháp điều trị đơn thức hay đa thức, các nhà lâm sàng cũng kết hợp cả chẩn đoán hình ảnh với việc sử dụng các dấu ấn khối u trong chẩn đoán, theo dõi điều trị và sự tái phát của2 UTBMTBG. AFP là dấu ấn khối u được sử dụng rộng rãi nhất để đánh giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị UTBMTBG tuy nhiên AFP chỉ tăng trong khoảng 60% các trường hợp UTBMTBG và trên thực tế lâm sàng có nhiều bệnh nhân không đáp ứng với điều trị nhưng nồng độ AFP trong huyết thanh lại giảm một cách rõ rệt sau điều trị. Trong khi đó, AFP-L3 và PIVKAII là những dấu ấn khối u được phát hiện và ứng dụng sau AFP, giúp tăng khả năng chẩn đoán UTBMTBG. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò của sự kết hợp của bộ 3 các dấu ấn huyết thanh (marker) AFP, AFP-L3 và PIVKA-II [12] [13]. Mô hình GALAD, BALAD sử dụng 3 dấu ấn huyết thanh cùng với giới và tuổi dùng để chẩn đoán và tiên lượng
UTBMTBG được phát triển bởi Hidenori Toyoda vào năm 2005. Nhiều tác giả trên thế giới đã chứng minh rằng việc sử dụng các mô hình GALAD rõ ràng tốt hơn so với sử dụng các dấu ấn sinh học riêng biệt với mục đích phát hiên khối u ở giai đoạn 0-A (giai đoạn sớm theo Barcelona). Các tác giả nhận thấy điểm GALAD dường như tỷ lệ thuận với kích thước và số lượng khối u, do đó mô hình GALAD có thể hữu ích cho việc theo dõi điều trị [165]. Tại
Việt nam, bộ 3 dấu ấn khối u AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mới được đưa vào sử dụng trong chẩn đoán và đánh giá kết quả điều trị UTBMTBG trong những năm gần đây. Cho đến thời điểm hiện tại chúng tôi nhận thấy rằng ở Việt Nam có rất ít công trình nghiên cứu về vai trò của bộ 3 dấu ấn khối u, đặc biệt việc sử dụng mô hình GALAD và BALAD trong việc chẩn đoán và đánh giá kết quả sau điều trị đa phương thức trong UTBMTBG nguyên phát.
, iêu:
1. Khảo sát AFP, AFP- L3, PIVKA-II và GALAD trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát.
2. Đánh giá giá trị AFP, AFP- L3, PIVKA-II, GALAD và BALAD trong và theo dõi kết biểu mô tế bào gan nguyên phát bằng phương pháp n kết hợp đốt sóng cao tần

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: ……………………………………………… 3
I. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN ….. 3
1.1. Các tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan………………….. 3
1.1.1. Theo Hiệp Hội Gan mật Hoa Kỳ …………………………………………. 3
1.1.2. Theo Hiệp hội Gan Mật Châu Âu………………………………………… 3
1.1.3. Theo Hiệp Hội Gan Mật Châu Á Thái Bình Dương………………… 4
1.1.4. Theo Hiệp Hội Gan Mật Nhật Bản ………………………………………. 4
1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhóm u máu gan………………………………………… 6
1.2.1 Hình ảnh u máu gan trên siêu âm …………………………………………. 7
1.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán u máu gan trên cộng hưởng từ ………………. 7
II.
……………………………………………………………………………. 8
……………………………………………………………………………… 8
ậ …………………………………………………………….. 8
2.1.2. Ghép gan …………………………………………………………………………. 8
……………………………………. 9
2.2.1. Tiêm c vào khối u qua da…………………………………… 9
2.2.2. Đốt nhiệt sóng cao tần (Radio Frequency Ablation – RFA) ……. 10
2.2.3. Phá huỷ u gan bằng nhiệt vi sóng (Microwave thermal ablation –
MWA) ……………………………………………………………………………………. 15
2.3. Các phương pháp cắt nguồn máu nuôi khối u ……………………………. 15
2.3.1. Nút mạch hoá chất (TACE) ………………………………………………. 16
2.3.2. Nút mạch sử dụng hạt vi cầu chuyển tải hóa chất …………………. 18
2.3.3. Phương pháp điều trị ung thư gan bằng hạt vi cầu phóng xạ
Yttrium – 90 ……………………………………………………………………………. 192.4. Các phương pháp điều trị toàn thân đối với UTBMTBG …………….. 19
2.4.1. Hóa trị …………………………………………………………………………… 19
2.4.2. Điều trị đích …………………………………………………………………… 19
2.4.3. Chăm sóc giảm nhẹ và điều trị bệnh kèm theo……………………… 19
III.
.. 20
……………………………………… 20
3.2. C …………………………………………………………………. 22
3.2.1. Alpha – fetoprotein (AFP)………………………………………………… 23
3.2.2. AFP – L3……………………………………………………………………….. 24
3.2.3. DCP hay PIVKA-II …………………………………………………………. 25
3.3.4. Sự phối hợp các chỉ số AFP, AFPL3, PIVKA2 và mô hình
GALAD …………………………………………………………………………………. 26
IV. GIÁ TRỊ CỦA AFP-L3, PIV –
…………………………………………………………………………… 29
4.1. Hiệu quả của phương pháp điều trị UTBMTBG phối hợp RFA và TACE.. 29
4.2. Giá trị của AFP-L3, PIVKA-II và mô hình BALAD trong theo dõi
điều trị UTBMTBG bằng phương pháp RFA và TACE ……………………. 33
V. NGHIÊN CỨU AFP, AFPL3, PIVKA2 TRONG UNG THƯ GAN
NGUYÊN PHÁT Ở VIỆT NAM…………………….….……………….37
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……. 40
2.1. Đối tượng nghiên cứu………………………………………………………………. 40
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn …………………………………………………………… 40
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ …………………………………………………………….. 41
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu………………………………………………. 42
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………. 42
2.3.2. Cỡ mẫu…………………………………………………………………………….. 42
2.3.3. Phương pháp chọn mẫu ………………………………………………………. 432.4. Thu thập số liệu ………………………………………………………………………. 46
2.4.1. Công cụ thu thập số liệu ……………………………………………………… 46
2.4.2. Quy trình thu thập số liệu ……………………………………………………. 46
nghiên cứu………………………………………………….. 47
2.6. Biến số nghiên cứu ………………………………………………………………….. 52
2.7. Phương pháp tính toán……………………………………………………………… 61
2.7.1 Phương pháp tính độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính,
giá trị dự doán âm tính …………………………………………………………………… 61
2.7.2. Phương pháp tính thời gian sống thêm ………………………………….. 62
2.7.3. Xử lý và phân tích số liệu……………………………………………………. 62
2.7.4. Sai số và cách khống chế…………………………………………………….. 63
2.8. Đạo đức nghiên cứu…………………………………………………………………. 63
2.9. Sơ đồ nghiên cứu…………………………………………………………………….. 64
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 65
3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ………………………………… 65
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới……………………………………………………… 65
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng …………………………………………………………….. 66
3.1.3. Đặc điểm về một số xét nghiệm cận lâm sàng của bệnh nhân
UTBMTBG……………………………………………………………………………….. 68
3.1.4. Các đặc điểm chung của khối u ……………………………………………. 72
3.2. GIÁ TRỊ AFP, AFP-L3, PIVKA II, GALAD TRONG CHẨN ĐOÁN
UTBMTBG………………………………………………………………………………….. 74
3.2.1. Giá trị các dấu ấn AFP, AFP-L3, PIVKA II, GALAD trước điều trị .. 74
3.2.2. Giá trị của xét nghiệm AFP, AFP-L3, PIVKA-II, GALAD trong
chẩn đoán UTBMTBG ………………………………………………………………… 81
3.2.3. Giá trị chẩn đoán UTBMTBG của AFP-L3, PIVEKA II và GALAD
ở những bệnh nhân có nồng độ AFP <20 (ng/ml) (n=38) ………………….. 84
3.3. ĐẶC ĐIỂM VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ GIÁ TRỊ AFP- L3,
PIVKA-II, BALAD, GALAD TRONG THEO DÕI ĐIỀU TRỊ U GANBẰNG PHƯƠNG PHÁP NÚT MẠCH HÓA CHẤT KẾT HỢP VỚI ĐỐT
SÓNG CAO TẦN …………………………………………………………………………. 88
3.3.1. Đặc điểm về kết quả điều trị ………………………………………………… 88
3.3.2. Sự biến đổi các chỉ số cận lâm sàng qua các thời điểm đánh giá… 89
3.3.3. Tiên lượng đáp ứng sau điều trị ……………………………………………. 91
3.3.4. Đặc điểm về tỷ lệ sống thêm và thời gian sống thêm trung bình … 96
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ………………………………………………………………. 102
…………………………… 102
4.1.1. Phân bố tuổi ……………………………………………………………………. 102
4.1.2. Phân bố giới ……………………………………………………………………. 103
…………………………………………………………. 104
…………………………………………………………. 104
4.1.5. Các yếu tố nguy cơ …………………………………………………………… 105
– L3, PIVKA-II và GALAD trong chẩn đoán
ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát. ………………………………………… 106
4.2.1. Giá trị của các phương pháp thăm dò chẩn đoán hình ảnh ………. 107
4.2.2. Các dấu ấn ung thư trong UTBMTBG (Biomarker)……………….. 107
–
……… 128
KẾT LUẬN………………………………………………………………………………….. 138
KHUYẾN NGHỊ…………………………………………………………………………… 140
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ
BỆNH ÁN THEO DÕI BỆNH NHÂN UNG THƯ GA

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Thang điểm AUDIT ………………………………………………………….. 56
Bảng 2.2. Bảng phân loại Child-Puhg năm 1973 ………………………………….. 57
Bảng 2.3. Bảng phân loại giai đoạn ung thư gan theo Barcelona …………….. 57
Bảng 3.1. Phân bố nhóm tuối của đối tượng nghiên cứu…………………………. 65
Bảng 3.2. Đặc điểm về giới tính của đối tượng nghiên cứu …………………….. 66
Bảng 3.3. Triệu chứng thực thể của bệnh nhân UTBMTBG……………………. 68
Bảng 3.4. Một số xét nghiệm cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG ……. 68
Bảng 3.5. Phân loại bệnh nhân theo mức độ suy gan ……………………………… 69
Bảng 3.6. Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn BCLC …………………………….. 70
Bảng 3.7. Phân loại bệnh nhân theo thang phân loại ALBI……………………… 70
Bảng 3.8. Đánh giá chức năng gan của bệnh nhân UTBMTBG theo Child
Pugh và ALBI ………………………………………………………………………. 71
Bảng 3.9. Đánh giá chức năng gan của bệnh nhân UTBMTBG theo BCLC và
ALBI …………………………………………………………………………………… 71
Bảng 3.10. Đặc điểm của khối u ở bệnh nhân UTBMTBG……………………… 72
Bảng 3.11. Đặc điểm khối u trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh ……. 73
Bảng 3.12. Giá trị nồng độ AFP, AFP-L3, PIVKA II và GALAD của 2 nhóm
UTBMTBG và nhóm u máu gan ……………………………………………… 74
Bảng 3.13. Giá trị nồng độ AFP, AFP – L3, PIVKA-II, GALAD theo giới tính.. 76
Bảng 3.14. Giá trị nồng độ AFP, AFP – L3, PIVKA-II, GALAD, BALAD
theo phân loại Barcelona ………………………………………………………… 76
Bảng 3.15. Nồng độ AFP, AFP – L3, PIVKA-II, GALAD, BALAD theo chỉ
số ALBI……………………………………………………………………………….. 77
Bảng 3.16. Nồng độ AFP, AFP – L3, PIVKA I, GALAD, BALAD theo kích
thước khối u …………………………………………………………………………. 78Bảng 3.17. Nồng độ AFP – L3 và PIVKA II, GALAD theo từng nhóm AFP80
Bảng 3.18. Giá trị chẩn đoán UTBMTBG của AFP-L3 tại điểm cắt 10,0%.. 82
Bảng 3.19. Giá trị chẩn đoán UTBMTBG của AFP tại điểm cắt 12,6 (ng/ml)…… 82
Bảng 3.20. Giá trị chẩn đoán UTBMTBG của PIVKA-II tại điểm cắt ≥42,5
mAU/ml ………………………………………………………………………………. 83
Bảng 3.21. Giá trị chẩn đoán UTBMTBG của GALAD tại điểm cắt -1,90 … 83
Bảng 3.22. Giá trị chẩn đoán UTBMTBG của AFP, AFP-L3, PIVKA II và
điểm GALAD……………………………………………………………………….. 84
Bảng 3.23. Giá trị các maker AFPL3, PIVKAII, GALAD, BALAD ở nhóm
UTBMTBG không có tăng AFP (AFP <20 ng/ml) ……………………… 84
Bảng 3.24. Sự thay đổi của AFP-L3 và PIVKA II theo kích thước khối u ở
bệnh nhân UTBMTBGNP có mức độ AFP <20 ng/ml…………………. 85
Bảng 3.25. Sự thay đổi của AFP-L3 và PIVKA II theo phân loại BCLC ở
bệnh nhân UTTBGNP có mức độ AFP <20 ng/ml………………………. 85
Bảng 3.26. Sự thay đổi của AFP-L3 và PIVKA II theo chỉ số ALBI ở bệnh
nhân UTTBGNP có mức độ AFP <20 ng/ml. …………………………….. 86
Bảng 3.27. Độ nhạy và độ đặc điệu của AFP – L3 và PIVKA-II, GALAD
trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan ở nhóm AFP <20ng/ml 87
Bảng 3.28. Đặc điểm về số lần nút mạch của đối tượng nghiên cứu …………. 88
Bảng 3.29. Kết quả điều trị qua các thời điểm nghiên cứu………………………. 89
Bảng 3.30. Các chỉ số xét nghiệm thay đổi theo thời gian điều trị ……………. 89
Bảng 3.31. Giá trị các maker tại các thời điểm theo dõi sau điều trị ………… 90
Bảng 3.32. Phân loại giá trị BALAD tại thời điểm theo dõi sau điều trị …… 90
Bảng 3.33. Kích thước u qua các thời điểm điều trị ……………………………….. 91
Bảng 3.34. Phân loại mResist sau 3 tháng và 6 tháng điều trị ………………….. 91
Bảng 3.35. Tiên lượng đáp ứng điều trị của AFP tại thời điểm sau điều trị 3 tháng….. 92Bảng 3.36. Giá trị tiên lượng đáp ứng điều trị của maker AFP-L3 tại thời
điểm sau điều trị 3 tháng…………………………………………………………. 92
Bảng 3.37. Giá trị tiên lượng đáp ứng điều trị của PIVKA II tại thời điểm 3 tháng ….. 93
Bảng 3.38. Độ nhạy và độ đặc điệu của AFP, AFP – L3 và PIVKA II trong
tiên lượng đáp ứng điều trị TACE+RF ……………………………………… 95
Bảng 3.39. Thời gian sống thêm trung bình theo phân loại AFP-L3 …………. 97
Bảng 3.40. Thời gian sống thêm trung bình theo phân loại PIVKA II ………. 97
Bảng 3.41. Thời gian sống thêm trung bình theo phân loại BALAD ………… 98
Bảng 3.42. Thời gian sống thêm trung bình theo phân loại GALAD ………… 98
Bảng 3.43. Thời gian sống thêm, theo sự đáp ứng AFP ………………………….. 99
Bảng 3.44. Thời gian sống thêm, theo sự đáp ứng AFP-L3 …………………… 100
Bảng 3.45. Thời gian sống thêm, theo sự đáp ứng macker PIVIKA-II…….. 100
Bảng 3.46. Thời gian sống thêm ở nhóm đáp ứng điều trị theo phân loại của
Hội gan mật Nhật bản…………………………………………………………… 101
Bảng 4.1. Các dấu ấn ung thư áp dụng trong chẩn đoán UTBMTBG …… 110
Bảng 4.2 Nồng độ AFP-L3 và PIVKA-II theo phân loại TNM và kích thước
khối u ……………………………………………………………………………….. 120
Bảng 4.3 Điều kiện không làm TACE của bệnh nhân UTBMTBG…………. 12