Nghiên cứu giá trị của phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới phát hiện lệch bội nhiễm sắc thể thai bằng DNA thai tự do trong máu mẹ
Nghiên cứu giá trị của phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới phát hiện lệch bội nhiễm sắc thể thai bằng DNA thai tự do trong máu mẹ.Bất thường nhiễm sắc thể (NST) thai xảy ra khoảng 1/150 trẻ sinh sống, là một trong số những nguyên nhân hàng đầu gây nên tử vong và bệnh tật cho trẻ sơ sinh trên toàn thế giới [1],[2]. Chiếm khoảng 83,0% của những bất thường này là do trisomy 21, 18, 13 và lệch bội NST giới tính gây ra hội chứng Down, Edwards, Patau, Turner… [3].
Các phương pháp sàng lọc trước sinh truyền thống phát hiện lệch bội NST bao gồm siêu âm hình thái và phân tích huyết thanh thai phụ trong thai kỳ 1 và thai kỳ 2. Tỷ lệ phát hiện trisomy 21 với ngưỡng lớn hơn 1/250 dao động từ 50% đến 95% với tỷ lệ dương tính giả khoảng 5,0% tùy thuộc vào phương pháp sàng lọc được sử dụng [4]. Để chẩn đoán xác định thì các thai phụ có nguy cơ cao bất thường NST sẽ được thực hiện các thủ thuật xâm lấn như lấy mẫu gai rau hoặc hút dịch ối để khảo sát số lượng NST bằng các kỹ thuật Karyotype, QF-PCR, FISH, Prenatal BoBs, MLPA. Các thủ thuật xâm lấn này có thể gây mất thai với tỷ lệ là 0,11 – 0,22% [5]. Do đó, rất cần có những phương pháp sàng lọc với tỷ lệ dương tính giả thấp đồng thời tỷ lệ phát hiện cao hơn, thai phụ không cần chịu thủ thuật xâm lấn, tránh được nguy cơ ảnh hưởng đến thai phụ và thai nhi [6].
Gần đây, xét nghiệm phân tích DNA thai tự do (cell free fetal DNA – cffDNA) sàng lọc lệch bội NST sử dụng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (Next Generation Sequencing – NGS) đã được chứng minh là phương pháp sàng lọc trước sinh hiệu quả so với các phương pháp sàng lọc trước sinh truyền thống với tỷ lệ phát hiện trisomy 21 là 99,2% và tỷ lệ dương tính giả là 0,09%, tỷ lệ phát hiện trisomy 18 là 96,3% và tỷ lệ dương tính giả là 0,13%, tỷ lệ phát hiện trisomy 13 là 91,0% và tỷ lệ dương tính giả là 0,13% [7],[8],[9]. Với mong muốn tìm hiểu rõ hơn về giá trị của phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới, giúp thầy thuốc lâm sàng có thêm một phương pháp sàng lọc lệch bội NST thai, đề tài “Nghiên cứu giá trị của phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới phát hiện lệch bội nhiễm sắc thể thai bằng DNA thai tự do trong máu mẹ” được tiến hành với 2 mục tiêu:
1. Ứng dụng phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới phát hiện lệch bội NST 21, 18, 13, X, Y bằng DNA thai tự do trong máu mẹ.
2. Xác định tỷ lệ lệch bội NST 21, 18, 13, X, Y và bước đầu đánh giá giá trị của phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới sử dụng DNA thai tự do trong máu mẹ.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Bất thường nhiễm sắc thể thai 3
1.1.1. Tần suất xuất hiện 3
1.1.2. Hậu quả của bất thường nhiễm sắc thể 4
1.1.3. Các bất thường NST thai thường gặp trong sàng lọc và chẩn đoán trước sinh 5
1.2. Tổng quan về một số xét nghiệm sàng lọc, chẩn đoán trước sinh phát hiện bất thường NST 10
1.2.1. Các xét nghiệm sàng lọc trước sinh truyền thống 10
1.2.2. Các phương pháp chẩn đoán trước sinh 14
1.3. Tổng quan về DNA thai tự do trong máu thai phụ 16
1.3.1. Lịch sử phát hiện DNA tự do trong máu thai phụ 16
1.3.2. Nguồn gốc DNA tự do trong huyết tương 17
1.3.3. Nguồn gốc và đặc điểm DNA thai tự do trong huyết tương 18
1.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cffDNA 18
1.3.5. Các phương pháp tiếp cận tin sinh học xác định nồng độ cffDNA 19
1.3.6. Ứng dụng lâm sàng của cffDNA trong huyết tương thai phụ 22
1.4. Giải trình tự gen thế hệ mới ứng dụng trong xét nghiệm NIPS 24
1.4.1. Nguyên lý giải trình tự thế hệ mới 24
1.4.2. Ứng dụng phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới trong xét nghiệm NIPS 26
1.4.3. Nghiên cứu về DNA thai tự do tại Việt Nam 38
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.1. Đối tượng nghiên cứu 40
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 40
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 40
2.2. Phương pháp nghiên cứu 41
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 41
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 41
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu 42
2.2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu 43
2.2.5. Quy trình nghiên cứu 49
2.3. Sơ đồ nghiên cứu 53
2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 54
2.5. Phương pháp tính toán và xử lý số liệu 54
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu 55
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56
3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 56
3.1.1. Phân bố tuổi thai phụ trong nghiên cứu 56
3.1.2. Phân bố theo nghề nghiệp và địa dư 57
3.1.3. Đặc điểm cân nặng nhóm thai phụ làm xét nghiệm NIPS 57
3.2. Ứng dụng phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới phát hiện lệch bội NST 21, 18, 13, X, Y bằng DNA tự do trong máu thai phụ 58
3.2.1. Chỉ định thai phụ làm xét nghiệm NIPS 58
3.2.2. Kết quả giải trình tự 59
3.3. Xác định tỷ lệ lệch bội NST 21, 18, 13, X, Y và đánh giá giá trị của phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới sử dụng DNA thai tự do trong huyết tương thai phụ 66
3.3.1. Kết quả xét nghiệm NIPS 66
3.3.2. Phân tích giá trị của nồng độ cffDNA trong xét nghiệm NIPS 68
3.3.3. Kết quả xét nghiệm karyotype từ dịch ối trên mẫu có kết quả xét nghiệm NIPS dương tính 73
3.3.4. Các trường hợp kết quả xét nghiệm NIPS không phù hợp với kết quả xét nghiệm karyotype 79
3.3.5. Giá trị của xét nghiệm NIPS trong sàng lọc lệch bội NST thai 80
3.3.6. Kết quả nghiên cứu 84
3.3.7. Đánh giá kết quả xét nghiệm NIPS dựa trên yếu tố nguy cơ 85
Chương 4: BÀN LUẬN 90
KẾT LUẬN 129
KIẾN NGHỊ 131
NHỮNG ĐÓNG GÓP CỦA NGHIÊN CỨU
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Hoàng Hải Yến, Nguyễn Duy Ánh, Đinh Thùy Linh, Tạ Thành Văn (2017). Đánh giá kết quả sàng lọc trước sinh phát hiện hội chứng Down từ DNA thai tự do trong huyết tương thai phụ. Tạp chí y học Việt Nam, 458 (9), số đặc biệt, 161-168.
2. Hoàng Hải Yến, Nguyễn Duy Ánh, Đinh Thùy Linh, Tạ Thành Văn (2018). Nghiên cứu phát hiện sớm hội chứng Edwards bằng sàng lọc trước sinh không xâm lấn. Tạp chí Y học thực hành, 1066 (1), 52-54.
3. Hoàng Hải Yến, Nguyễn Duy Ánh, Nguyễn Minh Hiền, Tạ Thành Văn (2019). Giá trị của DNA thai tự do trong sàng lọc trước sinh không xâm lấn phát hiện lệch bội nhiễm sắc thể thai sử dụng công nghệ giải trình tự bán dẫn dựa vào phương pháp SeqFF. Tạp chí Nghiên cứu y học, 119(3), 23-32.
4. Hoàng Hải Yến, Nguyễn Duy Ánh, Nguyễn Minh Hiền, Tạ Thành Văn (2019). Bước đầu đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến DNA thai tự do trong huyết tương mẹ. Tạp chí phụ sản, 17(02), 11-17.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2008). Update on overall prevalence of major birth defects-Atlanta, Georgia, 1978-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 57(1), 1- 5.
2. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF et al (2007). Thompson & Thompson genetics in medicine. 7th edition, Philadelphia: Saunders/ Elsevier.
3. Diana Wellesley et al (2012). Rare chromosome abnormalities, prevalence and prenatal diagnosis rates from population-based congenital anomaly registers in Europe. European Journal of Human Genetics, 20, 521-526.
4. Nicolaides KH (2003). Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol, 21, 313-321.
5. Akolekar R, Beta J, Picciarelli G, Ogilvie C, D’Antonio F (2015). Procedure-related risk of miSCArriage following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol, 45, 16-26.
6. Shan Dan, Wei Wang et al (2012). Clinical application of massively parallel sequencing-based prenatal noninvasive fetal trisomy test for trisomies 21 and 18 in 11.105 pregnancies with mixed risk factors. Prenatal Diagnosis, 32(13), 1225-32.
7. Gil MM, Quezada MS, Revello R et al (2015). Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for fetal aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol, 45, 249-66.
8. Fan HC, Blumenfeld YJ, Chitkara U, Hudgins L, Quake SR (2008). Noninvasive diagnosis of fetal aneuploidy by shotgun sequencing DNA from maternal blood. Proc Natl Acad Sci USA, 105, 16266-71.
9. Chiu RW, Chan, KC, Gao Y, et al (2008). Noninvasive Prenatal Diagnosis of Fetal Chromosomal Aneuploidy by Massively Parallel Genomic Sequencing of DNA in Maternal Plasma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 105, 20458-20463.
10. Driscoll DA, Gross S (2009). Clinical practice. Prenatal screening for aneuploidy. N Engl J Med, 360(24), 2556-62.
11. Nielsen J, Wohlert M (1991). Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark. Hum Genet, 87(1), 81-3.
12. Zhang YP, Wu JP, Li XT, et al. (2011). [Karyotype analysis of amniotic fluid cells and comparison of chromosomal abnormalityrate during second trimester]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 46(9), 644-8.
13. Phùng Như Toàn (2003). Khảo sát karyotype thai nhi qua nuối cấy tế bào ối trong chẩn đoán tiền sản. Nội san Thai phụ khoa, số đặc biệt, 278-282.
14. Hoàng Thị Ngọc Lan, Nguyễn Việt Hùng, Trịnh Văn Bảo, Trần Thị Thanh Hương (2004). Chẩn đoán xác định một số dị tật thai nhi bằng phân tích nhiễm sắc thể tế bào ối nuôi cấy. Tạp trí nghiên cứu y học, 28(2), 5-12.
15. Trần Danh Cường (2005). Một số nhận xét về kết quả chọc hút nước ối trong chẩn đoán trước sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương. Nội san Thai phụ khoa, số đặc biệt, 348-356.
16. Duarte AC, Cunha E, Roth JM (2004). Cytogenetics of genetic counseling patients in Pelotas, Rio Grande do Sul, Brazil. Genet Mol Res, 3(3), 303-308.
17. Robert LN, Roderick RM, Huntington FW (2007). Thompson & Thompson Genetics in medicine. Seventh Edition.
18. Cereda A, Carey JC (2012). The trisomy 18 syndrome. Orphanet J Rare Dis, 7, 81.
19. Goel N, Morris JK, Tucker D et al (2019). Trisomy 13 and 18-Prevalence and mortality-A multi-registry population based analysis. Am. J. Med. Genet. A, 179, 2382-92.
20. Han SH, An JW, Jeong GY et al (2008). Clinical and cytogenetic findings on 31.615 mid-trimester amniocenteses. Korean JLab Med, 28(5), 378-85.
21. Ducarme G, Graesslin O, Alanio E et al (2005). Hyperclarté nucale et hygroma cervical au premier trimestre de la grossesse. Gynécologie Obstétrique & Fertilité, 33(10), 750-754.
22. Otano L, Aiello H, Igarzabal L et al (2002). Association between first trimester absence of fetal nasal bone on ultrasound and Down’s syndrome. Prenat Diagn, 22, 930-932.
23. Wright D, Syngelaki A, Bradbury I, Akolekar R, Nicolaides KH (2014). First-trimester screening for trisomies 21, 18 and 13 by ultrasound and biochemical testing. Fetal Diagn Ther, 35(2), 118-26.
24. Practice Bulletin (2016). Screening for fetal aneuploidy, Clinical management guidelines for Obstetrician and Gynecologists, 163.
25. Shaffer LG, Bejjani BA (2006). Medical applications of array-CGH and the transformation of clinical cytogenetics. Cytogen Genome Res, 115, 303-309.
26. Ward B.E, Gersen S.L, Carelli M.P et al (1993). Rapid prenatal diagnosis of chromosomal aneuploidies by fluorescence in situ hybridization: clinical experience with 4.500 specimens. Am J Hum Genet, 52, 854-865.
27. Mansfield E.S (1993). Diagnosis of Down syndrome and other aneuploidies using quantitative polymerase chain reaction and small tandem repeat polymorphisms. Hum Mol Genet, 2, 43-50.
28. Kim S, Nam S, Lee S et al (2005). ArrayCyGHt: a web application for analysis and visualization of array-CGH data. Bioinformatics, 21, 2554-55.
29. Grati FR, Molina Gomes D et al (2015). Prevalence of recurrent pathogenic microdeletions and microduplications in over 9500 pregnancies. Prenat Diagn, 35, 801-9.
30. Walknowska J, Conte FA, Grumbach MM (1969). Practical and theoretical implications of fetal-maternal lymphocyte transfer. Lancet, 1(7606), 1119-22.
31. Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF et al (1997). Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet, 350, 485-7.
32. Lun FM, Chiu RW, Chan KC et al (2008). Microfluidics digital PCR reveals a higher than expected fraction of fetal DNA in maternal plasma.Clin Chem, 54(10), 1664-72.
33. Webb SJ, Harrison DJ, Wyllie AH (1997). Apoptosis: an overview of the process and its relevance in disease. Adv Pharmacol, 41, 1-34
34. Jahr S, Hentze H, Englisch S et al (2001). DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells. Cancer Res, 61, 1659-65.
35. Hahn S, Huppertz B, Holzgreve W (2005). Fetal cells and cell free fetal nuleic acids in maternal blood: new tools to study abnormal placentation? Placenta.
36. Wright CF, Burton H (2009). The use of cell-free fetal nucleic acids in maternal blood for non-invasive prenatal diagnosis. Hum Reprod Update, 15(1), 139-151.
37. Suzumori N, Ebara T, Yamada T et al (2016). Fetal cell-free DNA fraction in maternal plasma is affected by fetal trisomy. J Hum Genet, 61, 647-52.
38. Papantoniou N, Bagiokos V, Agiannitopoulos K et al (2013). RASSF1A in maternal plasma as a molecular marker of preeclampsia. Prenat Diagn, 33 (7), 682-687.
39. Chan KC, Zhang J, Hui AB et al (2004). Size distributions of maternal and fetal DNA in maternal plasma. Clin Chem, 50, 88-92.
40. Lo YM, Zhang J, Leung TN et al (1999). Rapid clearance of fetal DNA from maternal plasma. Am J Hum Genet, 64, 218-24.
41. EmLen W, Burdick G (1998). Clearance and organ localization of small DNA anti-DNA immune complexes in mice. J Immunol, 140, 1816-22.
42. Savill J (1998). Apoptosis. Phagocytic docking without shocking. Nature, 392, 442-3.
43. Ashoor G, Syngelaki A, Poon LC et al (2013). Fetal fraction in maternal plasma cell-free DNA at 11-13 weeks’ gestation: relation to maternal and fetal characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol, 41(1), 26-32.
44. Chan RWY, Jiang P, Peng Z et al (2015). Plasma DNA aberrations in systemic lupus erythematosus revealed by genomic and methylomic sequencing. Proc Natl Acad Sci, 111, E5302-11.
45. Zhou Y, Zhu Z, Gao Y et al (2015). Effects of Maternal and Fetal Characteristics on Cell-Free Fetal DNA Fraction in Maternal Plasma. Reproductive Sciences, 22(11), 1429-35.
46. Kim SK, Hannum G, Geis J et al (2015). Determination of fetal DNA fraction from the plasma of pregnant women using sequence read counts. Prenat. Diagn, 35, 810-815.
47. Jorgez, C. J. & Bischof, F. Z (2009). Improving enrichment of circulating fetal DNA for genetic testing: size fractionation followed by whole gene amplifcation. Fetal diagnosis and therapy, 25, 314-319.
48. Norton ME, Brar H, Weiss J et al (2012). Non-Invasive Chromosomal Evaluation (NICE) Study: results of a multicenter prospective cohort study for detection of fetal trisomy 21 and trisomy 18. Am J Obstet Gynecol, 207, 137. e1-137.e8.
49. Canick JA, Palomaki GE, Kloza EM et al (2013). The impact of maternal plasma DNA fetal fraction on next generation sequencing tests for common fetal aneuploidies. Prenat Diagn, 33(7), 667-74.
50. Palomaki GE, Deciu C, Kloza EM et al (2012). DNA sequencing of maternal plasma reliably identifies trisomy 18 and trisomy 13 as well as Down syndrome: an international collaborative study. Genet Med, 14(3), 296-305.
51. Hudecova I, Sahota D, Heung MM et al (2014). Maternal plasma fetal DNA fractions in pregnancies with low and high risks for fetal chromosomal aneuploidies. PLoS ONE, 9, e88484.
52. Jiang P, Peng X, Su X et al (2016). FetalQuantSD: Accurate quantification of fetal DNA fraction by shallow-depth sequencing of maternal plasma DNA. NPJ Genom. Med, 1, 16013.
53. Nygren AO, Dean J, Jensen TJ et al. (2010). Quantification of fetal DNA by use of methylation-based DNA discrimination. Clin. Chem, 56, 1627-1635.
54. Hill M, Finning K, Martin P et al (2011). Non-invasive prenatal determination of fetal sex: translating research into clinical practice. Clinical Genetics, 80, 68.
55. Daniels G, Finning K, Martin P et al. (2009). Non-invasive prenatal diagnosis of fetal blood group phenotypes: current practice and future prospects. Prenatal Diagnosis, 29, 101.
56. Bianchi DW (2004). Circulating fetal DNA: its origin and diagnostic potential – a review. Placenta, 25 Suppl A, 93-101.
57. Al Nakib M, Desbriere R, Bonello N et al (2009), Total and fetal cell-free DNA analysis in maternal blood as markers of placental insufficiency in intrauterine growth restriction. Fetal Diagn Ther, 26, 24-28.
58. Farina A, LeShane ES, Romero R et al (2005). High levels of fetal cell-free DNA in maternal serum: a risk factor for spontaneous preterm delivery. Am J Obstet Gynecol, 193, 421- 425.
59. Vora NL, Johnson KL, Basu S et al (2012). A multifactorial relationship exists between total circulating cell-free DNA levels and maternal BMI. Prenat Diagn, 32, 912-914.
60. Wataganara T, Chen AY, LeShane ES et al (2004). Cell-free fetal DNA levels in maternal plasma after elective first-trimester termination of pregnancy. Fertil Steril, 81, 638-644.
61. Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J et al. (2014). DNA Sequencing versus Standard Prenatal Aneuploidy Screening. New England Journal of Medicine, 370, 799-808.
62. Mardis ER (2008). Next-generation DNA sequencing methods. Annu Rev Genomics Hum Genet, 9, 387-402.
63. Vermeesch RJ, Voet T, Devriendt K (2016). Prenatal and pre-implantation genetic diagnosis. Nat Rev Genet, 17(10), 643-56.
64. Nicolaides KH, Syngelaki A, Gil M et al (2013). Validation of targeted sequencing of single-nucleotide polymorphisms for non-invasive prenatal detection of aneuploidy of chromosomes 13, 18, 21, X, and Y. Prenat Diagn, 33, 575-579.
65. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics. Committee Opinion No. 545: Noninvasive prenatal testing for fetal aneuploidy. Obstet Gynecol. 2012, 120, 1532-34.
66. American College of Obsetricians and Gynecologist Committee on Genetics. Committee Opinion No.640: Cell-Free DNA Screening For Fetal Aneuploidy. Obstet Gynecol. 2015, 126, e31-e37.
67. Benn P, Borrell A, Chiu RW et al (2015). Position statement from the Chromosome Abnormality Screening Committee on behalf of the Board of the International Society for Prenatal Diagnosis. Prenat Diagn, 35, 725-734.
68. M.M. Gil, V. Accurti, B. Santacruz et al (2017). Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol, 50, 302-314.
69. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK et al (2015). Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med, 23(372), 1589-97.
70. Song Y, Liu C, Qi H et al (2013). Noninvasive prenatal testing of fetal aneuploidies by massively parallel sequencing in a prospective Chinese population. Prenat Diagn, 33, 700-706.
71. American College of Obstetricians and Gynecologist. Screening for fetal aneuploidy. ACOG practice bulletin no.162. Obstet Gynecol. 2016; 127, 979-81
72. Sian Taylor-Phillips, Karoline Freeman, Julia Geppert et al (2016). Accuracy of non-invasive prenatal testing using cell-free DNA for detection of Down, Edwards and Patau syndromes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open, 6.
73. Grati FR, Malvestiti F, Ferreira JCPB et al (2014). Fetoplacental mosaicism: potential implications for false-positive and false-negative noninvasive prenatal screening results. Genet Med, 16, 620-4.
74. Curnow KJ, Wilkins-Haug L, Ryan A et al (2015). Detection of triploid, molar, and vanishing twin pregnancies by a single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal test. Am J Obstet Gynecol, 212, 79.e1-79.e9.
75. Futch T, Spinosa J, Bhatt S et al (2013). Initial clinical laboratory experience in noninvasive prenatal testing for fetal aneuploidy from maternal plasma DNA samples. Prenat Diagn, 33, 569-574.
76. Wang Y, Chen Y, Tian F et al (2014). Maternal mosaicism is a significant contributor to discordant sex chromosomal aneuploidies associated with noninvasive prenatal testing. Clin Chem, 60, 251‐259.
77. Wang S, Huang S, Ma L et al (2015). Maternal X chromosome copy number variations are associated with discordant fetal sex chromosome aneuploidies detected by noninvasive prenatal testing. Clin Chim Acta, 444, 113-6.
78. Snyder MW, Simmons LE, Kitzman JO et al (2015). Copy-number variation and false positive prenatal aneuploidy screening results. N Engl J Med, 372, 1639-45.
79. Osborne CM, Hardisty E, Devers P et al (2013). Discordant noninvasive prenatal testing results in a patient subsequently diagnosed with metastatic disease. Prenat Diagn, 33, 609-611.
80. Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ et al (2014). Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med, 6(224), 224ra24.
81. Bianchi DW, Chudova D, Sehnert AJ et al (2015). Noninvasive prenatal testing and incidental detection of occult maternal malignancies. JAMA, 314, 162-169.
82. Mark D. Pertile (2018). Genome-Wide Cell-Free DNA-Based Prenatal Testing for Rare Autosomal Trisomies and Subchromosomal Abnormalities. Noninvasive Prenatal Testing (NIPT), Chapter 7, 97-123.
83. Song K, Musci TJ, Caughey AB (2013). Clinical utility and cost of non-invasive prenatal testing with DNA tự do analysis in high-risk women based on a US population. J Matern Fetal Neonatal Med, 26, 1180-1185.
84. Larion S, Warsof SL, Romary L et al (2014). Association of combined first-trimester screen and noninvasive prenatal testing on diagnostic procedures. Obstet Gynecol, 123, 1303-1310.
85. Kostenko E, Chantraine F, Vandeweyer K et al (2019). Clinical and Economic Impact of Adopting Noninvasive Prenatal Testing as a Primary Screening Method for Fetal Aneuploidies in the General Pregnancy Population. Fetal Diagn Ther, 45(6), 413-423.
86. Warsof SL, Larion S, Abuhamad AZ (2015). Overview of the impact of noninvasive prenatal testing on diagnostic procedures. Prenat Diagn, 35, 972-979.
87. Nguyễn Thanh Thúy, Ngô Thị Thúy, Vũ Triệu An và cộng sự (2010). Sử dụng kỹ thuật PCR lồng phát hiện DNA phôi thai từ huyết thanh mẹ và ứng dụng trong chẩn đoán trước sinh. Tạp chí Thông tin Y Dược, 3891, 41-45.
88. Trịnh Tiến Sang và cộng sự (2013). Phát hiện DNA tự do của thai trong huyết tương phụ nữ mang thai bằng kỹ thuật PCR, ứng dụng chẩn đoán bệnh di truyền trước sinh. Tạp chí y học Việt Nam.
89. Nguyễn Thị Phương Lan và cộng sự (2019). Nghiên cứu DNA phôi thai tự do trong huyết tương thai phụ bằng kỹ thuật Realtime PCR nhằm dự báo sớm tiền sản giật. Luận án Tiến sĩ, Đại học Y Hà Nội.
90. Wong D, Moturi S, Angkachatchai V et al (2013). Optimizing blood collection, transport and storage conditions for cell free DNA increases access to prenatal testing. Clin Biochem, 46(12), 1099-1104.
91. Yu B, Lu By, Zhang B et al (2017). Overall evaluation of the clinical value of prenatal screening for fetal-free DNA in maternal blood. Medicine (Baltimore), 96(27), e7114.
92. Zhang B, Lu By, Yu B et al (2017). Noninvasive prenatal screening for fetal common sex chromosome aneuploidies from maternal blood. J Int Med Res, 45(2), 621-630.
93. McCullough RM, Almasri EA, Guan X et al (2014). Non-Invasive Prenatal Chromosomal Aneuploidy Testing-Clinical Experience: 100.000 Clinical Samples. PLoS One, 9(10), e109173.
94. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 88, 2007. Invasive prenatal testing for aneuploidy. Obstet Gynecol. 110(6), 1459-1467.
95. Rosen Dj, Kedar I, Amiel A et al (2002). A negative second trimester triple test and absence of specific ultrasonographic markers may decrease the need for genetic amniocentesis in advanced maternal age by 60%. Prenat Diagn, 22(1), 59-63.
96. Ying Xue1, Guodong Zhao, Hong Li et al (2019), Non-invasive prenatal testing to detect chromosome aneuploidies in 57.204 pregnancies. Molecular Cytogenetics, 12, 29.
97. Hidestrand M, Stokowski R, Song K et al (2012). Influence of temperature during transportation on cell-free DNA analysis. Fetal Diagn Ther, 31(2), 122-128.
98. Noninvasive Prenatal Testing (NIPT). https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814189-2.00001-3, Chapter 2, 9-10.
99. D W Bianchi, G K Zickwolf, G J Weil, S Sylvester, M A DeMaria (1996). Male fetal progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27 years postpartum. Proc Natl Acad Sci USA, 93(2), 705-708.
100. Jeon YJ, Zhou Y, Li Y et al (2014). The Feasibility Study of Non-Invasive Fetal Trisomy 18 and 21 Detection with Semiconductor Sequencing Platform. PLoS One, 9(10), e110240.
101. Houfflin-Debarge V, O’Donnell H, Overton T et al (2000). High sensitivity of fetal DNA in plasma compared to serum and nucleated cells using unnested PCR in maternal blood. Fetal Diagn Ther, 15(2), 102-107.
102. Y.M. Lo, K. C. Chan, H. Sun et al (2010). Maternal Plasma DNA Sequencing Reveals the Genome-Wide Genetic and Mutational Profile of the Fetus. Science Translational Medicine, 2(61), 61-91.
103. Liao C, Yin AH, Peng CF et al (2014). Noninvasive prenatal diagnosis of common aneuploidies by semiconductor sequencing. Proc Natl Acad Sci USA, 111(20), 7415-20.
104. Caboche S, Audebert C, Lemoine Y, Hot D (2014). Comparison of mapping algorithms used in high-throughput sequencing: Application to Ion Torrent data. BMC Genomics, 15(264).
105. Taneja PA, Snyder HL, De Feo E, et al (2016). Noninvasive prenatal testing in the general obstetric population: clinical performance and counseling considerations in over 85.000 cases. Prenat Diagn, 36, 237-43.
106. Yaron Y (2016). The implications of non-invasive prenatal testing failures: a review of an under-discussed phenomenon. Prenat Diagn, 36, 391-396.
107. Yared E, Dinsmoor MJ, Endres LK et al (2016). Obesity increases the risk of failure of noninvasive prenatal screening regardless of gestational age. Am J Obstet Gynecol, 215(3), 370.e1-6.
108. Eric Wang, Annette Batey, Craig Struble et al (2013). Gestational age and maternal weight effects on fetal cell-free DNA in maternal plasma. Prenat Diagn, 33, 662-666.
109. Pergament E, Cuckle H, Zimmermann B et al (2014). Single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal screening in a high-risk and low-risk cohort. Obstet Gynecol, 124, 210-8.
110. Sims D, Sudbery I, Ilott NE et al (2014). Sequencing depth and coverage: key considerations in genomic analyses. Nat Rev Genet, 15(2), 121-132.
111. Gómez-Manjón I, Moreno-Izquierdo A, Mayo S et al (2018). Noninvasive Prenatal Testing: Comparison of Two Mappers and Influence in the Diagnostic Yield. BioMed Research International, 1-6.
112. Fairbrother G, Johnson S, Musci T.J, Song K (2013). Clinical Experience of Noninvasive Prenatal Testing with Cell-Free DNA for Fetal Trisomies 21, 18, and 13 in a General Screening Population. Prenatal Diagnosis, 33, 580-583.
113. Jiang F, Ren J, Chen F et al (2012). Noninvasive Fetal Trisomy (NIFTY) Test: An Advanced Noninvasive Prenatal Diagnosis Methodology for Fetal Autosomal and Sex Chromosomal Aneuploidies. BMC Medical Genomics, 5, 57.
114. Ashoor G, Syngelaki A, Wagner M et al (2012). Chromosome-selective sequencing of maternal plasma cell-free DNA for first-trimester detection of trisomy 21 and trisomy 18. Am J Obstet Gynecol, 206, 322.e1-5.
115. Kim S, Jung H, Han SH et al (2016). An Adaptive Detection Method for Fetal Chromosomal Aneuploidy Using Cell-Free DNA from 447 Korean Women. BMC Medical Genomics, 9, 61.
116. Lau T.K, Cheung S.W, Lo P.S et al (2014). Non-Invasive Prenatal Testing for Fetal Chromosomal Abnormalities by Low-Coverage Whole-Genome Sequencing of Maternal Plasma DNA: Review of 1982 Consecutive Cases in a Single Center. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 43, 254-264.
117. Hyuk Jung Kwon, Amit Goyal, Heesu Im et al (2017). Multiple z-Score Based Method for Noninvasive Prenatal Test Using Cell-Free DNA in Maternal Plasma. Open Journal of Genetics, 7, 1-8.
118. Susannah Maxwell, Jan E. Dickinson, Ashleigh Mur ch, Peter O’leary (2015). The potential impact of NIPT as a second-tier screen on the outcomes of high-risk pregnancies with rare chromosomal abnormalities. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 55, 420-42.
119. Chiu RW, Lo YM (2011). Non-invasive prenatal diagnosis by fetal nucleic acid analysis in maternal plasma: the coming of age. Semin Fetal Neonatal Med, 16(2), 88-93.
120. Liang, B. et al (2018). Enrichment of the fetal fraction in non-invasive prenatal screening reduces maternal background interference. Sci Rep, 8, 17675.
121. XiaoleiXie, Fuguang Li, WeiheTan et al (2019). The Efect of Freezing on Noninvasive Prenatal Testing. Scientific Reports, 9, 6962.
122. Scott FP, Menezes M, Palma-Dias R et al (2018). Factors affecting cell-free DNA fetal fraction and the consequences for test accuracy. J Matern Fetal Neonatal Med, 31(14), 1865-72.
123. Wright D, Wright A, Nicolaides KH et al (2015). A unified approach to risk assessment for fetal aneuploidies. Ultrasound Obstet Gynecol, 45(1), 48-54.
124. Dar P, Curnow KJ, Gross SJ et al (2014). Clinical experience and follow-up with large SCAle single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal aneuploidy testing. Am J Obstet Gynecol, 211, 527.e1-17.
125. Kinnings SL, Geis JA, Almasri E et al (2015). Factors affecting levels of circulating cell-free fetal DNA in maternal plasma and their implications for noninvasive prenatal testing. Prenat Diagn, 35, 816-822.
126. Matthew S. Hestand, Mark Bessem, Peter van Rijn et al (2018). Fetal fraction evaluation in non-invasive prenatal screening (NIPS). European Journal of Human Genetics.
127. Brar H, Wang E, Struble C et al (2013). The fetal fraction of cell-free DNA in maternal plasma is not affected by a priori risk of fetal trisomy. J Matern Fetal Neonatal Med, 26(2), 143-145.
128. Y. Song, S. Huang, X. Zhou et al (2015). Non-invasive prenatal testing for fetal aneuploidies in the first trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol, 45, 55-60.
129. Rava RP, Srinivasan A, Sehnert AJ, Bianchi DW (2014). Circulating fetal cell-free DNA fractions differ in autosomal aneuploidies and monosomy X. Clin Chem, 60, 243-50.
130. Ashoor G, Poon L, Syngelaki A, Mosimann B, Nicolaides KH (2012). Fetal fraction in maternal plasma cell-free DNA at 11-13weeks’ gestation: effect of maternal and fetal factors. Fetal Diagn Ther, 31, 237-243.
131. Revello R, Sarno L, Ispas A et al (2016). Screening for trisomies by cell-free DNA testing of maternal blood: consequences of a failed result. Ultrasound Obstet Gynecol, 47, 698-704.
132. Haghiac M, Vora NL, Basu S et al (2012). Increased death of adipose cells, a path to release cell-free DNA into systemic circulation of obese women. Obesity (Silver Spring), 20(11), 2213-9.
133. Wang E, Batey A, Struble C et al (2013). Gestational age and maternal weight effects on fetal cell-free DNA in maternal plasma. Prenat Diagn, 33(7), 662- 6.
134. Hou Y, Yang J, Qi Y et al (2019). Factors affecting cell-free DNA fetal fraction: statistical analysis of 13,661 maternal plasmas for non-invasive prenatal screening. Hum Genomics, 13(1), 62.
135. Grace MR, Hardisty E, Dotters-Katz SK et al (2016). Cell-free DNA screening: complexities and challenges of clinical implementation. Obstet Gynecol Surv, 71, 477-87.
136. Kruckow S., Schelde P., Hatt L et al (2019). Does Maternal Body Mass Index Affect the Quantity of Circulating Fetal Cells Available to Use for Cell-Based Noninvasive Prenatal Test in High-Risk Pregnancies ?. Fetal Diagn Ther, 45, 353-356.
137. Hui L (2016). Noninvasive prenatal testing for aneuploidy using cell-free DNA-New implications for maternal health. Obstet Med, 9, 148-52.
138. Benn P, Cuckle H (2014). Theoretical performance of non-invasive prenatal testing for chromosome imbalances using counting of cell-free DNA fragments in maternal plasma. Prenat Diagn, 34, 778-783.
139. Palomaki GE, Kloza EM, Lambert-Messerlian GM et al (2015). Circulating cell free DNA testing: are some test failures informative? Prenat Diagn, 35, 289-293.
140. Wright A, Zhou Y, Weier JF et al (2004). Trisomy 21 is associated with variable defects in cytotrophoblast differentiation along the invasive pathway. Am J Med Genet, 130A, 354-64.
141. Lo YM, Lau TK, Zhang J et al (1999). Increased fetal DNA concentrations in the plasma of pregnant women carrying fetuses with trisomy 21. Clin Chem, 45, 1747-1751.
142. Bianchi DW, Wilkins-Haug L (2014). Integration of noninvasive DNA testing for aneuploidy into prenatal care: What has happened since the rubber met the road ?. Clin. Chem, 60, 78-87.
143. Xu-PingXu, Hai-YanGan, Fen-XiaLi et al (2016). A Method to Quantify Cell-Free Fetal DNA Fraction in Maternal Plasma Using Next Generation Sequencing: Its Application in Non-Invasive Prenatal Chromosomal Aneuploidy Detection. Plos one, 11(1), e0146997.
144. Annelies Dheedene, Tom Sante, Matthias De Smet et al (2016). Implementation of non-invasive prenatal testing by semiconductor sequencing in a genetic laboratory. Prenatal Diagnosis, 36, 699-707.
145. Sikkema-Raddatz B, Johansson LF, de Boer EN et al (2016). NIPTRIC: an online tool for clinical interpretation of non-invasive prenatal testing (NIPT) results. Sci Rep, 6(38359).
146. Gardner RJ, Sutherland GR, Shaffer LG (2012). Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 4th edn. Oxford University Press: New York.
147. Đặng Ngọc Khánh (2010). Một số bất thường di truyền gây sẩy thai liên tiếp”. Tạp chí sinh sản và sức khỏe, Bệnh viện Từ Dũ.
148. P. Benn, H. Cuckle, E. Pergament (2013). Non‐invasive prenatal testing for aneuploidy: current status and future prospects. Ultrasound Obstet Gynecol, 42, 15-33
149. Dickens BM (2014). Ethical and legal aspects of noninvasive prenatal genetic diagnosis. Int J Gynaecol Obstet, 124(2), 181-4.
150. H. Choi , T.K. Lau , F.M. Jiang et al (2013). Fetal aneuploidy screening by maternal plasma DNA sequencing: “False positive” due to confined placental mosaicism. Prenat Diagn, 33, 198-200.
151. Zhang H, Gao Y, Jiang F et al (2015). Non-invasive prenatal testing for trisomies 21, 18 and 13: clinical experience from 146.958 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol, 45(5), 530-8.
152. Hua Hu, Li Wang, Jiayan Wu et al (2019). Noninvasive prenatal testing for chromosome aneuploidies and subchromosomal microdeletions/ microduplications in a cohort of 8141 single pregnancies. Human Genomics, 13(1), 14.
153. Yuan Tian, Linlin Zhang, Weifang Tian et al (2018). Analysis of the accuracy of Z-scores of noninvasive prenatal testing for fetal Trisomies 13, 18, and 21 that employs the Ion Torrent semiconductor sequencing platform. Molecular Cytogenetics, 11, 49.
154. Jensen TJ, Zwiefelhofer T, Tim RC et al (2013). High-throughput massively parallel sequencing for fetal aneuploidy detection from maternal plasma. PLoS One, 8, e57381.
155. Li Ma, Ri-Ming Liu, Li-Na Chu et al (2018). Non-invasive prenatal testing assisted in detecting fetus sex chromosome aneuploidy: a retrospective study of 6.002 singleton pregnancy women cohort. Int J Clin Exp Med, 11(11), 12643-12649.
156. Sebire NJ, Snijders RJ, Brown R, Southall T, Nicolaides KH (1998). Detection of sex chromosome abnormalities by nuchal translucency screening at 10-14 weeks. Prenat Diagn, 18, 581-584.
157. Reiss RE, Discenza M, Foster J, Dobson L, Wilkins‐Haug L (2017). Sex chromosome aneuploidy detection by noninvasive prenatal testing: helpful or hazardous ? Prenat Diagn, 37, 515‐520.
158. Yao H, Zhang L, Zhang H et al (2012). Noninvasive prenatal genetic testing for fetal aneuploidy detects maternal trisomy X. Prenat Diagn, 32, 1114-1116.
159. Russell LM, Strike P, Browne CE, Jacobs PA (2007). X chromosome loss and ageing. Cytogenet Genome Res, 116, 181-5.
160. Hook EB (1977). Exclusion of Chromosomal Mosaicism: Tables of 90%, 95% and 99% Confidence Limits and Comments on Use. Am J Hum Genet, 29, 94-97.
161. Fleischer J, Shenoy A, Goetzinger K., et al (2015). Digynic triploidy: utility and challenges of noninvasive prenatal testing. Clinical Case Reports, 3(6), 406-10.
162. Francesco Crea, Matthew Forman, Rachel Hulme et al (2017). The IONA® test: development of an automated cell-free DNA-based screening test for fetal trisomies 13, 18, and 21 that employs the Ion Torrent semiconductor sequencing platform. Fetal Diagn Ther, 42(3), 218-24.
163. Zhou Q, Pan L, Chen S et al (2014). Clinical application of noninvasive prenatal testing for the detection of trisomies 21, 18, and 13: a hospital experience. Prenat Diagn, 34(11), 1061-5.
164. Iwarsson E, Jacobsson B, Dagerhamn J, et al (2017). Analysis of cell-free fetal DNA in maternal blood for detection of trisomy 21, 18 and 13 in a general pregnant population and in a high risk population a systematic review and meta-analysis. Acta Obstet Gynecol SCAnd, 96(1), 7-18.
165. Sekelska, Izsakova, Kubosova, et al (2019). Result of Prospective Validation of the Trisomy Test® for the Detection of Chromosomal Trisomies. Diagnostics, 9(4), 138.
166. Petersen AK1, Cheung SW2, Smith JL et al (2017). Positive predictive value estimates for cell-free noninvasive prenatal screening from data of a large referral genetic diagnostic laboratory. Am J Obstet Gynecol, 217(6), 691.e1-691.e6.
167. Hooks J, Wolfberg AJ, Wang ET et al (2014). Non-invasive risk assessment of fetal sex chromosome aneuploidy through directed analysis and incorporation of fetal fraction. J. Prenatal Diagnosis, 34(5), 496-499.
168. Porreco RP, Garite TJ, Maurel K et al (2014). Noninvasive prenatal screening for fetal trisomies 21, 18, 13 and the common sex chromosome aneuploidies from maternal blood using massively parallel genomic sequencing of DNA. J. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 211(4), 365, e1-12.
169. Xue Y, Li H, Zhang Q, Zhao G et al (2018). Noninvasive Prenatal Screening for Fetal Sex Chromosome Aneuploidies at Two Next-Generation Sequencing Platforms. J. Annals of Clinical & Laboratory Science, 48(4), 501-505.
170. Yao H, Jiang F, Hu H et al (2014). Detection of fetal sex chromosome aneuploidy by massively parallel sequencing of maternal plasma DNA: initial experience in a Chinese hospital. Ultrasound Obstet Gynecol, 44, 17-24.
171. Cheung SW, Patel A, Leung TY (2015). Accurate description of DNA-based noninvasive prenatal screening. N Engl J Med, 372(17), 1675-77.
172. Yunyun Zheng, Shanning Wan, Yinghui Dang (2019). Non-invasive prenatal testing for detection of trisomy 13, 18, 21 and sex chromosome aneuploidies in 8.594 cases. Ginekologia Polska, 90(5), 270-273.
173. Deng C, Zhu Q, Liu S et al (2019). Clinical application of noninvasive prenatal screening for sex chromosome aneuploidies in 50.301 pregnancies: initial experience in a Chinese hospital. Sci Rep, 9(1), 7767.
174. Chiu RW, Akolekar R, Zheng YW et al (2011). Noninvasive prenatal assessment of trisomy 21 by multiplexed maternal plasma DNA sequencing: large SCAle validity study. BMJ, 342, c7401.
175. Pan X, Zhang C, Li X et al (2014). Non-invasive fetal sex determination by maternal plasma sequencing and applicationin X-linked disorder counseling. J Matern Fetal Neonatal Med, 27(18), 1829-33.
176. S. Wang, S. Huang, L. Ma et al (2015). Maternal X chromosome copy number variations are associated with discordant fetal sex chromosome aneuploidies detected by noninvasive prenatal testing. Clin. Chim. Acta, 444, 113-116.
177. Morris JK, Alberman E, Scott C, Jacobs P (2007). Is the prevalence of Klinefelter syndrome increasing?. Eur J Hum Genet, 16, 163-70.
178. AminR.Mazloom, Zeljko Dzakula, Paul Oeth et al (2013). Noninvasive prenatal detection of sex chromosomal aneuploidies by sequencing circulating cell-free DNA from maternal plasma. Prenatal Diagnosis, 33, 591-597.
179. Warren MP, Chua A (2006). Appropriate use of estrogen replacement therapy in adolescents and young adults with turner syndrome and hypopituitarism in light of the Women’s health initiative. Growth Horm IGF Res, 16, 98-102.
180. Hong Yao, Lei Zhang, Hongyun Zhang et al (2012). Noninvasive prenatal genetic testing for fetal aneuploidy detects maternal trisomy X. Prenatal Diagnosis, 32, 1-3.
181. Abramsky L, Hall S, Levitan J et al (2001). What parents are told after prenatal diagnosis of a sex chromosome abnormality: interview and questionnaire study. BMJ, 322(7284), 463-6.
182. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics, Committee on Genetics, and the Society for Maternal-Fetal Medicine. Practice Bulletin No. 163, Screening for Fetal Aneuploidy. J. Obstetrics & Gynecology. 127 (2016)
183. Gregg AR et al (2016). Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. J. Genetics in Medicine, 18(10), 1056-1065.
184. Lyn S. Chitty, Louanne Hudgins, Mary E. Norton (2018). Current controversies in prenatal diagnosis 2: Cell‐free DNA prenatal screening should be used to identify all chromosome abnormalities. Prenatal Diagnosis, 38, 160-165.
185. Nicola Persico, Simona Boito, Benedetta Ischia et al (2016). Cell-free DNA testing in the maternal blood in high-risk pregnancies after first-trimester combined screening. Prenatal Diagnosis, 36, 232-236.
186. Syngelaki A, Pergament E, Homfray T et al (2014). Replacing the combined test by cell-free DNA testing in screening for trisomies 21, 18 and 13: impact on the diagnosis of other chromosomal abnormalities. Fetal Diagn Ther, 35, 174-84.
187. Salomon LJ, Alfirevic Z, Audibert F et al (2014). ISUOG consensus statement on the impact of non-invasive prenatal testing (NIPT) on prenatal ultrasound practice. Ultrasound Obstet Gynecol, 44, 122-123.
188. A.Benachi, A.Letourneau, P.Kleinfinger et al (2015). Cell-Free DNA Analysis in Maternal Plasmain Cases of Fetal Abnormalities Detected on Ultrasound Examination. Obstet Gynecol, 125(6), 1330-7.
189. Petersen OB, Vogel I, Ekelund C et al (2014). Potential diagnostic consequences of applying non-invasive prenatal testing: population-based study from a country with existing first-trimester screening. Ultrasound Obstet Gynecol, 43, 265-271.
190. L. Beulen, B. H. W Fass, I. Feenstra et al (2017). Clinical utility of non-invasive prenatal testing in pregnancies with ultrasound anomalies. Ultrasound Obstet Gynecol, 49, 721-728.
191. Nicolaides KH, Syngelaki A, del Mar Gil M et al (2014). Prenatal detection of fetal triploidy from cell-free DNA testing in maternal blood. Fetal Diagn Ther, 35, 212-7.