Nghiên cứu giá trị một số Dấu ấn biệt hoá tế bào máu Trong chẩn đoán phân loại và tiên lượng bệnh lơxêmi cấp người lớn tại Viện Huyết học-Truyền máu

Luận án Nghiên cứu giá trị một số Dấu ấn biệt hoá tế bào máu Trong chẩn đoán phân loại và tiên lượng bệnh lơxêmi cấp người lớn tại Viện Huyết học-Truyền máu.Lơxêmi cấp là nhóm bênh ác tính của hê thống tạo máu bao gồm lơxêmi cấp dòng tuỷ (Acute Myelogenous Leukemia – AML) và lơxêmi cấp dòng lympho (Acute Lymphoblasic Leukemia – ALL). Bênh bắt đầu được mô tả từ đầu thế kỷ XIX, và từ đó đến nay đã có rất nhiều nghiên cứu cả ngoài nước và trong nước về bênh này.

Bênh gặp ở mọi lứa tuổi, biểu hiên đa dạng, tỷ lê mắc cao. Tại Mỹ, hàng năm xuất hiên mới khoảng 3,4 trường hợp AML trên 100.000 dân và tỷ lê mắc bênh thay đổi theo tuổi. Tỷ lê mắc 1/100.000 dân ở tuổi dưới 30 và cao nhất 17/100.000 ở tuổi trên 75, nam mắc bênh nhiều hơn nữ, người da trắng mắc bênh nhiều hơn người da đen [104] [122]. Theo số liêu của Viên Ung thư quốc gia Mỹ, tỷ lê mắc ALL là 1,4/100.000 dân [160]. Tại Viêt Nam, tuy chưa có nghiên cứu nào tiến hành đầy đủ về dịch tễ học của bênh lơxêmi cấp trên toàn quốc nhưng theo tổng kết tại Viên Huyết học và Truyền máu, Bênh viên Bạch Mai thì thấy bênh gặp tỷ lê cao nhất (38,5%) trong số các bênh máu gặp tại Bênh viên Bạch Mai [11].

Các nghiên cứu về bênh sinh cho thấy chưa có một nguyên nhân nào cụ thể, trực tiếp gây nên. Các yếu tố ảnh hưởng của bênh lần lượt được nhắc đến là: tia xạ, một số vi rút, các hoá chất công nghiêp, những người làm viêc trong môi trường điên áp cao và yếu tố di truyền. Các nghiên cứu về sinh bênh học cho thấy rối loạn cơ bản trong bênh lơxêmi cấp là sự tăng sinh không kiểm soát được của một hoặc vài dòng tế bào non ác tính (tế bào blast), bắt đầu và xảy ra chủ yếu tại tuỷ xương. Sự tăng sinh khối tế bào blast gây tổn thương các cơ quan tạo máu, hê thống miễn dịch và một số cơ quan khác [41] [104] [131] [160].

Các tế bào blast tích tụ lại ở một giai đoạn nào đó trong quá trình biêt hoá và trưởng thành. Ở mỗi giai đoạn, tế bào blast có các đặc điểm về hình thái, có các men trong tế bào, xuất hiên các dấu ấn biệt hoá bề mặt đặc trưng. Dựa trên các đặc điểm này, người ta đã chẩn đoán và phân loại được tương đối chính xác các thể của bệnh lơxêmi cấp [76] [86] [100] [131].

Việc chẩn đoán, phân loại bệnh có ý nghĩa lớn trong điều trị và tiên lượng. Trên thế giới, việc sử dụng các dấu ấn biệt hoá tế bào máu (phương pháp Miễn dịch học-MDH) trong chẩn đoán phân loại lơxêmi cấp đã trở thành thường quy bằng kỹ thuật đếm tế bào theo dòng (Flow Cytometry). Ở Việt Nam, một vài trung tâm lớn đã bắt đầu áp dụng phương pháp MDH trong chẩn đoán phân loại lơxêmi cấp. Dựa trên những tiến bộ trong việc chẩn đoán chính xác và phân loại chi tiết các thể bệnh, việc điều trị và tiên lượng lơxêmi cấp đã có những tiến bộ rõ rệt trên thế giới và cả ở Việt Nam [5] [12] [17] [19] [150] [155] [160].

Ở Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về bệnh lơxêmi cấp được tiến hành dưới các góc độ khác nhau: về dịch tễ học, về chẩn đoán phân loại, về điều trị, nghiên cứu phối hợp giữa phân loại, các rối loạn miễn dịch và tiên lượng. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào một cách hệ thống về giá trị của các dấu ấn biệt hoá tế bào máu trong chẩn đoán phân loại và tiên lượng bệnh lơxêmi cấp, do đó việc thực hiện nghiên cứu này là cần thiết.

Vì vậy, nghiên cứu được tiến hành với hai mục tiêu sau:

1. Nghiên cứu giá trị một số dâu ân biệt hoá tế bào máu trong chẩn đoán phân loại bệnh lơxêmi câp người lớn.

2. Phân tích ý nghĩa một số dâu ân biệt hoá tế bào máu đã sử dụng trong tiên lượng lơxêmi câp người lớn.

Đề tài này thực hiện với mong muốn sẽ có đóng góp cho việc nâng cao chất lượng chẩn đoán phân loại và tiên lượng bệnh lơxêmi cấp người lớn tại Viện Huyết học – Truyền máu.

MỤC LỤC

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chưong 1. TổNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1. Tạo máu tại tủy xương 3

1.1.1. Vi môi trường tạo máu 3

1.1.2. Vị trí tạo máu 4

1.1.3. Tế bào gốc tạo máu 5

1.1.4. Điều hòa tạo máu 6

1.1.5. Các dấu ấn trong quá trình sản sinh và biệt hoá tế bào máu 8

1.2. Lịch sử nghiên cứu lơxêmi cấp 10

1.3. Bênh sinh lơxêmi cấp 12

1.3.1. Hệ thống điều hòa phát triển cá thể 12

1.3.2. Cơ chế tổn thưang phân tử dẫn đến lơxêmi cấp 13

1.3.3. Quá trình tăng sinh ác tính 16

1.4. Phương pháp Hình thái học và Hóa học tế bào trong chẩn đoán và 16

phân loại lơxêmi cấp

1.4.1. Phương pháp Hình thái học (HTH) 17

1.4.2. Phương pháp Hóa học tế bào (HHTB) 17

1.4.3. Ap dụng HTH và HHTB trong chẩn đoán và phân loại lơxêmi cấp 19

1.4.4. Hạn chế của phương pháp Hình thái học và Hóa học tế bào 21

1.5. Phương pháp Miễn dịch học (MDH) ứng dụng trong chẩn đoán 22

phân loại lơxêmi cấp

1.5.1. Lịch sử việc áp dụng phương pháp Miễn dịch học trong chẩn đoán 22

phân loại lơxêmi cấp

1.5.2. Giá trị bổ sung của phương pháp MDH đối với HTH-HHTB 23

1.5.3. Cách thức áp dụng phương pháp MDH trong chẩn đoán phân loại 25 lơxêmi cấp

1.6. Phương pháp Di truyền tế’ bào trong chẩn đoán phân loại lơxêmi 27

cấp

1.6.1. Di truyền tế bào trong chẩn đoán phân loại lơxêmi cấp 27

1.6.2. Phân loại lơxêmi cấp của Tổ chức Y tế Thế giới – 2001 29

1.7. Điều trị lơxêmi cấp 29

1.7.1. Nguyên lý điều trị lơxêmi cấp 29

1.7.2. Các nhóm thuốc chính trong điều trị lơxêmi cấp 31

1.7.3. Hóa trị liệu đặc hiệu 32

1.7.4. Điều trị cảm ứng biệt hóa 34

1.7.5. Điều trị nâng đỡ tạo máu và ghép tế bào gốc tạo máu 34

1.7.6. Tương lai điều trị điều trị nhắm đích trong lơxêmi cấp 37

1.8. Nghiên cứu về lơxêmi cấp ở Việt Nam 38

1.8.1. Nghiên cứu về dịch tễ, chẩn đoán và phân loại 38

1.8.2. Nghiên cứu về lâm sàng, tình trạng miễn dịch và rối loạn tạo máu 38

1.8.3. Nghiên cứu về bất thường NST 39

1.8.4. Nghiên cứu về điều tri và tiên lượng 39

Chưong 2. Đối TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cúu 41

2.1. Đối tượng nghiên cứu 41

2.1.1. Nhóm bênh nhân nghiên cứu chẩn đoán phân loại MDH 41

2.1.2. Nhóm bênh nhân nghiên cứu bất thường NST 41

2.1.3. Nhóm bênh nhân điều tri và đánh giá tiên lượng 41

2.2. Vật liêu nghiên cứu 42

2.3. Phương pháp nghiên cứu 43

2.3.1. Chọn mẫu nghiên cứu 43

2.3.2. Thiết kế mô hình nghiên cứu 43

2.3.3. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu 45

2.3.4. Một số tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại lơxêmi cấp 51

2.3.5. Các phân tích so sánh về giá tri của dấu ấn biệt hoá tế bào máu 56

2.3.6. Các phác đồ sử dụng trong điều tri bệnh nhân 56

2.3.7. Một số tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều tri, tiên lượng 58

2.4. Thu thập và xử lý số liêu 60

Chương 3. KÊT QUẢ NGHIÊN cúu 61

3.1. Một số đặc điểm nhóm nghiên cứu 61

3.1.1. Phân bố theo tuổi nhóm bệnh nhân lơxêmi cấp 61

3.1.2. Phân bố theo giới của lơxêmi cấp 62

3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 63

3.1.4. Phân bố bệnh nhân theo đia dư 64

3.2. Giá trị của các phương pháp với chẩn đoán lơxêmi cấp 65

3.2.1. Chẩn đoán thể bệnh lơxêmi cấp qua thăm khám lâm sàng 65

3.2.2. Chẩn đoán thể bệnh lơxêmi cấp bằng phương pháp HTH-HHTB 65

3.2.3. Chẩn đoán thể bệnh lơxêmi cấp bằng phương pháp MDH 66

3.2.4. So sánh kết quả chẩn đoán thể bệnh lơxêmi cấp bằng phương pháp 66

MDH và phương pháp HTB-HHTB

3.2.5. Tần xuất xuất hiện các dấu ấn 67

3.3. Giá trị của các phương pháp trong phân loại lơxêmi cấp 68

3.3.1. Phân loại lơxêmi cấp dòng tủy 68

3.3.2. Phân loại lơxêmi cấp dòng lympho 70

3.3.3. Phân loại các thể bệnh khác của lơxêmi cấp (các thể đặc biệt) 72

3.3.4. Diện mạo bệnh lơxêmi cấp qua sự kết hợp HTH-HHTB và MDH 74

3.4. Dấu ấn biệt hoá tê bào máu với bất thường NST trong lơxêmi cấp 75

3.4.1. Kết quả phân tích bất thường NST các dòng lơxêmi cấp 75

3.4.2. Mối liên quan giữa dấu ấn biệt hoá tế bào máu và các bất thường 76

NST

3.5. Đặc điểm dấu ấn biệt hoá tê bào máu liên quan đến tiên lượng 77

3.5.1. Số bệnh nhân được theo dõi điều tri 77

3.5.2. Kết quả điều tri lơxêmi cấp chung 78

3.5.3. Dấu ấn biệt hoá tế bào máu và điều trị lơxêmi cấp dòng tủy 78

3.5.4. Dấu ấn biệt hoá tế bào máu và điều trị lơxêmi cấp dòng lympho 82

3.5.5. Dấu ấn biệt hoá tế bào máu và điều trị các thể bệnh khác 88

Chương 4. BÀN LUẬN _ 93

4.1. Một số đạc điểm dich tễ nhóm bênh nhân nghiên cứu 93

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của lơxêmi cấp 93

4.1.2. Đặc điểm nhóm bệnh về nghề nghiệp và địa dư 94

4.2. Giá tri của các phương pháp trong chẩn đoán thể bênh lơxêmi cấp 95

4.2.1. Kết quả chẩn đoán vào viện (chẩn đoán lâm sàng lơxêmi cấp) 95

4.2.2. Về kết quả chẩn đoán lơxêmi cấp bằng HTH-HHTB 96

4.2.3. Giá trị dấu ấn biệt hoá tế bào máu trong chẩn đoán thể bệnh của 97

lơxêmi cấp

4.2.4. Giá trị dấu ấn biệt hoá tế bào máu trong điều chỉnh chẩn đoán thể 98 bệnh lơxêmi cấp của phương pháp HTH-HHTB

4.2.5. Về panel các kháng thể đơn dòng sử dụng trong nghiên cứu 99

4.2.6. Về tần xuất xuất hiện các dấu ấn trong nghiên cứu 101

4.3. Giá tri của các phương pháp trong phân loại lơxêmi cấp 101

4.3.1. Phân loại lơxêmi cấp dòng tủy 102

4.3.2. Phân loại lơxêmi cấp dòng lympho 105

4.3.3. Phân loại lơxêmi cấp các thể bệnh đặc biệt (các thể bệnh khác) 108

4.3.4. Diện mạo bệnh lơxêmi cấp gặp tại Viện HH-TM giai đoạn 1996- 111

2007

4.3.5. Vấn đề hoàn thiện bảng phân loại lơxêmi cấp 112

4.4. Dấu ấn biêt hoá tê bào máu liên quan với bất thường NST 115

4.4.1. Tỷ lệ bệnh nhân lơxêmi cấp có bất thường NST 115

4.4.2. Mối liên quan giữa bất thường NST và các dấu ấn biệt hoá tế bào 115

máu dòng tủy

4.4.3. Mối liên quan giữa bất thường NST và các dấu ấn biệt hoá tế bào 116

máu dòng lympho B

4.5. Giá tri dấu ấn biêt hoá tê’ bào máu liên quan đến tiên lượng điều tri 117

4.5.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân điều trị và kết quả điều trị chung 117

4.5.2. Yếu tố tiên lượng bệnh trong lơxêmi cấp 117

4.5.3. Dấu ấn biệt hoá tế bào máu với kết quả điều trị và tiên lượng lơxêmi 118

cấp dòng tủy

4.5.4. Dấu ấn biệt hoá tế bào máu với tiên lượng điều trị lơxêmi cấp dòng 123

lympho

4.5.5. Dấu ấn biệt hoá tế bào máu với tiên lượng điều trị lơxêmi cấp các 128

thể bệnh khác

KẾT LUẬN 131

KIẾN NGHỊ 133

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC