Nghiên cứu hiệu quả của GnRH agonist đơn liều thấp phối hợp với FSH tái tổ hợp để kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh bằng thụ tinh trong ống nghiệm

Hơn 30 năm trước, một bé gái cất tiếng khóc chào đời không phải bằng cách mang thai tự nhiên mà bằng phương pháp thụtinh trong  ống nghiệm đã khiến cả thế giới phải ngỡ ngàng,  đó là sựra  ñời của Luis Brown vào năm 1978. Thành tựu khoa học này đã mở đầu cho phương pháp thụtinh trong ống nghiệm và ñánh dấu một bước ngoặt lớn trong ñiều trịvô sinh. Một trong các quy trình quan trọng của thụtinh trong  ống nghiệm là khâu kích thích buồng trứng.
Mục đích của kích thích buồng trứng là  đạt  được sốlượng nang noãn và số noãn cần thiết, có nhiều phôi tốt  để chuyển phôi và làm tăng tỷ lệ có thai. Tuy nhiên, m ột vấn  đề lớn trong kích thích buồng trứng là sựxuất hiện của  ñỉnh LH, khi các nang noãn chưa trưởng thành thì sẽbước qua giai  ñoạn thoái triển, hoàng thểhóa sớm, làm giảm chất lượng noãn và giảm tỷlệcó thai. Do vậy việc ức chế ñỉnh LH trong kích thích buồng trứng ñểlàm thụtinh trong  ống nghiệm là một trong những bước tiến quan trọng trong các phác ñồkích thích buồng trứng [16], [15].
Năm 1984, nghiên cứu ñầu tiên báo cáo vềsửdụng GnRH agonist phối hợp với gonadotropins  ñểkích thích buồng trứng [43], [45]. GnRHa có tác dụng làm ngăn ngừa  ñỉnh LH, giảm tỷlệhủy bỏchu kỳ[34], cải thiện sựtuy ển mộcác nang noãn và chọc hút ñược nhiều noãn hơn [65]. Trong sốcác phác ñồkích thích buồng trứng thì phác ñồdài có tỷlệthai lâm sàng cao nhất [39]. Có hai phác  ñồsửdụng GnRHa  ñể  ức chếtuyến yên trong phác  ñồdài ñó là GnRHa ña liều và GnRHa ñơn liều.
Phác ñồdài với GnRHa đa liều là phác ñồphổbiến và ñã ñược sửdụng trong nhiều năm qua ởcác trung tâm thụtinh trong  ống nghiệm trên thếgiới. GnRHa ña liều là dạng GnRHa tác dụng nhanh cho nên bệnh nhân phải tiêm hàng ngày.  ðiều bất lợi của phác  ñồnày là sốngày tiêm thuốc kéo dài làm tăng chi phí  điều trị, gây  ñau và gây tâm lý căng thẳng cho người bệnh. GnRHa  ñơn liều là dạng GnRHa tác dụng chậm cho nên bệnh nhân chỉcần tiêm một liều duy nhất. Do vậy, nghiên cứu kích thích buồng trứng bằng phác đồ GnRHa hơn liều là một vấn ñềcần thiết, cập nhật và mang lại nhiều lợi ích vì người bệnh chỉphải tiêm một liều duy nhất GnRHa, giảm liều thuốc, giảm chi phí ñiều trị, giảm ñau ñớn và giảm stress.
Tuy nhiên, GnRHa có thểgây  ức chếtuyến yên quá mức làm cho quá trình kích thích buồng trứng cần lượng FSH nhiều hơn và thời gian kích thích dài hơn [23], [29] và làm tăng tỷlệsảy thai [114]. Chính vì vậy, nhiều tác giảñã nghiên cứu kích thích buồng trứng bằng GnRHa ñơn liều với các liều khác nhau và so sánh với GnRHa ña liều trong thụtinh trong ống nghiệm.
Các nghiên cứu kích thích buồng trứng bằng GnRHa  ñơn liều 3,75 mg của Albuquerque [23], Sontag [97], Dal Prato [37] chothấy phác  ñồkích thích buồng trứng bằng GnRHa  ñơn liều  ñạt hiệu quảtương ñương với phác ñồkích thích buồng trứng bằng GnRHa  ña liều vềsốnoãn, sốphôi, tỷlệthai lâm sàng và t ỷl ệsảy thai. Tuy nhiên phác  ñồkích thích buồng trứng bằng GnRHa  ñơn liều 3,75 mg cần sốlượng FSH nhiều hơn và thời gian kích thích buồng trứng kéo dài hơn so với phác ñồ ña liều.
Các nghiên cứu kích thích buồng trứng bằng GnRHa ñơn liều thấp 1,87 mg triptorelin (1/2 liều 3,75 mg) của các tác giảSafdarian [86], Dal Prato [36], Isikoglu [57], Hsieh [55]  ñều cho thấy có sựtương  ñương vềkết quảkích thích buồng trứng giữa GnRHa ñơn liều thấp và GnRHa ña liều, sốlượng FSH tương  ñương giữa hai nhóm, tuy nhiên thời gian kích thích buồng trứng
dài hơn ởnhóm ñơn liều.
Nhưvậy giảm liều GnRHa sẽgiảm ñược sự  ức chếtuy ến yên và giảm ñược lượng FSH tái tổhợp. Hơn nữa, phụnữViệt Nam thường có chỉsốkhối cơthểthấp.  ðây chính là cơsở  ñểchúng tôi nghiên cứu giảm liều GnRHa ñơn liều xuống còn 1,25 mg (1/3 liều 3,75 mg) trong luận án này.
Tại Trung tâm hỗtrợsinh sản của Bệnh viện PhụSản Trung ương, thụtinh trong  ống nghiệm  ñược bắt  ñầu từnăm 2000. Phác  ñồsửdụng GnRH agonist ña liều phối hợp với gonadotropins là phác  ñồkích thích buồng trứng cơbản.  ỞViệt Nam và trên thếgiới cho tới nay chưa có nghiên cứu nào vềkích thích buồng trứng bằng GnRHa  ñơn liều thấp 1,25 mg trong hỗtrợsinh sản. Do vậy, tôi tiến hành Đề tài:  “Nghiên cứu hiệu quả của GnRH agonist đơn liều thấp phối hợp với FSH tái tổ hợp để kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh bằng thụ tinh trong ống nghiệm”với hai mục tiêu:
1.  ðánh giá kết quả  ñiều trịvô sinh bằng thụtinh trong  ống nghiệm của phác ñồkích thích buồng trứng GnRH agonist phóng thích chậm ñơn liều thấp 1,25 mg phối hợp với FSH tái tổhợp.
2.  Phân tích các yếu tố liên quan đến kết quả điều trịvô sinh bằng thụtinh trong ống nghiệm

MỤC LỤC
Trang
Lời cam ñoan
Mục lục
Chữviết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu ñồ
Danh mục các hình
Danh mục các sơ ñồ
ðẶT VẤN ðỀ………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ……………………………………………………………… 4
1.1. Sinh lý sinh sản và vai trò của trục dưới  ñồi-tuyến yên-buồng
trứng ……………………………………………………………………………………..  4
1.1.1. Vùng dưới ñồi …………………………………………………………………….. 4
1.1.2. Tuyến yên ………………………………………………………………………….. 5
1.1.3. Buồng trứng ……………………………………………………………………….. 5
1.1.4. Cấu trúc của một nang noãn trưởng thành ……………………………….. 6
1.1.5. Sựphát triển của nang noãn ………………………………………………….. 6
1.1.6. Sựphóng noãn ……………………………………………………………………. 7
1.1.7. Sinh lý sựthụtinh ……………………………………………………………….. 8
1.1.8. Sựlàm tổcủa phôi ………………………………………………………………. 9
1.2. Vô sinh và các nguyên nhân vô sinh ………………………………………… 10
1.2.1. ðịnh nghĩa vô sinh …………………………………………………………….. 10
1.2.2. Các nguyên nhân vô sinh ……………………………………………………. 10
1.3. Các chỉ ñịnh của hỗtrợsinh sản …………………………………………….. 11
1.3.1. ðịnh nghĩa vềhỗtrợsinh sản ………………………………………………. 11
1.3.2. Các chỉ ñịnh hỗtrợsinh sản ………………………………………………… 11
1.4. Các phương pháp hỗtrợsinh sản …………………………………………… 13
1.4.1. Thụtinh trong ống nghiệm ………………………………………………….. 13
1.4.2. Tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn ……………………………….. 14
1.5. Cơsởkhoa học của kích thích buồng trứng …………………………….. 14
1.5.1. “Ngưỡng” FSH …………………………………………………………………. 15
1.5.2. “Trần” LH ………………………………………………………………………… 15
1.5.3. Hệthống hai tếbào, hai gonadotropins trong kích thích buồng
trứng ………………………………………………………………………………. 16
1.6. Các phác  ñồkích thích buồng trứng trong thụtinh trong  ống
nghiệm …………………………………………………………………………………. 17
1.6.1. Phác ñồclomiphen citrat + gonadotropins …………………………….. 17
1.6.2. Phác ñồgonadotropins ñơn thuần …………………………………………  17
1.6.3. Phác ñồGnRH agonist + gonadotropins ……………………………….. 17
1.6.4. Phác ñồGnRH antagonist + gonadotropins ……………………………. 18
1.7. Các thuốc kích thích buồng trứng sửdụng trong thụtinh
trong ống nghiệm …………………………………………………………………. 19
1.7.1. GnRH ñồng vận ………………………………………………………………… 19
1.7.2. Gonadotropins ………………………………………………………………….. 23
1.8. Kết quảthành công và kết quảkhông mong muốn của thụtinh
trong ống nghiệm …………………………………………………………………. 29
1.8.1. Kết quảthành công của thụtinh trong ống nghiệm …………………. 29
1.8.2. Kết quảkhông mong muốn của thụtinh trong ống nghiệm ………. 30
1.9. ðáp ứng của buồng trứng ………………………………………………………. 31
1.9.1. ðáp ứng kém với kích thích buồng trứng ………………………………. 31
1.9.2. Hội chứng quá kích buồng trứng ………………………………………….. 32
1.10. Các yếu tố  ảnh hưởng  ñến  ñáp  ứng của buồng trứng và tỷlệ
thành công của thụtinh trong ống nghiệm ……………………………… 32
1.11. Các nghiên cứu sửdụng GnRH  ñồng vận  ñơn liều và  ña liều
trong kích thích buồng trứng…………………………………………………. 36
CHƯƠNG 2: ðỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …….. 39
2.1. ðối tượng nghiên cứu …………………………………………………………….. 39
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn …………………………………………………………… 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ…………………………………………………………….. 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………….. 39
2.2.1. Thiết kếnghiên cứu …………………………………………………………… 39
2.2.2. Cỡmẫu nghiên cứu ……………………………………………………………. 40
2.2.3. Nội dung và các biến sốnghiên cứu ……………………………………… 40
2.2.4. Các phương tiện và vật liệu nghiên cứu ………………………………… 42
2.2.5. Các bước tiến hành nghiên cứu ……………………………………………. 45
2.2.6. Các tiêu chuẩn ñánh giá liên quan ñến nghiên cứu ………………….. 51
2.3. Phân tích sốliệu ……………………………………………………………………. 54
2.4. ðạo ñức nghiên cứu ………………………………………………………………. 54
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢNGHIÊN CỨU ………………………………………….. 56
3.1. Tính ñồng nhất của hai nhóm nghiên cứu ……………………………….. 56
3.1.1. Phân loại theo nhóm tuổi ……………………………………………………. 56
3.1.2. Phân loại theo BMI ……………………………………………………………. 56
3.1.3. Phân loại vô sinh ……………………………………………………………….. 57
3.1.4. Nguyên nhân vô sinh …………………………………………………………. 57
3.1.5. Thời gian vô sinh ………………………………………………………………. 58
3.1.6. Sốlần IVF ……………………………………………………………………….. 58
3.1.7. Kỹ thuật thụtinh ……………………………………………………………….. 59
3.1.8. Tinh dịch ñồ……………………………………………………………………… 59
3.1.9. Các xét nghiệm hormon cơbản ……………………………………………. 60
3.1.10. Thời ñiểm chuyển phôi …………………………………………………….. 60
3.2.  ðánh giá kết quả  ñiều trịvô sinh bằng thụtinh trong  ống
nghiệm của phác  ñồkích thích buồng trứng GnRHa  ñơn liều
thấp 1,25 mg phối hợp với FSH tái tổhợp ………………………………. 61
3.2.1. ðánh giá ñáp ứng của buồng trứng ñối với hai phác ñồ……………. 61
3.2.2. ðánh giá mức ñộquá kích buồng trứng của hai phác ñồ………….. 62
3.2.3.  ðánh giá sốlượng nang noãn  ≤13 mm và  ≥14 mm của hai
phác ñồ…………………………………………………………………………….  62
3.2.4.  ðánh giá sựthay  ñổi của các hormon trong quá trình kích
thích buồng trứng của hai phác ñồ……………………………………….. 64
3.2.5. ðánh giá ñộdày niêm mạc tửcung và sốnoãn của hai phác ñồ… 70
3.2.6. So sánh sựphân bốvềsốnoãn của hai phác ñồ………………………. 70
3.2.7. ðánh giá kết quảthụtinh của hai phác ñồ……………………………… 71
3.2.8.  ðánh giá kết quảvềsốphôi, chất lượng phôi và sốphôi
chuyển của hai phác ñồ……………………………………………………… 72
3.2.9. ðánh giá tỷ lệchuyển phôi và tỷlệhủy chu kỳ………………………. 73
3.2.10. ðánh giá vềsốphôi chuyển của hai phác ñồ………………………… 74
3.2.11. ðánh giá kết quảvềsốphôi ñông và tỷ lệ ñông phôi của hai phác
ñồ…………………………………………………………………………………… 75
3.2.12. ðánh giá tỷlệlàm tổcủa hai phác ñồ………………………………….. 76
3.2.13. Kết quảthai nghén của hai phác ñồ…………………………………….. 77
3.2.14. ðánh giá tỷlệthai lâm sàng/chu kỳcủa hai phác ñồ……………… 77
3.2.15. ðánh giá tỷlệthai lâm sàng/chuy ển phôi của hai phác ñồ……… 78
3.2.16. ðánh giá sốthai có hoạt ñộng tim thai …………………………………79
3.2.17. ðánh giá tỷlệ ña thai và giảm thiểu thai của hai phác ñồ……….. 80
3.2.18. ðánh giá tỷlệsinh sống của hai phác ñồ……………………………… 80
3.2.19. ðánh giá tỷlệsinh một thai và song thai của hai phác ñồ………. 81
3.2.20. So sánh cân nặng sơsinh giữa hai phác ñồ…………………………… 81
3.2.21. So sánh sốngày tiêm GnRHa và tổng liều thuốc GnRHa của
hai phác ñồ………………………………………………………………………. 82
3.2.22. ðánh giá tỷlệxuất hiện nang cơnăng của hai phác ñồ………….. 82
3.2.23. So sánh sốngày tiêm và tổng liều FSH tái tổhợp của hai
phác ñồ……………………………………………………………………………. 83
3.2.24. So sánh hai phác ñồvềtỷlệtăng giảm liều FSH tái tổhợp …….. 83
3.2.25. So sánh chi phí vềthuốc của hai phác ñồ…………………………….. 84
3.3. Phân tích các yếu tốliên quan  ñến kết quả  ñiều trịvô sinh
bằng thụtinh trong ống nghiệm …………………………………………….. 84
3.3.1. Các yếu tốliên quan  ñến  ñáp  ứng kém với kích thích buồng
trứng ………………………………………………………………………………. 84
3.3.2. Các yếu tốliên quan ñến hội chứng quá kích buồng trứng ……….. 86
3.3.3. Các yếu tốliên quan ñến sốnoãn …………………………………………. 87
3.3.4. Các yếu tốliên quan ñến tỷ lệlàm tổ……………………………………. 90
3.3.5. Các yếu tốliên quan ñến tỷ lệcó thai lâm sàng ………………………. 91
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ……………………………………………………………….. 92
4.1. Bàn luận vềphương pháp nghiên cứu …………………………………….. 92
4.1.1. Bàn luận vềcách chọn mẫu và  ñặc  ñiểm  ñồng nhất của hai
nhóm nghiên cứu ………………………………………………………………. 92
4.1.2. Bàn luận vềphương pháp tiến hành thửnghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên ……………………………………………………………………………… 94
4.2. Bàn luận vềkết quả  ñiều trịvô sinh bằng thụtinh trong  ống
nghiệm của phác  ñồkích thích buồng trứng GnRHa  ñơn liều
thấp 1,25 mg phối hợp với FSH tái tổhợp ………………………………. 96
4.2.1. Bàn luận về ñáp ứng của buồng trứng của hai phác ñồ…………….. 96
4.2.2. Bàn luận vềmức ñộquá kích buồng trứng của hai phác ñồ………. 97
4.2.3. Bàn luận vềsốlượng nang noãn có kích thước  ≤13 mm và  ≥
14 mm của hai phác ñồ………………………………………………………. 98
4.2.4. Bàn luận vềsựthay  ñổi của các hormon trong quá trình kích
thích buồng trứng của hai phác ñồ……………………………………….. 99
4.2.5. Bàn luận về ñộdày niêm mạc tửcung và sốnoãn của hai phác
ñồ…………………………………………………………………………………. 100
4.2.6. Bàn luận vềsựphân bốvềsốnoãn của hai phác ñồ………………. 101
4.2.7. Bàn luận vềkết quảthụtinh của hai phác ñồ……………………….. 101
4.2.8. Bàn luận vềsốphôi và chất lượng phôi của hai phác ñồ………… 102
4.2.9. Bàn luận vềtỷlệchuyển phôi và tỷlệhủy chu kỳcủa hai phác
ñồ…………………………………………………………………………………. 102
4.2.10. Bàn luận vềsốphôi chuyển của hai phác ñồ………………………. 103
4.2.11. Bàn luận vềsốphôi ñông và tỷlệ ñông phôi của hai phác ñồ… 103
4.2.12. Bàn luận vềtỷlệlàm tổcủa hai phác ñồ……………………………. 104
4.2.13. Bàn luận vềkết quảthai nghén của hai phác ñồ………………….. 105
4.2.14. Bàn luận vềtỷlệthai lâm sàng của hai phác ñồ………………….. 107
4.2.15. Bàn luận vềtỷlệ ña thai của hai phác ñồ……………………………. 108
4.2.16. Bàn luận vềtỷlệtrẻsinh sống của hai phác ñồ…………………… 109
4.2.17. Bàn luận vềgiá trị ứng dụng lâm sàng của hai phác ñồ………… 111
4.2.18. Bàn luận vềvai trò của GnRHa và cơsởkhoa học sửdụng
GnRHa ñơn liều thấp trong luận án này ……………………………… 114
4.3. Bàn luận vềcác yếu tốliên quan  ñến kết quả  ñiều trịvô sinh
bằng thụtinh trong ống nghiệm …………………………………………… 118
4.3.1. Bàn luận vềcác yếu tốliên quan  ñến  ñáp  ứng kém với kích
thích buồng trứng ……………………………………………………………. 118
4.3.2. Bàn luận vềcác y ếu tốliên quan  ñến hội chứng quá kích buồng
trứng ……………………………………………………………………………… 119
4.3.3. Bàn luận vềcác yếu tốliên quan ñến sốnoãn ………………………. 120
4.3.4. Bàn luận vềcác yếu tốliên quan ñến tỷlệlàm tổ………………….. 120
4.3.5. Bàn luận vềcác yếu tốliên quan ñến tỷlệthai lâm sàng ………… 121
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………….. 123
KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………………………. 125
NHỮNG ðIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN
NHỮNG CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢLIÊN
QUAN ðẾN ðỀTÀI LUẬN ÁN ðà ðƯỢC CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤLỤC