Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ sử dụng all-trans retinoic acid phổi hợp hoá chất trong điều trị lơxêmi cấp tiển tủy bào

Lơxêmi cấp (LXMC) là một bệnh lý ác tính theo dòng của to chức sinh máu tại tủy xương, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát được của một hay nhiều dòng tế bào non ác tính. Các tế bào ác tính này nhanh chóng lấn át việc sinh sản các tế bào máu bình thường và sẽ gây những rối loạn trầm trọng làm tổn thương toàn cơ thể.

LXMC tiền tủy bào (acute promyelocytic leukemia-APL) là LXMC thể M3 theo phân loại F.A.B (French-American-British), hoặc theo phân loại của WHO 2001 thì đây là dưới nhóm duy nhất của LXMC dòng tủy có chuyển đoạn nhiễm sắc thể (NST) t(15;17)(q22;q12) tạo gen kết hợp PML/RARa với sự phát triển ưu thế của các TTBAT. Thể bệnh này hiếm gặp (<10% các bệnh nhân LXMC dòng tủy), nhưng lại có tiên lượng rất nặng nề do hay gặp ở người trẻ tuổi và có đặc trưng lâm sàng nổi bật là xuất huyết nhiều nơi dễ gây tử vong nhanh chóng. Đặc biệt khi điều trị bằng hóa chất như những thể bệnh khác thì rối loạn đông máu ngày càng trở nên trầm trọng hơn. Thể bệnh này có chuyển đoạn tương hỗ giữa NST 15 và NST 17 tạo gen kết hợp PML/RARa, làm mất chức năng chống ung thư của gen PML trên NST 15 và chức năng bình thường của gen RARa trên NST 17. Những bất thường này dẫn đến hậu quả ngừng trưởng thành các tế bào dòng tủy ở giai đoạn tiền tủy bào và phát triển thành các TTBAT. Các TTBAT có vô số các hạt đặc hiệu chứa men tiêu protein là nguyên nhân chính dẫn đến rối loạn đông máu cho các bệnh nhân. Các rối loạn đông máu chủ yếu là đông máu nội mạch rải rác do một loạt các nguyên nhân xen kẽ nhau: giải phóng các yếu tố tiền đông hoạt động từ những tiền tủy bào ung thư, hoạt hóa hệ thống tiêu sợi huyết và tiêu protein không đặc hiệu, tiết ra các cytokine kích hoạt quá trình viêm.

Việc điều trị bệnh lý này trước đây vô cùng khó khăn, tuy nhiên vào những năm 1988-1989, các nhà khoa học Trung Quốc (Huang và cộng sự) đã tạo được tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn tới 90% bằng một dẫn xuất của vitamin A là all- trans retinoic acid (ATRA). ATRA có tác dụng điều chỉnh gen bệnh, nhờ đó các TTBAT trở thành bạch cầu đoạn trung tính bình thường và có khả năng chết theo chương trình (apoptosis) dẫn đến lui bệnh và kéo dài sự sống của bệnh nhân trong tình trạng khỏe mạnh và không có bệnh (Disease free survival). Tiến bộ vượt bậc này được gọi là “cuộc cách mạng Trung Quốc”, được các nước Âu, Mỹ áp dụng rộng rãi trên lâm sàng và mang lại kết quả lui bệnh tốt. Các phác đồ điều trị phối hợp ATRA và hóa chất hay Arsenic tạo nên lui bệnh kéo dài hơn cho bệnh nhân.

Ớ Việt nam, Đỗ Trung Phấn và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng ATRA đơn độc trong 3 năm (1999-2002) trên tổng số 71 bệnh nhân, đạt tỷ lệ lui bệnh >70%, một số bệnh nhân đến nay vẫn sống trong tình trạng khỏe mạnh, các xét nghiệm máu và tủy xương cho kết quả bình thường. Tuy nhiên tỷ lệ tái phát sau 2 năm còn cao (49%)[9].

Với mong muốn tạo lui bệnh kéo dài cho bệnh nhân, giảm tỷ lệ tái phát sớm và kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cho bệnh nhân, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục đích sau:

1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của lơxêmi cấp tiền tủy bào

2. Đánh giá hiệu quả điều trị lơxêmi cấp tiền tủy bào mới chẩn đoán và tái phát bằng phác đồ sử dụng all-trans retinoic acid (ATRA) phối hợp hóa chất.

3. Nghiên cứu biến đổi gen và nhiễm sắc thể trong lơ xê mi cấp tiền tủy bào và mối liên quan với kết quả điều trị. 

MỤC LỤC

Lời cam đoan Mục lục

Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình Danh mục sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA LXMC TIỀN TỦY BÀO 3

1.1.1. Định nghĩa và lịch sử nghiên cứu 3

1.1.2. Dịch tễ học 4

1.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 5

1.3. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM 6

1.3.1. Các đặc điểm tế bào học 6

1.3.2. Các đặc điểm miễn dịch 7

1.3.3. Các đặc điểm đông máu 9

1.3.4. Các đặc điểm về di truyền tế bào 13

1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH 19

1.4.1. Vai trò của gen RARa trên NST 17 20

1.4.2. Vai trò của gen PML trên NST 15: 21

1.4.3. Vai trò của PML/RARa và nhóm X-RARa 23

1.5. ĐIỀU TRỊ 24

1.5.1. Lược qua về lịch sử nghiên cứu điều trị LXMC tiền tủy bào 24

1.5.2. Các phác đồ điều trị LXMC tiền tủy bào mới mắc 26

1.5.3. Cơ chế tác dụng và tác dụng phụ của các thuốc và biện

pháp điều trị LXMC tiền tủy bào 31

1.5.4. Điều trị hỗ trợ 44

1.5.5. Các yếu tố liên quan đến tiên lượng: 44

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 46

2.2. VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 46

2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 47

2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 47

2.3.3. Nội dung và biến số nghiên cứu 48

2.3.4. Các tiêu chuẩn đánh giá 49

2.3.5. Phác đồ điều trị 51

2.3.6. Theo dõi dọc 52

2.3.7. Điều trị tái phát 52

2.3.8. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu 54

2.3.9. Các phương tiện máy móc sử dụng trong nghiên cứu 59

2.3.10. Các hóa chất, sinh phẩm sử dụng trong nghiên cứu: 59

2.4. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU VÀ QUẢN LÝ TÀI LIỆU

THAM KHẢO 60

2.5. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 60

2.6. ĐẠO ĐỨC Y HỌC 60

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU THỜI ĐIỂM NHẬP VIỆN 61

3.1.1. Tỷ lệ chẩn đoán LXMC tiền tủy bào 61

3.1.2. Tỷ lệ chẩn đoán bệnh theo dưới nhóm M3 và M3v 61

3.1.3. Tuổi và giới 61

3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CỦA NHÓM

NGHIÊN CỨU TRƯỚC ĐIỀU TRỊ 63

3.2.1. Thời gian diễn biến bệnh và các triệu chứng khi phát hiện

bệnh 63

3.2.2. Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu: 63

3.2.3. Đặc điểm xét nghiệm 68

3.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 79

3.3.1. Điều trị tấn công 79

3.3.2. Nhận xét kết quả sau điều trị củng cố đợt 1: 89

3.3.3. Nhận xét kết quả sau điều trị củng cố đợt 2 92

3.3.4. Kết quả theo dõi lâu dài 94

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 98

4.1. BÀN LUẬN VỀ MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH 98

4.1.1. Tỷ lệ mắc bệnh 98

4.1.2. Tỷ lệ M3v 98

4.1.3. Tuổi trung bình mắc bệnh và giới: 99

4.2. BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM

CỦA BỆNH NHÂN TRƯỚC ĐIỀU TRỊ 102

4.2.1. Thời gian diễn biến bệnh trung bình và các biểu hiện khi

phát hiện bệnh 102

4.2.2. Đặc điểm lâm sàng 102

4.2.3. Đặc điểm xét nghiệm 106

4.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 117

4.3.1. Đánh giá kết quả sau điều trị tấn công 117

4.3.2. Đánh giá kết quả sau điều trị củng cố đợt 1 127

4.3.3. Đánh giá kết quả sau điều trị củng cố đợt 2 127

4.3.4. Kết quả theo dõi lâu dài 128

KẾT LUẬN 133