Nghiên cứu hiệu quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid bằng Cyclosporine A tại bệnh viện Nhi Trung Ương
Luận văn Nghiên cứu hiệu quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid bằng Cyclosporine A tại bệnh viện Nhi Trung Ương. Hội chứng thận hư (HCTH) là bệnh cầu thận mạn tính thường gặp ở trẻ em, đặc trưng bởi protein niệu tăng (≥50 mg/kg/24 giờ, hoặc protein/creatinin niệu ≥ 200 mg/mmol), protein máu giảm (≤ 56 g/l), albumin máu giảm (≤ 25g/l) và phù [1-3]. Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh HCTH ở khu vực châu Á cao hơn khu vực châu Âu và Bắc Mỹ. Tỷ lệ trẻ mắc bệnh tại châu Á là 9-16/100.000 trẻ, trong khi tại châu Âu và Mỹ là 2-4/100.000 trẻ [1, 2]. Tại Việt Nam, chưa có số liệu về tỷ lệ mắc bệnh HCTH của trẻ em trên toàn quốc. Theo tổng kết mười năm (1981-1990) của Viện bảo vệ sức khỏe trẻ em Hà Nội, 46.62% bệnh nhân nhập khoa Thận được chẩn đoán là bệnh HCTH và trong đó có 96.04% bệnh nhân là HCTH tiên phát [4].
Corticosteroid là thuốc đầu tiên được sử dụng điều trị cho bệnh nhân HCTH [2, 3]. Theo Tổ chức quốc tế về bệnh thận trẻ em (International Study of Kidney Diseases in Children, viết tắt là ISKDC), 80-90% bệnh nhân đạt sự thuyên giảm bệnh với thuốc Corticosteroid, nhưng trong đó 50-60% bệnh nhân bị tái phát trở thành thể tái phát thường xuyên hoặc phụ thuộc Corticosteroid [3]. Những tác dụng phụ của Corticosteroid ảnh hưởng phát triển tăng trưởng của trẻ em mắc HCTH thể tái phát thường xuyên hoặc phụ thuộc Corticosteroid [1]. Chính vì vậy, nhiều nước trên thế giới như Anh, Mỹ, Ấn Độ đã dùng thuốc ức chế miễn dịch (nhóm Alkylating, nhóm ức chế Calcineurin, Mycophenolate mofetile) điều trị HCTH thể phụ thuộc [2, 5, 6], nhằm hạn chế tác dụng phụ của Corticosteroid và duy trì sự thuyên giảm bệnh lâu dài [1, 7].
Cyclosporine A (CsA) là một polypeptide vòng có 11 amino acid, ưa lipid thuộc nhóm ức chế calcineurin, do Borel phân lập từ nấm Tolypocladium Inflatum vào năm 1970 [8]. CsA có khả năng ức chế sự tăng sinh của tế bào Lympho T do ức chế quá trình phiên mã gen sản xuất Interleukin-2 (IL-2) [9]. Năm 1985, Tejani lần đầu tiên điều trị Cyclosporine ở trẻ mắc HCTH tiên phát [10]. Cyclosporine có tác dụng đạt sự thuyên giảm bệnh hoàn toàn ở 84.5% trẻ em mắc HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid [11]. Theo Inoue, Cyclosporine có tác dụng giảm tỷ lệ tái phát xuống còn 0.6 lần/ năm tại thời điểm 24 tháng sau điều trị CsA ở trẻ bị HCTH thể phụ thuộc, nhưng tỷ lệ bệnh nhân bị ngộ độc thận có biểu hiện tổn thương mô bệnh học chiếm tới 58% [12]. Tại Việt Nam, hiện chưa có nhiều nghiên cứu về điều trị Cyclosporine trên bệnh nhân HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid. Để làm rõ hiệu quả điều trị của thuốc Cyclosporine, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu hiệu quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid bằng Cyclosporine A tại bệnh viện Nhi Trung Ương” với hai mục tiêu:
1. Nhận xét hiệu quả và tác dụng phụ của Cyclosporine A trong điều trị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid tại bệnh viện Nhi Trung Ương.
2. Tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCTH tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid bằng Cyclosporine A tại bệnh viện Nhi Trung ương.
MỤC LỤC Nghiên cứu hiệu quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid bằng Cyclosporine A tại bệnh viện Nhi Trung Ương
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Hội chứng thận hư 3
1.1.1. Một số khái niệm trong HCTH 3
1.1.2. Phân loại và nguyên nhân HCTH 4
1.1.3. Dịch tễ học 6
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh 7
1.1.5. Biểu hiện lâm sàng 8
1.1.6. Biểu hiện cận lâm sàng 9
1.1.6. Lịch sử nghiên cứu về điều trị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid 11
1.2. Cyclosporine 12
1.2.1. Lịch sử khám phá 12
1.2.2. Nguồn gốc, cấu tạo hóa học 13
1.2.3. Cơ chế tác dụng của Cyclosporine 14
1.2.4. Dược động học của Cyclosporine 15
1.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng tác dụng của Cyclosporine 15
1.2.6. Theo dõi nồng độ thuốc Cyclosporine 16
1.2.7. Tác dụng không mong muốn 16
1.3. Nghiên cứu Cyclosporine trong HCTH tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid 17
1.3.1. Tác dụng không mong muốn 20
1.4. Yếu tố liên quan hiệu quả điều trị của Cyclosporine 21
1.4.1. Yếu tố liên quan sự thuyên giảm bệnh do CsA 21
1.4.2. Yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ Cyclosporine 21
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23
2.1. Đối tượng nghiên cứu 23
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 23
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 23
2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán 23
2.3. Phương pháp nghiên cứu 23
2.4. Các chỉ số nghiên cứu 24
2.5. Phương pháp thu thập số liệu 27
2.6. Xử lý số liệu 27
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu 28
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 30
3.1.1. Phân loại bệnh nhân theo giới 30
3.1.2. Phân loại bệnh nhân theo tuổi bắt đầu dùng CsA 31
3.1.3. Phân loại bệnh nhân theo mức độ phù trước điều trị CsA 31
3.1.4. Phân loại hồng cầu niệu trước điều trị CsA 32
3.1.5. Các chỉ số khác trước điều trị CsA 32
3.2. Nhận xét về hiệu quả điều trị của thuốc Cyclosporine 33
3.2.1. Hiệu quả tạo thuyên giảm 33
3.2.2. Hiệu quả duy trì thuyên giảm 38
3.2.3. Hiệu quả giảm liều Prednisolon 41
3.2.4. Hiệu quả giảm sự tái phát 42
3.3. Tác dụng không mong muốn do CsA 42
3.3.1. Sự thay đổi nồng độ creatinin máu tại các thời điểm 42
3.3.2. Tác dụng không mong muốn khác của CsA 43
3.4. Một số yếu tố liên quan hiệu quả điều trị của Cyclosporine 44
3.4.1. Yếu tố liên quan nồng độ Cyclosporine 44
3.4.2. Yếu tố ảnh hưởng sự thuyên giảm hoàn toàn 46
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 48
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 48
4.1.1. Giới tính 48
4.1.2. Tuổi bắt đầu dùng CsA 48
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 49
4.2. Đánh giá sự thuyên giảm do CsA ở bệnh nhân HCTH thể phụ thuộc 49
4.2.1. Hiệu quả đạt thuyên giảm 49
4.2.2. Hiệu quả duy trì thuyên giảm 52
4.3. Tác dụng không mong muốn của Cyclosporine 54
4.4. Yếu tố liên quan hiệu quả điều trị của Cyclosporine ở bệnh nhân HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid. 56
4.4.1. Yếu tố tác động sự thuyên giảm bệnh 56
4.4.2. Yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ Cyclosporine 57
KẾT LUẬN 59
KIẾN NGHỊ 61
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Các chỉ số của nhóm nghiên cứu trước điều trị Cyclosporine 32
Bảng 3.2: Tác dụng không mong muốn khác của CsA 43
Bảng 3.3: So sánh tỷ lệ nồng độ đáy C0/liều CsA ban đầu theo nhóm tuổi bắt đầu điều trị CsA 44
Bảng 3.4: So sánh tỷ lệ nồng độ C0/liều CsA ban đầu theo giới tính 44
Bảng 3.5: Phân tích hồi quy tuyến tính đơn biến của các yếu tố liên quan tới tỉ số protein/creatinin niệu của nhóm thuyên giảm hoàn toàn. 46
Bảng 3.6: Tổng hợp các thông số trong phân tích hồi quy tuyến tính đa biến 47
TÀI LIỆU THAM KHẢO Nghiên cứu hiệu quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid bằng Cyclosporine A tại bệnh viện Nhi Trung Ương
1. National Kidney Foundation (2012). Chapter 3: Steroid-sensitive nephrotic syndrome in children, Kidney Disease Improving Global Outcomes : Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International Supplements,2,163–171.
2. Report of a Workshop by the British Association for Paediatric Nephrology and Research Unit Royal College of Physicians (1994).Consensus statement on management and audit potential for steroid responsive nephrotic syndrome. Archives of Disease in Childhood, 70, 151-157.
3. The International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) (1981). The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. The Journal of Pediatrics,98(4),561-564.
4. Nguyễn Gia Khánh (2000). Chương thận – tiết niệu. Bài giảng sách giáo khoa nhi khoa tập II NXB Y học Hà Nội,157-167.
5. Arvind Bagga (2008). Revised guidelines for management of steroid-sensitive nephrotic syndrome. Indian Journal of Nephrology, 18(1),1-39.
6. Ronald J. H, Ronald J. P et al. (2000). Evaluation and Management of Proteinuria and Nephrotic Syndrome in Children: Recommendations From a Pediatric Nephrology Panel Established at the National Kidney Foundation Conference on Proteinuria, Albuminuria, Risk, Assessment, Detection, and Elimination (PARADE).Pediatrics, 105 (6),1242-1249.
7. Patrick Niaudet, Olivia Boyer (2009). Idiopathic Nephrotic Syndrome in Children: Clinical Aspects. Pediatric Nephrology Sixth Completely Revised, Updated and Enlarged Edition, 667 – 702.
8. Harriet Upton (2001). Origin of drugs in current use: the cyclosporine story. David Moore’s World of Fungi: where mycology starts.
9. M.P. Delaney, D.C. Dukes, M.E. Edmunds (1994). Cyclosporin A in refractory idiopathic nephrotic syndrome: 5 years clinical experience. Postgraduate Medical Journal – BMJ Journals, 70,891-894.
10. Alain Meyrier (2004). Cyclosporine in the Treatment of Idiopathic Nephrotic Syndrome. BANTAO Journal 2(1),4.
11. Patrick Niaudet, Habib R. (1994). Cyclosporine in the treatment of idiopathic nephrosis. Journal of the American Society of Nephrology, 5(4),1049-1056.
12. Inoue Y, Iijima K, Nakamura H et al. (1999). Two-year cyclosporin treatment in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 13(1), 33-38.
13. Abramowicz M, Barnett HL, Edelrnann CM, et al. (1970).Controlled trial of azathioprine in children with nephrotic syndrome.The Lancet 1, 959-961.
14. William J. O, Robert C. K (1981).Nephrotic Syndrome Due to Primary Nephropathies. Pediatrics in review,2(10),311-317.
15. Eddy A.A, Symons J.M (2003). Nephrotic syndrome in childhood. The Lancet, 362(9384),629–639.
16. Wong W (2007).Idiopathic nephrotic syndrome in New Zealand children, demographic, clinical features, initial management and outcome after twelve-month follow-up: results of a three-year national surveillance study. Journal of Paediatrics and Child Health, 43(5),337-341.
17. Ifeoma Anochie, Felicia Eke, Augustina Okpere (2006). Childhood nephrotic syndrome: change in pattern and response to steroids. Journal of the National Medical Association, 98(12),1977-1981.
18. Deepak Wiswanath (2013). Nephrotic Syndrome in Children. Journal of Indian Academy of Oral Medicine and Radiology, 25(1), 18-23.
19. Vũ Huy Trụ (2003).Hội chứng thận hư nguyên phát tại Bệnh viện Nhi Đồng I. Y học thành phố Hồ Chí Minh, 7(1),119-122.
20. Lê Nam Trà (1986). Hội chứng thận hư tiên phát ở trẻ em. Y học thực hành, 3,15-20.
21. Lê Thị Hồng Điệp (2002). Đặc điểm lâm sàng và đáp ứng với Corticoid trong giai đoạn điều trị đầu tiên của hội chứng thận hư tiên phát ở trẻ em dưới 2 tuổi, Luận văn thạc sỹ y học, trường Đại học Y Hà Nội.
22. Tecile Prince Andolino, Jessica Reid-Adam (2015). Nephrotic Syndrome. Pediatrics in Review 36(3).
23. Michael van Husen, Markus J. Kemper (2011). New therapies in steroid-sensitive and steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 26, 881–892
24. Hibino S, Uemura O, Nagai T et al. (2015). Three year outcome of childhood idiopathic nephrotic syndrome under a unified immunosuppressive protocol. Pediatr Int.,57(1),85-91.
25. Nanthiya P, Narelle S W, Elisabeth M Hodson et al. (2013). Non-corticosteroid treatment for nephrotic syndrome in children.The Cochrane Library.
26. Robert A. Maxwell, Shohreh B. Eckhardt (1990). Cyclosporine. Drug Discovery: A Casebook and Analysis, 95-108.
27. Hà Hoàng Kiệm (2010). Thuốc chống thải ghép trong ghép thận. Thận học lâm sàng, Nhà xuất bản Y học.
28. D.Colombo, E. Ammirati (2011). Cyclosporine in transplantation – A history of converging timelines. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents, 25(4),493-504.
29. Craig Slattery, Hilary Cassidy, Olwyn Johnston et al (2012). Mechanisms of Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity in Chronic Allograft Injury.Chronic Kidney Disease and Renal Transplantation, ISBN: 978-953-51-0003-4, InTech.
30. Dustin Tedesco,Lukas Haragsim (2012). Cyclosporine: A Review. Journal of Transplantation.
31. Jeffrey Schiff, Edward Cole, Marcelo Cantarovich (2007).Therapeutic Monitoring of Calcineurin Inhibitors for the Nephrologist. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2(2),374-384.
32. Guido Filler (2005). How should microemulsified Cyclosporine A (Neoral) therapy in patients with nephrotic syndrome be monitored?. Nephrology Dialysis Transplantation, 20,1032–1034.
33. Rinaldi S, Sesto A, Barsotti P et al.(2005). Cyclosporine therapy monitored with abbreviated area under curve in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol,20(1),25-29.
34. Alain Meyrier (2003). Treatment of idiopathic nephrosis by immunophillin modulation.Nephrology Dial Transplant, 18(6),79-86.
35. Peter Hoyer, Krull F, Brodehl J (1986). Cyclosporin in frequently relapsing minimal change nephrotic syndrome. The Lancet, 2(335).
36. Tejani AT, Butt K, Trachtman H et al. (1988 ). Cyclosporine A induced remission of relapsing nephrotic syndrome in children. Kidney International, 33(3),729-734.
37. Kitano Y, Yoshikawa N, Tanaka R et al. (1990).Ciclosporin treatment in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatrics Nephrology,4(5),474-477.
38. Hoyer PF, Brodehl J, Ehrich JH et al.(1991). Practical aspects in the use of cyclosporin in paediatric nephrology. Pediatrics Nephrology, 5(5),630-638.
39. Neuhaus TJ, Burger HR, Klingler M et al. (1992). Long-term low-dose cyclosporin A in steroid dependent nephrotic syndrome of childhood.European Journal of Pediatrics,151(10),775-778.
40. Patrick Niaudet (1992). Comparison of cyclosporin and chlorambucil in the treatment of steroid-dependent idiopathic nephrotic syndrome: a multicentre randomized controlled trial.Pediatrics Nephrology,6(1),1-3.
41. Ponticelli C, Edefonti A, Ghio L et al.(1993). Cyclosporin versus cyclophosphamide for patients with steroid-dependent and frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome: a multicentre randomized controlled trial.Nephrology Dialysis Transplantation, 8(12),1326-1332.
42. Hulton SA, Neuhaus TJ, Dillon MJ et al.(1994). Long-term cyclosporin A treatment of minimal-change nephrotic syndrome of childhood. Pediatric Nephrology,8(4),401-403.
43. Sairam VK, Kalia A, Rajaraman S et al.(2002). Secondary resistance to cyclosporin A in children with nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 17(10),842-846.
44. Ishikura K, Ikeda M, Hattori S et al (2008). Effective and safe treatment with cyclosporine in nephrotic children: a prospective, randomized multicenter trial. Kidney International – Nature,73,1167–1173.
45. Jutta Gellermann, Lutz Weber, Lars Pape et al.(2013).Mycophenolate Mofetil versus Cyclosporin A in Children with Frequently Relapsing Nephrotic Syndrome. Journal of the American Society of Nephrology, 24,1689–169.
46. Trần Hữu Minh Quân, Huỳnh Thoại Loan và cộng sự (2013). Đặc điểm hội chứng thận hư kháng steroid tại bệnh viện Nhi đồng I. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 18(4), 80-85.
47. El-Husseini, El-Basuony F et al. (2005). Long-term effects of cyclosporine in children with idiopathic nephrotic syndrome: a single-centre experience. Nephrology Dialysis Transplantation, 20(11),2433-2438.
48. Maarten Naesens, Dirk R. J. Kuypers, Minnie Sarwal (2009). Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 4, 481-508.
49. Hulton SA, Jadresic L, Shah V et al. (1994). Effect of cyclosporin A on glomerular filtration rate in children with minimal change nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology, 8(4), 404-407.
50. Iijima K, Hamahira K, Tanaka Ret al. (2002). Risk factors for cyclosporine-induced tubulointerstitial lesions in children with minimal change nephrotic syndrome.Kidney International, 61(5),1801-1805.
51. Iyengar A, Karthik S, Kumar A. (2006). Cyclosporine in steroid dependent and resistant childhood nephrotic syndrome. Indian Pediatr,43(1),14-19.
52. Peter F. Hoyer, Johannes Brodehl (2006). Initial Treatment of Idiopathic Nephrotic Syndrome in Children: Prednisone versus Prednisone Plus Cyclosporine A: A Prospective, Randomized Trial. J Am Soc Nephrol, 17,1151–1157.
53. Luciana dos Santos Henriques, Fabı´ola de Marcos Matos et al (2012). Pharmacokinetics of cyclosporin – a microemulsion in children with idiopathic nephrotic syndrome. CLINICS (Sao Paulo), 67(10), 1197-1202.
54. Elizabeth Ingulli, Amir Tejani (1992). Severe hypercholesterolemia inhibits cyclosporin A efficacy in a dose-dependent manner in children with nephrotic syndrome. Journal of the American Society of Nephrology, 3(2),254-259.
55. Ushijima Katsumi, Uemura O, Yamada T. (2012). Age effect on whole blood cyclosporine concentrations following oral administration in children with nephrotic syndrome. Eur J Pediatr,171(4),663-668.
56. Patrick Niaudet, Reigneau O, Humbert H. (2001). A pharmacokinetic study of Neoral in childhood steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatrics Nephrology,16(2), 154-155.
57. El-Husseini A, El-Basuony F, Donia A et al. (2004). Concomitant administration of cyclosporine and ketoconazole in idiopathic nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 19(9), 2266-2271.
58. National Heart Lung and Blood Institute (2004). The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics, 114(555-576).
59. Koichi Nakanishi et al. (2013). Two-Year Outcome of the ISKDC Regimen and Frequent-Relapsing Risk in Children with Idiopathic Nephrotic Syndrome. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 8(5),756–762.
60. T. P. van Staa, H. G. M. Leufkens et al (2000). Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Rheumatology 39(12),1383-1389.
61. Biogen (2006). Safety and Efficacy Study of Daclizumab High Yield Process (DAC HYP) to Treat Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (SELECT). ClinicalTrials.gov NCT00390221.
62. Nguyễn Ngọc Rạng (2012). Thiết kế nghiên cứu và thống kê y học. Nhà xuất bản Y học, chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh,162-171.
63. Ryojiro Tanaka, Yoshikawa N, Kitano Y et al. (1993). Long-term ciclosporin treatment in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatrics Nephrology. 7(3), 249-252.
64. Saca E, Hazza I. (2002). Cyclosporine-a therapy in steroid dependent nephrotic syndrome: experience in amman, jordan. Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. 13(4),520-523.
65. Wasilewska A, Zoch-Zwierz W , Tomaszewska B (2005). The effect of cyclosporine A in steroid-dependent nephrotic syndrome in children. Pol Merkur Lekarski. 18(104), 168-172.
66. A H H M Jayaweera (2012). Effectiveness and safety of cyclosporin A therapy in steroid dependent nephrotic syndrome in childhood. Sri Lanka Journal of Child Health, 41(4).
67. Sümegi V, Haszon I, Bereczki C et al. (2008). Long-term follow-up after cyclophosphamide and cyclosporine-A therapy in steroid-dependent and -resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 23(7),1085-1092.
68. Hino S, Takemura T, Okada M et al. (1998). Follow-up study of children with nephrotic syndrome treated with a long-term moderate dose of cyclosporine. Am J Kidney Dis. 31(6), 932-939.
69. Kengne-Wafo S, Massella L, Diomedi-Camassei F et al. ( 2009). Risk factors for cyclosporin A nephrotoxicity in children with steroid-dependant nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol,4(9),1409-1416.
70. Webb K.L, Sargent P, Burke JR (1993). Cyclosporin therapy in steroid-dependent nephrotic syndrome. J Paediatr Child Health,29(3),188-191.
71. Alan Meyrier (1997). Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporine A. J Nephrol,10(1),14-24.
72. Gregory MJ, Smoyer WE, Sedman A et al. (1996). Long-term cyclosporine therapy for pediatric nephrotic syndrome: a clinical and histologic analysis. J Am Soc Nephrol,7(4),543-549.
73. Price C. P, Newall G.R, Boyd C. J (2005). Use of Protein:Creatinine Ratio Measurements on Random Urine Samples for Prediction of Significant Proteinuria: A Systematic Review.Clinical chemistry,51 (9),1577-1586.