Nghiên cứu hiệu quả kích thích buồng trứng của phác đồ dài và phác đồ ngắn trong điều trị vô sinh bằng thụ tinh ống nghiệm

Vô sinh trên thế giới chiếm tỷ lệ khoảng  9%[37],  theo -ớc tính của Tổ chức Y tế Thế giới  vô sinh ảnh h-ởng đến khoảng 50 – 80 triệu phụ nữ trên toàn thế giới và  có khuynh h-ớng ngày càng gia tăng [209]. Hiện nay, vô sinhnằm trong chiến l-ợc chăm sóc sức khỏe cộng đồng doảnh h-ởng rất lớn đến hạnh phúc gia đình, tác động không nhỏ về mặt y tế và xã hội [198].  Tại Việt
Nam, theo Nguyễn Khắc Liêu (1998) vô sinh chiếm tỷ  lệ 13% các cặp vợ chồng, vô sinh nữ là 54,4% và vô sinh nam chiếm 35,6%, còn lại 10% không rõ nguyên nhân [11]. Vô sinh đ-ợc điều trị theo nhiều ph-ơng pháp khác nhau tùy theo nguyên nhân vô sinh và một trong những ph-ơng pháp điều trị mang lại tỷ lệ có thai cao nhất đó là kỹ thuật thụ tinh  ống nghiệm (TTON). Năm 1959, Min Chueh Chang lần đầu tiên đã thực hiện TTON trên động vật [46].
Những năm sau đó Patrick Steptoe và Robert Edwards  đã ứng dụng kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm trên ng-ời và ngày 25 tháng 7 năm 1978 Louise Brown đã ra đời tại Oldham n-ớc Anh từ chu kỳ tự nhiên không kích thích buồng trứng (KTBT) đánh dấu một b-ớc thành công lớn của TTON trên ng-ời [191], nh-ng tỷ lệ có thai trong chu kỳ không KTBT rất thấp khoảng 6% [62]. Với mục đích thu đ-ợc nhiều nang noãn tr-ởng thành, tăng tỷ lệ có thai nên vào những năm 1980 ng-ời ta đã dùng hMG để KTBT trong thụ tinh ống nghiệm và tỷ lệ có thai tăng lên đến 30% [61]. Tuy nhiên,  khi chỉ dùng gonadotropin ngoại sinh để KTBT thì tỷ lệ xuất hiện đỉnh LH sớm khoảng 20-50%, tăng tỷ lệ hủy bỏ chu kỳ [99]. Để giảm bớt tỷ lệ hủy bỏ chukỳ KTBT trong TTON do tăng đỉnh LH sớm ng-ời ta đã sử dụng GnRH đồng vận  trong các phác đồ KTBT nhằm ngăn chặn đỉnh LH sớm và cải thiện tỷ lệ  có thai. Porter R.N (1984) lần đầu tiên sử dụng GnRH đồng vận làm trơ hóa tuyến yên, ức chế đỉnh LH sớm kết hợp dùng hMG để KTBT [159], kết quảđã làm giảm tỷ lệ ng-ng điều trị do đỉnh LH sớm từ 20% xuống còn 2% [64]. GnRH đồng vận 2kết hợp với gonadotropin chủ yếu đ-ợc dùng theo phác đồ ngắn và phác đồ dài đều có tác dụng ngăn ngừa đỉnh LH sớm nh-ng thời gian dùng GnRH đồng vận khác nhau [19]. Theo nghiên cứu của Tan SL (1992) [179], Tarlatzis BC (1993) [181], Loutradis D (2005) [125] thì tỷ lệ cóthai trên số phôi chuyển trong nhóm đ-ợc dùng phác đồ dài cao hơn phác đồ ngắn. Tuy nhiên, nghiên cứu của Ho CH (2008) thì nhóm đ-ợc dùng phác đồ ngắn cho tỷ lệ có thai cao hơn nhóm dùng phác đồ dài [90]. Vì vậy, hiệu quả KTBT của hai phác đồ vẫn đang là vấn đề tranh cãi.ởViệt Nam, tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Phụ sản Trung -ơng – Hà Nội cũng sử dụng GnRH đồng  vận để ức chế đỉnh LH ở các phác đồ KTBT trong TTON d-ới dạng phác đồ ngắn và phác đồ dài.
Theo những nghiên cứu tr-ớc đây thì phác đồ dài sẽ có số noãn tr-ởng thành, số phôi sống và tỷ lệ có thai cao hơn phác đồ ngắn [125]. Tuy nhiên với những tr-ờng hợp bệnh nhân lớn tuổi, nồng độ LH thấp nếu  dùng phác đồ dài thì hiệu quả KTBT sẽ thấp do tuyến yên có thể bị ức chếquá mức làm giảm nồng độ LH nhiều sẽ ảnh h-ởng đến sự tổng hợp estradiol,tăng số l-ợng gonadotropin dùng để KTBT và giảm tỷ lệ có thai, khi đó phác đồ ngắn lại cho kết quả tốt hơn [123]. Do đó, việc chọn lựa phác đồKTBT phù hợp với từng bệnh nhân trong mỗi chu kỳ TTON là một trong những vấn đề mấu chốt quyết định tỷ lệ thành công, nên cần phải có một thiết kếlâm sàng để xem hiệu quả KTBT của phác đồ dài hay phác đồ ngắn tối -u hơn. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả kích thích buồng trứng của phác đồ dài và phác đồ ngắn trong điều trị vô sinh  bằng thụ tinh ống nghiệm” với hai mục tiêu:
1.  Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ ngắn và phácđồ dài để kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm.
2.  Mô tả một số yếu tố ảnh h-ởng đến kết quả kích thích buồng trứng của hai phác đồ trên trong điều trị vô sinh bằng thụ tinh ống nghiệm.mục lục
Đặt vấn đề ……………………………………………………………………………………….. 1
Ch-ơng 1. Tổng quan……………………………………………………………………….. 3
1.1. Vô sinh và thụ tinh ống nghiệm ……………………………………………………… 3
1.2. Quá trình phát triển nang noãn, sự tr-ởng thành noãn, phóng noãn…………. 5
1.2.1. Sự phát triển nang noãn………………… …………………………………………… ………………….5
1.2.2. Sự tr-ởng thành của noãn……………….. …………………………………………… ………………..8
1.2.3. Mối liên quan giữa kích th-ớc nang và sự tr- ởng thành của noãn……………………..8
1.3. Theo dõi sự phát triển nang noãn trong KTBT………………………………… 9
1.3.1. Xét nghiệm nồng độ estradiol …………………………………………………………. …………..10
1.3.2. Siêu âm……………………………………………………………………………. …………………………10
1.4. Các phác đồ KTBT trong thụ tinh ống nghiệm………………………………… 11
1.4.1. Một số thuốc dùng để KTBT trong TTON…….. …………………………………………… ..11
1.4.2. Một số phác đồ KTBT trong TTON ……………………………………………………….. ……18
1.5. Các đáp ứng bất th-ờng của buồng trứng khi KTBT …………………………… 29
1.5.1. Đáp ứng kém với KTBT …………………… …………………………………………… ……………29
1.5.2. Hiện t-ợng quá kích buồng trứng …………. …………………………………………… ………..31
1.5.3. Hoàng thể hóa sớm ……………………… …………………………………………… ………………..31
1.6. Một số yếu tố ảnh h-ởng đến kết quả KTBT ………………………………… 32
1.6.1. Tuổi của vợ ………………………………………………………………………… ………………………32
1.6.2. Chỉ số khối cơ thể…………………….. …………………………………………… ……………………33
1.6.3. Thời gian vô sinh……………………… …………………………………………… ……………………33
1.6.4. Nồng độ FSH ngày 3 vòng kinh……………. …………………………………………… ………..34
1.6.5. Nồng độ estradiol ngày 3 vòng kinh……………………………………………………. ……….34
1.6.6. Nồng độ inhibin B……………………… …………………………………………… ………………….35
1.6.7. Nồng độ hormon kháng Mỹllerin (Anti M ỹ llerine hormone) …………………………36
1.6.8. Số l-ợng nang noãn thứ cấp…………………………………………………………… …………….37
Ch-ơng 2. Đối t-ợng và ph-ơng pháp nghiên cứu……………………………… 38
2.1. Đối t-ợng nghiên cứu …………………………………………………………………. 38
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn…………………………………………………………………. …………………38 
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ……………………. …………………………………………… ……………………38
2.1.3. Số luợng đối t-ợng nghiên cứu………………………………………………………… …………..39
2.1.4. Ph-ơng pháp lựa  chọn đối t-ợng nghiên cứu…………………….. ………………………….39
2.2. Ph-ơng pháp nghiên cứu……………………………………………………………… 40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………………. 40
2.2.2. Các biến số nghiên cứu………………………………………………………………. ……………….40
2.2.3. Qui trình thực hiện……………………. …………………………………………… ……………………40
2.2.4. Các tiêu chuẩn có liên quan đến nghiên cứu .. …………………………………………… …..43
2.2.5. Ph-ơng tiện nghiên cứu ……………………………………………………………. 46
2.3. Xử lý số liệu ……………………………………………………………………………… 48
2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu………………………………………………….. 48
Ch-ơng 3. Kết quả………………………………………………………………………….. 50
3.1. Tính đồng nhất giữa hai nhóm NC ………………………………………………… 50
3.2. Đánh giá hiệu quả của hai phác đồ KTBT………………………………………. 56
3.2.1. Kết quả đáp ứng với KTBT trong hai nhóm NC…………………………………………….5 6
3.2.2. Nồng độ E
2
sau KTBT ở hai nhóm NC ………………………. ………………………………..57
3.2.3. Số nang noãn thu đ-ợc sau KTBT……………………………………………………….. ……….58
3.2.4. Số noãn thu đ-ợc sau chọc hút trứng …………………………………………………… ……….59
3.2.5. Kết quả noãn thụ tinh trong hai nhóm NC ….. …………………………………………… …..59
3.2.6. Kết quả phôi thu đ-ợc và phôi chuyển vào BTC…………………………………………… .60
3.2.7. Số phôi đông lạnh trong hai nhóm NC ……… …………………………………………… …….62
3.2.8. độ dày NMTC vào ngày tiêm hCG………………….. ………………………………………….62
3.2.9. Tỷ lệ có thai trong hai nhóm NC…………. …………………………………………… ………….63
3.2.10. Thời gian KTBT và tổng liều rFSH dùng KTBT trong hai nhóm NC ………68
3.3. Một số yếu tố ảnh h-ởng đối với hai phác đồ KTBT……………………….. 69
3.3.1. ảnh h-ởng của tuổi đến kết quả có thai trong hai nhó m NC…………………………..69
3.3.2. ảnh h-ởng của BMI đến kết quả có thai trong hai nhóm NC …………………………71
3.3.3. ảnh h-ởng nồng độ FSH ngày 3 vòng kinh đến kết quả N C ………………………….73
3.3.4. ảnh h-ởng của nồng độ LH ngày 3 vòng kinh đến kết qu ả NC ……………………..75 
3.3.5. ảnh h-ởng của nồng độ E
2
vào ngày tiêm hCG …………………………………………….77
3.3.6. Liên quan giữa độ dày NMTC với kết quả có thai tron g hai nhóm NC ……………79
3.3.7. Những yếu tố ảnh h-ởng cộng đồng trong KTBT………………………………………….80
Ch-ơng 4. Bàn Luận ………………………………………………………………………. 81
4.1. Bàn luận về tính đồng nhất của đối t-ợng NC …………………………………. 81
4.2. Bàn luận về hiệu quả KTBT trong hai nhóm NC ……………………………… 87
4.2.1. Kết quả nồng độ E
2
, số nang noãn thu đ-ợc sau khi KTBT đ-ợc 7 ngày… …….87
4.2.2. Kết quả nồng độ E
2
vào ngày tiêm hCG ở hai nhóm NC………………………………..88
4.2.3. Kết quả nang noãn = 14mm, số noãn thu đ-ợc trong hai nhóm NC…………….89
4.2.4. Kết quả đáp ứng với KTBT trong hai nhóm NC…………………………………………….9 1
4.2.5. Bàn luận về tổng số ngày, tổng liều dùng rFS H trong hai nhóm NC………………..92
4.2.6. Bàn luận về kết quả noãn thụ tinh trong hai nhóm NC……………………………………95
4.2.7. Bàn luận về kết quả số phôi ngày 2 thu đ-ợc, số phôi chuyển vào BTC, phôi đông
lạnh trong hai nhóm NC……………………….. …………………………………………… …………………96
4.2.8. Tỷ lệ có thai trong hai nhóm nghiên cứu ……………………………………………….. ……..98
4.3. Bàn luận về những yếu tố ảnh h-ởng đến kết quảđiều trị …………….. 101
4.3.1. ảnh h-ởng của tuổi đến tỷ lệ có thai trong hai nhóm  NC……………………………..101
4.3.2. ảnh h-ởng chỉ số khối cơ thể đến tỷ lệ có thai ở hai nhóm NC……………………..102
4.3.3. ảnh h-ởng nồng độ FSH ngày 3 VK đến tỷ lệ có thai tr ong hai nhóm NC ……104
4.3.4. ảnh h-ởng nồng độ LH ngày 3 VK đến tỷ lệ có thai tr ong hai nhóm NC…….106
4.3.5. ả nh h-ởng nồng độ E
2
vào ngày tiêm hCG đến tỷ lệ có thai ở hai nhóm NC……..107
4.3.6. ảnh h-ởng độ dày niêm mạc tử cung đến tỷ lệ có thai  trong hai nhóm NC……109
4.3.7. Bàn luận về mối liên quan giữa các yếu tố ản h h-ởng đến kết quả KTBT với số
noãn thu đ-ợc……………………………….. …………………………………………… ………………………111
Kết luận……………………………………………………………………………………….. 113
Kiến nghị……………………………………………………………………………………… 115
Tài liệu tham khảo
Phụ lục