Nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương.Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp với các biểu hiện ho, khò khè, thở nhanh, khó thở thì thở ra tái đi tái lại. HPQ được xem là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng vì bệnh có xu hướng gia tăng ở nhiều quốc gia và ở mọi lứa tuổi, đặc biệt ở trẻ em [1]. Ước tính sẽ có khoảng 400 triệu người mắc hen trên toàn thế giới vào năm 2025 [2]. Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), ước tính mỗi năm có khoảng 15 triệu người không có khả năng lao động và 250 000 người tử vong vì bệnh hen. Có khoảng 500 000 bệnh nhân hen phải nhập viện điều trị mỗi năm, trong đó 34,6% là bệnh nhân dưới 18 tuổi [3].

Cho đến nay vấn đề chẩn đoán, điều trị và dự phòng hen ở trẻ em còn gặp nhiều khó khăn do HPQ có kiểu hình lâm sàng đa dạng và mức độ đáp ứng điều trị thay đổi tùy từng cá thể. Quá trình chẩn đoán, theo dõi điều trị hen chủ yếu dựa vào đánh giá triệu chứng lâm sàng và đo chức năng hô hấp (CNHH). Đánh giá kiểm soát hen dựa trên bộ câu hỏi thường không hoàn toàn khách quan, phụ thuộc vào sự quan tâm và trình độ học vấn của cha mẹ trẻ cũng như sự nhận thức khác nhau ở từng độ tuổi của trẻ. Giá trị CNHH thường thay đổi chậm sau nhiều tháng.
Ngày nay, với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, các nhà khoa học đã hiểu rõ hơn về cơ chế sinh bệnh học của hen. Có nhiều chất chỉ điểm sinh học được phát hiện giúp đánh giá tình trạng viêm tại đường dẫn khí như nồng độ periostin trong máu, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm, phân lập tế bào viêm trong dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản… [4]. Bệnh phẩm máu, đờm, dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản là các kỹ thuật xâm nhập, gây đau cho trẻ, khó thực hiện, cần có phòng xét nghiệm hiện đại tại các cơ sở y tế lớn. Một trong những chất chỉ điểm sinh học của hiện tượng viêm có liên quan đến tăng bạch cầu ái toan là nồng độ NO trong khí thở ra (FeNO) [5].2
Đo nồng độ FeNO là kỹ thuật không xâm nhập, có thể lặp lại nhiều lần. Các nghiên cứu chỉ ra FeNO tăng cao ở bệnh nhân hen phế quản so với người khỏe mạnh [6]. Nồng độ NO khí thở ra cho phép chẩn đoán hen với độ nhạy 80-90%, độ đặc hiệu trên 90% cao hơn so với đo FEV1, PEF [7]. Nồng độ FeNO giảm rõ rệt sau khi bệnh nhân hen được điều trị bằng corticosteroid đường toàn thân cũng như tại chỗ. Sự dao động quá mức nồng độ FeNO ở bệnh nhân hen có thể dự đoán cơn hen cấp [8]. Hen ở trẻ em chủ yếu là hen dị ứng. Nồng độ FeNO tăng phản ánh kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan, cũng như tiên lượng bệnh nhân đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid. Như vậy đo nồng độ FeNO đường thở giúp theo dõi điều trị và đánh giá tình trạng kiểm soát hen. Nhiều nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng HPQ là bệnh không chỉ tổn thương ở đường dẫn khí gần (khí phế quản lớn) mà ở cả đường dẫn khí xa.
Đây thường là những trường hợp hen mức độ nặng, hiện tượng viêm xảy ra tại các đường dẫn khí nhỏ kèm theo tình trạng hen chưa được kiểm soát [9],[10]. Với các tiến bộ trong y học, việc xác định nồng độ NO tại các đường dẫn khí xa (CANO), phản ánh quá trình viêm xảy ra tại tiểu phế quản và phế nang đã được tiến hành. Tuy nhiên, hiện nay vai trò của CANO trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ em cũng như mối liên quan giữa CANO và kiểu hình HPQ ở trẻ em chưa được nghiên cứu nhiều. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với ba mục tiêu như sau:
1. Xác định kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại bệnh viện Nhi trung ương.
2. Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ NO khí thở ra (FeNO, CANO) với một số đặc điểm cận lâm sàng (FEV1, số lượng bạch cầu ái toan
trong máu, nồng độ IgE máu).
3. Đánh giá vai trò của NO khí thở ra trong theo dõi kiểm soát hen ở trẻ trên 5 tuổi

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………. 3
1.1. Khái niệm hen phế quản …………………………………………………………….. 3
1.2. Dịch tễ học hen phế quản……………………………………………………………. 3
1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản …………………………………………. 4
1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản……………………………………….. 5
1.4.1. Viêm đường thở ………………………………………………………………….. 5
1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan ……………………………………………………. 5
1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan …………………………………………… 6
1.4.4. Tăng phản ứng đường thở ……………………………………………………. 7
1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản ……………………………………………………. 8
1.4.6. Tắc nghẽn đường thở …………………………………………………………… 8
1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở ……………………………………………….. 8
1.5. Sinh tổng hợp Oxide nitric………………………………………………………… 10
1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản ………………………………………….. 11
1.5.2. Nguồn gốc của NO tại phế nang ………………………………………….. 12
1.5.3. Mô hình khí động học của NO trong khí thở…………………………. 12
1.5.4. Tác dụng sinh lý của Oxide nitric………………………………………… 15
1.5.5. Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra……………………. 17
1.5.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric …………………… 18
1.6. Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn …………………………. 20
1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015………………………….. 20
1.6.2. Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO ……………………. 22
1.7. Kiểm soát hen………………………………………………………………………….. 26
1.7.1. Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 ……………………….. 271.7.2. Đánh giá kiểm soát hen theo ACT………………………………………. 28
1.7.3. Kiểm soát hen theo nồng độ FeNO………………………………………. 30
1.8. Một số nghiên cứu về nồng độ Oxide nitric khí thở ra tại Việt Nam. 37
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………….. 39
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu …………………………………………………………… 39
2.1.2. Thời gian nghiên cứu ………………………………………………………….. 39
2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ……………………………………………. 39
2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………… 39
2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn ………….. 40
2.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng……………………………………………………… 40
2.4. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………. 40
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 40
2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu …………………………………………………………….. 40
2.4.3. Các biến số nghiên cứu ……………………………………………………….. 41
2.5. Xử lý số liệu …………………………………………………………………………….. 55
2.6. Đạo đức nghiên cứu ………………………………………………………………….. 56
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 58
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ……………………………………………. 58
3.1.1. Đặc điểm về chức năng hô hấp …………………………………………….. 61
3.1.2. Đặc điểm Oxide nitric khí thở ra của nhóm bệnh nhân nghiên cứu… 62
3.2. Phân bố các nhóm kiểu hình hen ………………………………………………… 68
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ NO đường thở (FeNO và CANO) với một
số đặc điểm cận lâm sàng………………………………………………………….. 75
3.3.1. Mối liên quan giữa FeNO và CANO …………………………………….. 75
3.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide Nitric với với chỉ số FEV1… 753.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric và bạch cầu ái toan
trong máu ngoại vi ……………………………………………………………. 76
3.4. Đánh giá kiểm soát hen……………………………………………………………… 78
Chương 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………… 86
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ………………………………….. 86
4.2. Giá trị Oxide nitric khí thở ra……………………………………………………… 90
4.4. Kiểu hình hen phế quản …………………………………………………………….. 96
4.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric khí thở ra và một số đặc
điểm cận lâm sàng………………………………………………………………….. 107
4.4. Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em ………………………………… 111
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 116
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 118
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ
CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 ………………………………. 21
Bảng 1.2: Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, âm tính của
mỗi test chẩn đoán hen………………………………………………………. 25
Bảng 1.3: Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 ………………………. 27
Bảng 1.4: Khuyến cáo chẩn đoán và kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ở
trẻ em tại Tây Ban Nha……………………………………………………… 32
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ………………………….. 58
Bảng 3.2: Đặc điểm chức năng hô hấp của đối tượng nghiên cứu………….. 61
Bảng 3.3: Đặc điểm chức năng hô hấp theo mức độ nặng bệnh hen ………. 62
Bảng 3.4: Liên quan giữa oxit nitric với BMI……………………………………… 64
Bảng 3.5: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với FEV1 ……………………. 65
Bảng 3.6: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với chỉ số Gaensler………. 65
Bảng 3.7: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với số lượng bạch cầu ái
toan trong máu …………………………………………………………………. 66
Bảng 3.8: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với nồng độ IgE máu……. 67
Bảng 3.9: Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen…………………………………. 68
Bảng 3.10: Kiểu hình hen theo mức độ nặng bệnh hen ………………………….. 69
Bảng 3.11: Kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi.. 70
Bảng 3.12: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ FeNO ……………………….. 71
Bảng 3.13: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ CANO………………………. 72
Bảng 3.14: Kiểu hình hen theo FEV1 ………………………………………………….. 73
Bảng 3.15: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ IgE máu ……………………. 74
Bảng 3.16: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị
theo phân nhóm FeNO………………………………………………………. 83Bảng 3.17: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị
theo phân nhóm CANO …………………………………………………….. 83
Bảng 3.18: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị
theo phân nhóm bạch cầu ái toan máu…………………………………. 84DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Tuổi khởi phát hen của trẻ ……………………………………………… 59
Biểu đồ 3.2: Phân bố BMI của trẻ hen phế quản………………………………….. 59
Biểu đồ 3.3: Tiền sử mắc các bệnh dị ứng của bệnh nhân HPQ…………….. 60
Biểu đồ 3.4: Đặc điểm test lẩy da với các dị nguyên hô hấp ở trẻ HPQ….. 60
Biểu đồ 3.5: Phân mức độ nặng của hen …………………………………………….. 61
Biểu đồ 3.6: Nồng độ oxide nitric khí thở ra của trẻ HPQ và trẻ khỏe mạnh.. 62
Biểu đồ 3.7: Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO, CANO ở trẻ HPQ.. 63
Biểu đồ 3.8: Nồng độ FeNO theo mức độ nặng của hen ……………………… 63
Biểu đồ 3.9: Nồng độ CANO theo mức độ nặng bệnh hen……………………. 64
Biểu đồ 3.10: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và CANO ……………….. 75
Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO với FEV1………………… 75
Biểu đồ 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ CANO với FEV1 ………………. 76
Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa FeNO với số lượng bạch cầu ái toan
trong máu ngoại vi ………………………………………………………… 76
Biểu đồ 3.14: Mối tương quan giữa CANO với số lượng bạch cầu ái toan
trong máu ngoại vi ………………………………………………………… 77
Biểu đồ 3.15: Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE máu…………….. 77
Biểu đồ 3.16: Mối tương quan giữa CANO với nồng độ IgE máu…………… 78
Biểu đồ 3.17: Số trẻ tham gia nghiên cứu trong quá trình theo dõi điều trị hen.. 78
Biểu đồ 3.18: Số lần sử dụng SABA trung bình trong một tháng ……………. 79
Biểu đồ 3.19: Đánh giá kiểm soát hen theo GINA 2015…………………………. 79
Biểu đồ 3.20: Mức độ kiểm soát hen theo ACT trong quá trình theo dõi điều
trị dự phòng………………………………………………………………….. 80
Biểu đồ 3.21: Điểm kiểm soát hen trung bình theo ACT trong thời gian điều
trị dự phòng………………………………………………………………….. 80Biểu đồ 3.22: Mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO………………………. 81
Biểu đồ 3.23: Sự thay đổi một số giá trị chức năng hô hấp trong quá trình
theo dõi điều trị hen ………………………………………………………. 81
Biểu đồ 3.24: Sự thay đổi nồng độ Oxide nitric khí thở ra trong quá trình
theo dõi điều trị hen ………………………………………………………. 82
Biểu đồ 3.25: So sánh mức độ kiểm soát hen theo GINA, ACT, FeNO……. 82
Biểu đồ 3.26: Liều ICS trung bình trong quá trình điều trị……………………… 84
Biểu đồ 3.27: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO, CANO với ACT……… 85DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản ……………………………….. 9
Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO ………………………………………………. 10
Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản ………………………………………… 11
Hình 1.4: Nguồn gốc của NO tại phế nang ………………………………………… 12
Hình 1.5: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn ……………………………… 14
Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s …………………. 15
Hình 1.7: Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang ……………………… 17
Hình 1.8: So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và số
lượng bạch cầu ái toan trong đờm. ……………………………………… 24
Hình 1.9: Nồng độ FeNO ở hai nhóm trẻ hen kiểm soát và không kiểm soát… 34
Hình 2.1: Đường cong lưu lượng thể tích bình thường và ở bệnh nhân HPQ.. 4