NGHIÊN CỨU HÓA TRỊ BỔ TRỢ TRƯỚC PHẪU THUẬT UNG THƯ VÚ BẰNG PHÁC ĐỒ 4AC-4T LIỀU DÀY THEO GLOBOCAN 2022

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU HÓA TRỊ BỔ TRỢ TRƯỚC PHẪU THUẬT UNG THƯ VÚ BẰNG PHÁC ĐỒ 4AC-4T LIỀU DÀY THEO GLOBOCAN 2022. ung thư vú tiếp tục là bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở phụ nữ tại nhiều nước trên thế giới trong đó có Việt Nam.1 Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và sàng lọc, ung thư vú giai đoạn III vẫn còn khá phổ biến với tỷ lệ mắc mới khoảng 20%.2 Đây là giai đoạn bệnh thường gây khó khăn cho phẫu thuật t i ưu ngay từ đầu, đòi hỏi phải sử dụng hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật.
Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật (preoperative chemotherapy) hay còn gọi là hóa trị tân bổ trợ (neoadjuvant chemotherapy), mang lại hiệu quả tương đương về s ng thêm so với hóa trị bổ trợ và có nhiều lợi thế hơn như chuyển từ giai đoạn không phẫu thuật được thành phẫu thuật được, tăng khả năng phẫu thuật bảo tồn và cho phép theo dõi đáp ứng của kh i u.3 Đ i với hóa trị tân bổ trợ, các bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (pathological complete response – pCR) cải thiện cả về s ng thêm không biến c (event-free survival – EFS) và s ng thêm toàn bộ (ovarall survival – OS), vì vậy pCR là một yếu t quan trọng để tiên lượng cũng như so sánh hiệu quả giữa các phác đồ hóa trị khác nhau.

Trong hóa trị tân bổ trợ, thử nghiệm NSABP-B27 đã chứng minh phác đồ kết hợp anthracycline và taxane tuần tự cải thiện pCR, giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ và tăng thời gian s ng thêm không bệnh (disease-free survival -DFS) so với anthracycline đơn thuần.5,6 Do đó, sự kết hợp anthracyclin và taxane tuần tự được coi là một trong những lựa chọn ưu tiên khi hóa trị tân bổ trợ.
Phác đồ hóa trị liều dày là phác đồ có chu kỳ rút ngắn hơn phác đồ thông thường có chu kỳ kinh điển ba tuần. Trong điều trị bổ trợ, phác đồ hóa trị liều dày đã chứng minh hiệu quả vượt trội về DFS và OS so với phác đồ thông thường ở bệnh nhân ung thư vú nguy cơ cao.7 Trong điều trị tân bổ trợ, một2 phân tích gộp gồm sáu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã chỉ ra phác đồ hóa trị liều dày cải thiện tỷ lệ pCR và thời gian s ng thêm so với phác đồ thông thường ở bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ.8 Phác đồ hóa trị liều dày với thời gian điều trị ngắn hơn rất phù hợp với điều trị tân bổ trợ, giúp giảm thời gian điều trị trước mổ. Vì vậy, các phác đồ kết hợp anthracycline và taxane liều dày được khuyến cáo cho cả điều trị bổ trợ và tân bổ trợ ung thư vú, đặc biệt ở những bệnh nhân nguy cơ cao.9
Mặc dù đã có những tiến bộ ngoài hóa trị trong điều trị tân bổ trợ ung thư vú như liệu pháp kháng HER2 (human epidermal growth factor receptor 2 – thụ thể yếu t tăng trưởng biểu bì ở người s 2) ở nhóm HER2 dương tính và liệu pháp miễn dịch ở nhóm bộ ba âm tính,10,11 nhưng thực tế tại Việt Nam, nhiều bệnh nhân không có khả năng tiếp cận các phương pháp này do chi phí điều trị cao. Vì vậy, phác đồ hóa trị 4AC-4T liều dày (b n chu kỳ doxorubicin kết hợp cyclophosphamide theo sau là b n chu kỳ paclitaxel mỗi hai tuần) vẫn là phác đồ được sử dụng rộng rãi trong điều trị tân bổ trợ ung thư vú giai đoạn III ở trong nước. Hiện nay đã có một s nghiên cứu đánh giá kết quả bước đầu nhưng chưa có nghiên cứu nào với cỡ mẫu lớn đánh giá đầy đủ kết quả lâu dài của phác đồ và tìm hiểu các yếu t liên quan đến kết quả điều trị. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ trước và tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III bằng phác đồ 4AC-4T liều dày.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến đáp ứng và thời gian sống thêm

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 8
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Đặc điểm dịch tễ ung thư vú …………………………………………………………………..3
1.2. Chẩn đoán ung thư vú…………………………………………………………………………….4
1.2.1. Lâm sàng ………………………………………………………………………………. 4
1.2.2. Cận lâm sàng…………………………………………………………………………. 4
1.2.3. Chẩn đoán xác định………………………………………………………………… 8
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn……………………………………………………………….. 8
1.2.5. Chẩn đoán mô bệnh học………………………………………………………….. 8
1.2.6. Chẩn đoán hóa mô miễn dịch và phân loại phân tử…………………… 11
1.3. Điều trị ung thư vú ……………………………………………………………………………….14
1.3.1. Nguyên tắc điều trị……………………………………………………………….. 14
1.3.2. Các phương pháp điều trị………………………………………………………. 15
1.4. Điều trị tân bổ trợ trong ung thư vú……………………………………………………….18
1.4.1. Định nghĩa…………………………………………………………………………… 18
1.4.2. Lịch sử phát triển của điều trị tân bổ trợ trong ung thư vú…………. 19
1.4.3. Ưu và nhược điểm của điều trị tân bổ trợ ………………………………… 19
1.4.4. Chỉ định điều trị tân bổ trợ trong ung thư vú……………………………. 20
1.4.5. Đáp ứng với điều trị tân bổ trợ……………………………………………….. 21
1.4.6. Phác đồ trong điều trị tân bổ trợ ung thư vú …………………………….. 26
1.5. Hóa trị tân bổ trợ liều dày trong ung thư vú …………………………………………..30
1.5.1. Khái niệm hóa trị liều dày……………………………………………………… 30
1.5.2. Cơ sở lý thuyết của hóa trị liều dày ………………………………………… 30
1.5.3. Các nghiên cứu về hóa trị tân bổ trợ liều dày trong ung thư vú ….. 32
1.5.4. Sử dụng thu c tăng bạch cầu trong hóa trị liều dày…………………… 361.6. Các thu c dùng trong nghiên cứu………………………………………………………….38
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 39
2.1. Đ i tượng nghiên cứu …………………………………………………………………………..39
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ……………………………………………… 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………….. 39
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu …………………………………………………………40
2.3. Phương pháp nghiên cứu………………………………………………………………………40
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………. 40
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ………………………………………………………………. 40
2.3.3. Phương pháp chọn mẫu…………………………………………………………. 40
2.3.4. Các biến s , chỉ s  nghiên cứu……………………………………………….. 41
2.3.5. Các bước tiến hành nghiên cứu………………………………………………. 43
2.3.6. Thu thập s  liệu……………………………………………………………………. 51
2.3.7. Phân tích, xử lý s  liệu………………………………………………………….. 51
2.3.8. Đạo đức nghiên cứu ……………………………………………………………… 52
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 54
3.1. Một s  đặc điểm chung của đ i tượng nghiên cứu…………………………………54
3.1.1. Tuổi ……………………………………………………………………………………. 54
3.1.2. Tình trạng kinh nguyệt………………………………………………………….. 55
3.1.3. Đặc điểm tiền sử bản thân……………………………………………………… 55
3.1.4. Đặc điểm u và hạch vùng trước điều trị…………………………………… 56
3.1.5. Giai đoạn theo TNM trước điều trị …………………………………………. 58
3.1.6. Đặc điểm mô bệnh học …………………………………………………………. 59
3.1.7. Đặc điểm hóa mô miễn dịch ………………………………………………….. 60
3.2. Kết quả điều trị …………………………………………………………………………………….61
3.2.1. Đặc điểm điều trị tân bổ trợ …………………………………………………… 61
3.2.2. Đáp ứng điều trị …………………………………………………………………… 623.2.3. Tác dụng không mong mu n của phác đồ điều trị…………………….. 63
3.2.4. Đặc điểm điều trị bổ trợ ………………………………………………………… 67
3.2.5. Thời gian s ng thêm không biến c ………………………………………… 68
3.2.6. Thời gian s ng thêm toàn bộ………………………………………………….. 70
3.3. M i liên quan giữa một s  yếu t  lâm sàng, bệnh học với kết quả điều trị 71
3.3.1. M i liên quan gữa các yếu t  lâm sàng, bệnh học với pCR ……….. 71
3.3.2. M i liên quan gữa các yếu t  lâm sàng, bệnh học với EFS………… 75
3.3.3. M i liên quan gữa các yếu t  lâm sàng, bệnh học với OS …………. 84
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 91
4.1. Đặc điểm bệnh nhân……………………………………………………………………………..91
4.1.1. Tuổi ……………………………………………………………………………………. 91
4.1.2. Tình trạng kinh nguyệt………………………………………………………….. 91
4.1.3. Tiền sử bản thân…………………………………………………………………… 92
4.1.4. Đặc điểm u nguyên phát trước điều trị ……………………………………. 93
4.1.5. Đặc điểm hạch trước điều trị………………………………………………….. 94
4.1.6. Giai đoạn TNM trước điều trị ………………………………………………… 95
4.1.7. Đặc điểm mô bệnh học …………………………………………………………. 96
4.1.8. Đặc điểm hóa mô miễn dịch ………………………………………………….. 97
4.2. Kết quả điều trị …………………………………………………………………………………..101
4.2.1. Đặc điểm điều trị tân bổ trợ …………………………………………………. 101
4.2.2. Thay đổi đường kính lớn nhất của u ……………………………………… 103
4.2.3. Đáp ứng lâm sàng theo RECIST 1.1……………………………………… 103
4.2.4. Đặc điểm phẫu thuật sau điều trị tân bổ trợ……………………………. 105
4.2.5. Đáp ứng mô bệnh học …………………………………………………………. 107
4.2.6. Tác dụng không mong mu n của phác đồ tân bổ trợ……………….. 109
4.2.7. Điều trị bổ trợ sau tân bổ trợ………………………………………………… 114
4.2.8. Thời gian s ng thêm……………………………………………………………. 1144.3. Một s  yếu t  liên quan đến kết quả điều trị…………………………………………116
4.3.1. M i liên quan giữa một s  yếu t  và đáp ứng mô bệnh học……… 116
4.3.2. M i liên quan giữa một s  yếu t  và thời gian s ng thêm………… 121
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 124
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 126
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại TNM ung thư vú lần thứ 8…………………………………… 25
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn theo TNM……………………………………………. 29
Bảng 1.3. Phân loại mô bệnh học của UTBM vú năm 2019……………………. 8
Bảng 1.4. Hệ th ng phân độ Nottingham……………………………………………. 10
Bảng 1.5. Phân loại phân tử ung thư vú theo St. Gallen 2013……………….. 13
Bảng 1.6. Các ưu nhược điểm của hóa trị tân bổ trợ ……………………………. 20
Bảng 1.7. Một s  phân loại đáp ứng mô bệnh học sau hóa trị tân bổ trợ … 22
Bảng 3.1. Đặc điểm tiền sử bản thân………………………………………………….. 55
Bảng 3.2. Đặc điểm u vú trước điều trị hóa chất …………………………………. 56
Bảng 3.3. Đặc điểm hạch vùng trước điều trị hóa chất…………………………. 57
Bảng 3.4. Phân loại giai đoạn theo TNM trước điều trị………………………… 58
Bảng 3.5. Phân loại mô bệnh học………………………………………………………. 59
Bảng 3.6. Đặc điểm hóa mô miễn dịch ………………………………………………. 60
Bảng 3.7. Một s  đặc điểm điều trị tân bổ trợ……………………………………… 61
Bảng 3.8. Đường kính lớn nhất của u trước, sau 4 và 8 đợt hóa trị ………… 62
Bảng 3.9. Đáp ứng lâm sàng theo RECIST 1.1 …………………………………… 62
Bảng 3.10. Đặc điểm phẫu thuật sau điều trị tân bổ trợ………………………….. 62
Bảng 3.11. Đáp ứng trên mô bệnh học…………………………………………………. 63
Bảng 3.12. Tác dụng không mong mu n tại hệ huyết học trên tổng s  bệnh
nhân………………………………………………………………………………… 63
Bảng 3.13. Tác dụng không mong mu n tại hệ huyết học trên tổng s  chu
kỳ hóa chất ………………………………………………………………………. 64
Bảng 3.14. Tác dụng không mong mu n ngoài hệ huyết học trên tổng s 
bệnh nhân………………………………………………………………………… 65Bảng 3.15. Tác dụng không mong mu n ngoài hệ huyết học trên tổng s  chu
kỳ hóa chất ………………………………………………………………………. 66
Bảng 3.16. Đặc điểm xuất hiện biến c  trong quá trình điều trị ……………… 68
Bảng 3.17. Phân tích hồi quy logistic đơn biến đáp ứng trên mô bệnh học và
một s  yếu t  lâm sàng liên quan………………………………………… 71
Bảng 3.18. Phân tích hồi quy logistic đơn biến đáp ứng mô bệnh học và một
s  yếu t  bệnh học trước điều trị ………………………………………… 72
Bảng 3.19. Mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến pCR…………….. 74
Bảng 3.20. Thời gian s ng thêm không biến c  (EFS) và một s  yếu t  lâm
sàng trước điều trị …………………………………………………………….. 75
Bảng 3.21. Thời gian s ng thêm không biến c  (EFS) và các yếu t  bệnh học…..76
Bảng 3.22. Thời gian s ng thêm không biến c  (EFS) và các yếu t  đáp ứng
điều trị …………………………………………………………………………….. 78
Bảng 3.23. Thời gian s ng thêm không biến c  (EFS) và đáp ứng mô bệnh
học theo nhóm phân tử St. Gallen ………………………………………. 80
Bảng 3.24. Phân tích hồi quy Cox giữa thời gian s ng thêm không biến c 
(EFS) và các yếu t  liên quan …………………………………………….. 82
Bảng 3.25. Thời gian s ng thêm toàn bộ (OS) và một s  yếu t  lâm sàng
trước điều trị…………………………………………………………………….. 84
Bảng 3.26. Thời gian s ng thêm toàn bộ (OS) và một s  yếu t  bệnh học………85
Bảng 3.27. Thời gian s ng thêm toàn bộ (OS) và các yếu t  đáp ứng điều trị …86
Bảng 3.28. Thời gian s ng thêm toàn bộ (OS) và đáp ứng mô bệnh học theo
nhóm phân tử St. Gallen ……………………………………………………. 87
Bảng 3.29. Phân tích hồi quy Cox giữa thời gian s ng thêm toàn bộ (OS) và
các yếu t  liên quan ………………………………………………………….. 89DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân b  nhóm tuổi của đ i tượng nghiên cứu…………………. 54
Biểu đồ 3.2. Tình trạng kinh nguyệt của đ i tượng nghiên cứu …………… 55
Biểu đồ 3.3. Phân loại độ mô học ……………………………………………………. 59
Biểu đồ 3.4. Phân loại phân tử theo St. Gallen ………………………………….. 60
Biểu đồ 3.5. Phân b  tác dụng không mong mu n trên hệ huyết học (tất cả
mức độ) theo s  chu kỳ ở 2 giai đoạn 4AC và 4T……………. 65
Biểu đồ 3.6. Phân b  tác dụng không mong mu n ngoài hệ huyết học (tất
cả mức độ) theo s  chu kỳ ở 2 giai đoạn 4AC và 4T ……….. 67
Biểu đồ 3.7. Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật ……………………………………….. 67
Biểu đồ 3.8. Thời gian s ng thêm không biến c  ………………………………. 69
Biểu đồ 3.9. Thời gian s ng thêm toàn bộ ………………………………………… 70
Biểu đồ 3.10. Thời gian s ng thêm không biến c  theo tình trạng thụ thể
nội tiết ……………………………………………………………………….. 77
Biểu đồ 3.11. Thời gian s ng thêm không biến c  theo phân loại phân tử St.
Gallen………………………………………………………………………… 78
Biểu đồ 3.12. Thời gian s ng thêm không biến c  theo đáp ứng mô bệnh
học…………………………………………………………………………….. 79
Biểu đồ 3.13. Thời gian s ng thêm không biến c  theo đáp ứng mô bệnh
học của nhóm bộ ba âm tính…………………………………………. 81
Biểu đồ 3.14. Thời gian s ng toàn bộ theo tình trạng thụ thể nội tiết …….. 86
Biểu đồ 3.15. Thời gian s ng thêm toàn bộ theo đáp ứng mô bệnh học của
nhóm bộ ba âm tính …………………………………………………….. 88DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tỷ lệ mắc mới và tử vong do ung thư ở nữ trên thế giới năm 2022…3
Hình 1.2. Sự giảm s  lượng tế bào u và phát triển trở lại khi điều trị bằng
phác đồ tiêu chuẩn, liều cao và liều dày. ……………………………… 30
Hình 1.3. Mô hình phát triển kh i u theo Gompertzian. ………………………. 31
Hình 2.1. Hình ảnh siêu âm vú minh họa của một bệnh nhân ung thư vú trái
cT3N1M0 – giai đoạn IIIA với kh i u lớn (mũi tên đỏ) (A) và
hạch nách di căn (mũi tên trắng) (B). ………………………………….. 43
Hình 2.2. Lược đồ phác đồ hóa trị 4AC-4T liều dày……………………………. 4