Nghiên cứu hoàn thiên quy trình sản xuất và đánh giá môt số tác dụng dược lý thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon natri succinat

Đông khô là quá trình làm khô các thuốc và chế phẩm sinh học ở nhiệt đô thấp, dưới các điều kiện thích hợp, để loại trừ dung môi bằng cách thăng hoa, nghĩa là thay đổi trạng thái từ thể rắn sang thể hơi, không qua thể lỏng. Kỹ thuật đông khô thường được áp dụng để sản xuất thuốc tiêm, thuốc dùng cho nhãn khoa, các thuốc sinh phẩm. Công nghệ này cũng được dùng để sản xuất các chế phẩm chẩn đoán và dạng thuốc uống thể rắn, khi muốn hoà tan nhanh [38], [51], [60]. Phương pháp này còn được sử dụng để sản xuất viên nén rã nhanh, giúp cho những bệnh nhân khó nuốt khi uống viên nén thông thường (thường áp dụng trong lão khoa, nhi khoa…) [19], [38], [72].

Tuy nhiên, phương pháp đông khô cũng có một vài hạn chế như: nhiều loại thuốc mới có bản chất protein… không ổn định về lý, hóa học trong quá trình đông khô. Mặt khác, sản phẩm đông khô có giá thành tương đối cao so với các chế phẩm thông thường [51], [52], [91].

Ở Việt Nam, cho tới nay hầu như chưa có công trình nào nghiên cứu triển khai công nghệ đông khô trong sản xuất thuốc quy mô lớn, trừ một vài công trình ứng dụng công nghệ đông khô trong sản xuất vaccin nhờ việc nhập công nghệ của nước ngoài do các dự án thuộc lĩnh vực y tế dự phòng tài trợ. Hiện nay trường Đại học dược Hà Nội đã có những nghiên cứu kỹ thuật đông khô ở qui mô phòng thí nghiệm [11]. Trong khi đó, nhu cầu về các chế phẩm thuốc đông khô nói chung, thuốc tiêm đông khô nói riêng, ngày một tăng đòi hỏi phải sản xuất ở quy mô công nghiệp.

Thuốc tiêm Methylprednisolon natri succinat là một thuốc chống viêm steroid được sử dụng khá rộng rãi trên lâm sàng, đặc biệt trong các ca bệnh cấp cứu. Methylprednisolon natri succinat rất dễ bị thủy phân, không bền ở dạng dung dịch nên thuốc được bào chế dưới dạng thuốc tiêm đông khô và chỉ được pha lại thành dung dịch trước khi tiêm [11], [95]. Hiện nay, trong nước mới bắt đầu nghiên cứu sản xuất thuốc tiêm đông khô này nên toàn bô nhu cầu về thuốc dùng trong điều trị đều phải nhập khẩu từ nước ngoài.

Nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị trong nước thay thế dần thuốc nhập ngoại cho chế phẩm chứa hoạt chất này, tôi thực hiên đề tài: “Nghiên cứu hoàn thiên quy trình sản xuất và đánh giá môt số tác dụng dược lý thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon natri succinat” với bốn mục tiêu:

1. Triển khai được QTSX ở qui mô công nghiệp.

2. Thẩm định QTSX trên 3 lô công nghiệp.

3. Xác định được tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu, theo dõi và nâng cao tuổi thọ của thuốc từ 24 lên 36 tháng. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm đạt theo USP 30.

4. So sánh chất lượng của chế phẩm nghiên cứu với chế phẩm đối chiếu trên cơ sở đánh giá môt số tác dụng dược lý của thuốc trên đông vật thí nghiệm.

Để thực hiện các mục tiêu trên, đề tài đã thực hiện các nôi dung nghiên cứu sau:

1. Nghiên cứu phát triển công thức và QTSX thuốc tiêm đông khô MPN 40mg/lọ với quy mô 10.000 lọ/mẻ bằng phần mềm tối ưu hóa.

2. Nghiên cứu thẩm định QTSX, ngoài ra còn nghiên cứu kết hợp tối ưu hóa và thẩm định QTSX. Thẩm định QTSX thuốc tiêm đông khô MPN theo phương pháp truyền thống: đánh giá trên 3 mẻ, cỡ 10.000 lọ/mẻ, dựa vào chỉ tiêu chất lượng đã xây dựng, bao gồm: MKLDSK, hàm lượng dược chất và tạp chất liên quan, đô vô khuẩn.

3. Nâng cấp tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi đô ổn định của chế phẩm ở điều kiện thực trong tủ vi khí hậu (nhiệt đô 30 ± 20C, RH= 75 ± 5%), điều kiện thực trong phòng thí nghiệm nhiệt đô và đô ẩm thay đổi theo mùa và lão hóa cấp tốc (nhiệt đô 40 ± 20C, RH = 75 ± 5%) để xác định hạn dùng của chế phẩm.

4. Đánh giá đô an toàn của chế phẩm, tác dụng chống viêm, giảm đau của chế phẩm Soli – Medon trên đông vật thí nghiệm, so sánh với biệt dược Solu – Medrol.

Mục Lục

Trang

Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Ký hiệu viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình Danh mục các sơ đổ

ĐẶT VẤN ĐỂ 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3

1.1. Kỹ thuật đông khô 3

1.1.1. Khái niêm, ưu điểm và hạn chế 3

1.1.2. Quá trình đông khô 4

1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới đô ổn định của chế phẩm đông khô 8

1.1.4. Phản ứng thuỷ phân trong thuốc đông khô 10

1.2. Thẩm định quy trình sản xuất 20

1.2.1. Khái niêm, định nghĩa thẩm định 20

1.2.2. Đối tượng thẩm định 20

1.2.3. Thông số thẩm định 21

1.2.4. Loại hình thẩm định quy trình sản xuất 22

1.2.5. Nôi dung thẩm định quy trình sản xuất 24

1.2.6. Thẩm định môt quy trình sản xuất thuốc mới 25

1.2.7. Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô 29

1.2.8. Tối ưu hóa công thức/ Quy trình 31

1.3. Methylprednisolon natri succinat và thuốc tiêm đông khô 38 Methylprednisolon natri succinat

1.3.1. Cấu trúc hóa học 38

1.3.2. Tính chất vật lý 38

1.3.3. Tính ổn định hóa học 38

1.3.4. Đặc tính dược đông học 40

1.3.5. Tác dụng dược lý 40

1.3.6. Chỉ định 41

1.3.7. Chống chỉ định 41

1.3.8. Liều lượng, cách dùng 41

1.3.9. Chế phẩm 41

1.3.10. Thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon natri succinat 41

CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIÊU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 44

2.1. Nguyên liêu, thiết bị 44

2.1.1. Nguyên liêu 44

2.1.2. Thiết bị 45

2.1.3. Phần mềm 46

2.1.4. Đông vật thử nghiêm 46

2.2. Phương pháp nghiên cứu 46

2.2.1. Tương quan giữa quy trình thí nghiêm và qui mô sản xuất 47

công nghiêp

2.2.2. Thiết kế mô hình thực nghiêm 49

2.2.3. Phương pháp phân tích nhân quả (Formrules) 51

2.2.4. Phương pháp tối ưu hóa công thức/ quy trình 51

2.2.5. Thẩm định thông số tối ưu (thực nghiêm) 52

2.2.6. Thẩm định quy trình sản xuất 52

2.2.7. Phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm và xây dựng tiêu 57 chuẩn cho chế phẩm

2.2.8. Phương pháp đánh giá đô ổn định 58

2.2.9. Phương pháp đánh giá, so sánh tác dụng của chế phẩm 59 

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN cứu

3.1. Xây dựng công thức và quy trình sản xuất qui mô công nghiệp

3.1.1. Khảo sát lại thông số công thức

3.1.2. Khảo sát lại thông số quy trình sản xuất

3.1.3. Mô hình thí nghiệm

3.1.4. Dữ liệu thực nghiệm

3.1.5. Phân tích liên quan nhân quả

3.1.6. Tối ưu hóa

3.2. Thẩm định quy trình sản xuất

3.2.1. Thẩm định mô phỏng

3.2.2. Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm bột đông khô Soli – medon

3.2.3. Áp dụng mô hình A

3.2.4. Áp dụng mô hình B

3.3. Nghiên cứu đánh giá chất lượng sản phẩm và xây dựng tiêu chuẩn

3.3.1. Nghiên cứu định lượng Methylprednisolon natri succinat trong chế phẩm bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

3.3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon natri succinat theo USP 30

3.4. Độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon natri succinat

3.4.1. Độ ổn định của chế phẩm thuốc khi bảo quản trong điều kiện lão hoá cấp tốc

3.4.2. Độ ổn định của thuốc khi bảo quản trong điều kiện thực

3.4.3. Độ ổn định của thuốc khi pha lại thành dung dịch

3.4.4. So sánh chất lượng của thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon natri succinat nghiên cứu với chế phẩm 

thuốc nhập khẩu về một số chỉ tiêu

3.5. Nghiên cứu tác dụng dược lý của chế phẩm

3.5.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của Soli – medon theo đường tiêm bắp

3.5.2. Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn của Soli – medon theo đường tiêm bắp

3.5.3. Kết quả nghiên cứu so sánh tác dụng chống viêm giảm đau của Soli – medon

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN

4.1. Về nghiên cứu công thức và quy trình sản xuất

4.2. Về nghiên cứu kết hợp thẩm định và tối ưu hóa

4.2.1. Thẩm định quy trình sản xuất

4.2.2. Thẩm định quy trình sản xuất kết hợp với tối ưu hóa

4.3. Về nghiên cứu chất lượng sản phẩm và xây dựng tiêu chuẩn

4.3.1. Về định lượng Methylprednisolon natri succinat

4.3.2. Về mất khối lượng do sấy khô

4.3.3. Về tạp chất liên quan

4.4. Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định

4.5. Về nghiên cứu so sánh tác dụng dược lý của chế phẩm

4.5.1. Về nghiên cứu tính an toàn của thuốc

4.5.2. Về nghiên cứu tác dụng giảm đau chống viêm của thuốc KẾT LUẬN

ĐỂ XUẤT

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIÊU THAM KHẢO PHỤ LỤC