Nghiên cứu kết quả điều trị của hai phác đồ Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin

by

Nghiên cứu kết quả điều trị của hai phác đồ Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin

LUẬN ÁN NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI PHÁC ĐỒ PEGINTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP RIBAVIRIN VÀ PEGINTERFERON ALFA-2b KẾT HỢP RIBAVIRIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS C MẠN TÍNH.

Nhiễm virus viêm gan C (Hepatitis C virus: HCV) là một trong những nguyên nhân chính gây viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan. Những năm gần đây, nhiễm HCV đã trở thành mối quan tâm của nhiều nước trên thế giới và là một vấn đề y tế đối với toàn cầu. Nhiễm HCV có xu hướng tăng lên do nhiều yếu tố tác động (điều kiện kinh tế, xã hội ở mỗi quốc gia, sự hiểu biết của cộng đồng dân cư về viêm gan do HCV còn hạn chế và đến nay chưa có biện pháp phòng bệnh đặc hiệu, có hiệu quả). Bên cạnh đó, một đặc điểm quan trọng của nhiễm HCV là nhiễm trùng mạn tính, diễn biến âm thầm, phức tạp thường để lại nhiều hậu quả nguy hiểm cho những bệnh nhân mắc bệnh nên việc phát hiện sớm để điều trị và phòng chống bệnh cho cộng đồng còn gặp rất nhiều khó khăn. 

Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy khoảng 17% – 55% bệnh nhân viêm gan mạn tính thể hoạt động do HCV có thể phát triển thành xơ gan và khoảng 1% – 23% bệnh nhân xơ gan do HCV có nguy cơ phát triển thành ung thư tế bào gan và tử vong là 4% [26], [71], [89]. Khoảng 175 triệu người tức khoảng 3% dân số thế giới nhiễm HCV [25], [112]. Ở Việt Nam tỉ lệ thay đổi tùy đối tượng và vùng địa lý, ở quần thể bình thường 3,2% – 4,2% tại thành phố Hồ Chí Minh [6]. 

Việc nghiên cứu và điều trị viêm gan C được sự quan tâm của nhiều tác giả và tiến bộ rất nhanh. So với 15 năm trước kể từ khi phát hiện virus viêm gan C, việc sử dụng phối hợp Interferon và Ribavirin đã cho tỉ lệ điều trị thành công tăng gấp 3 lần. Đặc biệt gần đây Peginterferon là một bước tiến quan trọng trong lãnh vực điều trị viêm gan virus C mạn tính, thuốc có thời gian bán hủy dài hơn, hiệu quả hơn, có thể rút ngắn thời gian điều trị. Ưu thế này càng tăng hơn khi kết hợp Ribavirin [89]. Hiện tại có hai loại Peginterferon đang lưu hành là Peginterferon alfa – 2a và Peginterferon alfa – 2b, vì vậy hai phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính cho kết quả khả quan hiện nay là Peginterferon alfa – 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa – 2b kết hợp Ribavirin. Tuy nhiên hai loại Peginterferon này vẫn có những tính chất dược động học và dược lực học rất khác nhau và hiệu quả điều trị có thể khác nhau [76], do vậy nhiều công trình trên thế giới đang nghiên cứu về vấn đề này. Ở nước ta cho đến nay rất ít công trình nghiên cứu kỹ lưỡng, theo dõi lâu dài, với số lượng lớn bệnh nhân viêm gan virus C được điều trị bằng Peginterferon alfa – 2a và Peginterferon alfa – 2b kết hợp với Ribavirin (bởi một trong những nguyên nhân có lẽ do chi phí điều trị quá cao). 

Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Nghiên cứu kết quả điều trị của hai phác đồ Peginterferon alfa – 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa – 2b kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính’’ với 3 mục tiêu chính sau: 

1. Đánh giá kết quả hai phác đồ Peginterferon alfa – 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa – 2b kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính. 

2. Đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị. 

3. Nhận xét tác dụng không mong muốn của hai phác đồ điều trị. 

Nhiễm virus viêm gan C (HCV) là một trong những nguyên nhân chính gây viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan. Những năm gần đây, nhiễm HCV đã trở thành mối quan tâm của nhiều nước trên thế giới và là một vấn đề y tế đối với toàn cầu. Nhiễm HCV có xu hướng tăng lên do nhiều yếu tố tác động (điều kiện kinh tế, xã hội ở mỗi quốc gia, sự hiểu biết của cộng đồng dân cư về viêm gan do HCV còn hạn chế và đến nay chưa có biện pháp phòng bệnh đặc hiệu, có hiệu quả). Bên cạnh đó, một đặc điểm quan trọng của nhiễm HCV là nhiễm trùng mạn tính, diễn biến âm thầm, phức tạp thường để lại nhiều hậu quả nguy hiểm cho những bệnh nhân mắc bệnh nên việc phát hiện sớm để điều trị và phòng chống bệnh cho cộng đồng còn gặp rất nhiều khó khăn. 

Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy khoảng 17-55% bệnh nhân viêm gan mạn tính thể hoạt động do HCV có thể phát triển thành xơ gan và khoảng 1%-23% bệnh nhân xơ gan do HCV có nguy cơ phát triển thành ung thư tế bào gan và tử vong là 4%. 

Khoảng 175 triệu người tức khoảng 3% dân số thế giới nhiễm HCV. Ở Việt Nam tỉ lệ thay đổi tùy đối tượng và vùng địa lý, ở quần thể bình thường 3,2% – 4,2% tại thành phố Hồ Chí Minh.

2. Ý nghĩa của đề tài

Việc nghiên cứu và điều trị viêm gan C được sự quan tâm của nhiều tác giả và tiến bộ rất nhanh. So với 15 năm trước kể từ khi phát hiện virus viêm gan C, việc sử dụng phối hợp Interferon và Ribavirin đã cho tỉ lệ điều trị thành công tăng gấp 3 lần. Đặc biệt gần đây Peginterferon là một bước tiến quan trọng trong lãnh vực điều trị viêm gan virus C mạn tính, thuốc có thời gian bán hủy dài hơn, có thể rút ngắn thời gian điều trị. Ưu thế ngày càng tăng hơn khi kết hợp Ribavirin. Hiện tại có hai loại Peginterferon đang lưu hành là Peginterferon alfa – 2a và Peginterferon alfa – 2b, vì vậy hai phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính cho kết quả khả quan hiện nay là Peginterferon alfa – 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa – 2b kết hợp Ribavirin. Tuy nhiên hai loại Peginterferon này vẫn có những tính chất dược động học và dược lực học rất khác nhau và hiệu quả điều trị có thể khác nhau, do vậy nhiều công trình trên thế giới đang nghiên cứu về vấn đề này. Ở nước ta cho đến nay rất ít công trình nghiên cứu kỹ lưỡng, theo dõi lâu dài, với số lượng lớn bệnh nhân viêm gan virus C được điều trị bằng Peginterferon alfa – 2a và Peginterferon alfa – 2b kết hợp với Ribavirin (bởi một trong những nguyên nhân có lẽ do chi phí điều trị quá cao). 

3.Mục tiêu nghiên cứu

– Đánh giá kết quả hai phác đồ Peginterferon alfa – 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa – 2b kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính. 

– Đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị. 

– Nhận xét tác dụng không mong muốn của hai phác đồ điều trị. 

4. Cấu trúc luận án

Luận án gồm trang 120 trang (chưa kể phần phụ lục và tài liệu tham khảo) với 4 chương chính: Đặt vấn đề 2 trang, chương I- Tổng quan 36 trang, chương 2- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 21 trang, chương 3- Kết quả nghiên cứu 32 trang, chương 4- Bàn luận 26 trang –Kết luận và Kiến nghị 3 trang. Luận án có 44 bảng, 14 biểu đồ, 12 hình ảnh minh họa, 128 tài liệu tham khảo, trong đó có 19 tiếng Việt và 109 tiếng Anh.

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cám ơn

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt trong luận án

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………… 1

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………. 3

  1.1. Cấu trúc virus viêm gan C và các vùng dịch tễ lưu hành 3

      1.1.1. Cấu tạo bộ gen của virus viêm gan C và chức năng của các protein ……………………………………………………… 3

      1.1.2. Cấu trúc của các thành phần của virus …………………….. 5

      1.1.3. Chu trình nhân lên của virus viêm gan C …………………… 5

      1.1.4. Sự lưu hành HCV trong cộng đồng chung và ở các nhóm nguy cơ …………………………………………………….. 7

      1.1.5. Sự lây truyền HCV ………………………………………………………. 8

  1.2. Diễn tiến tự nhiên và chẩn đoán bệnh viêm gan virus C ………….. 8

      1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus  C ………………….. 8

      1.2.2. Chẩn đoán ………………………………………………….. 12

  1.3. Điều trị viêm gan C …………………………………………….. 19

      1.3.1. Interferon ……………………………………………………… 19

      1.3.2. Peginterferon ……………………………………………… 21

      1.3.3. Ribavirin……………………………………………………. 26

     1.3.4. Chỉ định điều trị IFN ………………….……………………. 28

     1.3.5. Đánh giá trước điều trị ……………………………………… 29

     1.3.6. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn …………… 30

     1.3.7. Yếu tố liên quan hiệu quả điều trị …………………………….. 32

     1.3.8. Ích lợi của điều trị …………………………………………….. 36

     1.3.9. Các thuốc mới đang phát triển ……………………………… 37

  1.4. Điểm qua các công trình đã công bố trong và ngoài nước ……… 37

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  39

  2.1. Đối tượng nghiên cứu. …………………………………………. 39

     2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân. …………………………… 39

     2.1.2 . Tiêu chuẩn loại trừ. ………………………………………… 39

  2.2. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………. 40

     2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. ………………………………………… 40

     2.2.2. Vật liệu nghiên cứu. …………………………………………. 43

     2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu. …………………………….. 49

  2.3. Các chỉ tiêu đánh giá …………………………………………….. 53

     2.3.1. Chỉ tiêu trước điều trị …………………………………………… 53

     2.3.2. Chỉ tiêu trong điều trị ………………………………………… 54

     2.3.3. Các chỉ tiêu theo dõi mức độ tiến triển trong các giai đoạn điều trị …………………………………………………………… 54

     2.3.4. Chỉ tiêu đánh giá sau điều trị và theo dõi …………………… 55

     2.3.5. Chỉ tiêu đáp ứng lâm sàng …………………………………… 55

     2.3.6. Giảm liều hay ngưng điều trị vì tác dụng không mong muốn  55

     2.3.7. Chỉ tiêu theo dõi sau khi ngừng điều trị …………………….. 57

  2.4. Thu thập và  phân tích số liệu ……………………………………… 58

  2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ………………………………. 58

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………….. 60

  3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu. ………………………… 60

     3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới. ………………………………………. 60

     3.1.2. Nghề nghiệp. ……………………………………………………. 63

     3.1.3 . Tiền sử bản thân và gia đình …………………………………… 64

  3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị … 66

     3.2.1. Triệu chứng lâm sàng ……………………………………….. 66

     3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………. 67

  3.3. Kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính bằng Peginterferon kết hợp Ribavirin ……………………………….. 74

     3.3.1. Kết quả ……………………………………………………… 74

     3.3.2. Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đáp ứng virus ..…………………. 79

  3.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị …………………… 89

Chương 4: BÀN LUẬN …………………………………………………… 92

  4.1. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp, tiền sử bản thân và gia đình của nhóm nghiên cứu …………………………………………… 92

     4.1.1. Đặc điểm về tuổi ……………………………………………. 92

     4.1.2. Đặc điểm về giới ……………………………………………. 92

     4.1.3. Đặc điểm về nghề nghiệp ……………………………………. 93

     4.1.4. Tiền sử về bản thân và gia đình …………………………….. 93

     4.1.5. Yếu tố liên quan …………………………………………… 94

  4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của  2 nhóm bệnh nhân trước điều trị ………………………………………………………………… 95

     4.2.1. Đặc điểm lâm sàng ……………………………………………… 95

     4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………… 96

  4.3. Kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan C mạn bằng Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa-2b kết hợp Ribavirin ……………………………………………………….. 99

     4.3.1. Đáp ứng sinh hóa theo thời gian điều trị …………………….. 99

     4.3.2. Đáp ứng virus trong thời gian điều trị ………………………. 100

     4.3.3. Thay đổi FibroScan trong điều trị …………………………… 102

     4.3.4. Thay đổi triệu chứng lâm sàng sau điều trị ………………….. 103

  4.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc .……………………………. 103

     4.4.1. Các tác dụng không mong muốn thường gặp .………………. 103

     4.4.2. Các tác dụng không mong muốn quan trọng ………………… 105

  4.5. Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị ……………………………… 108

     4.5.1. Yếu tố thuộc về virus ……………………………………………………… 108

     4.5.2. Yếu tố thuộc về người bệnh …………………………………. 110

     4.5.3. Yếu tố tiên đoán SVR trong quá trình điều trị: đáp ứng virus nhanh (RVR), đáp ứng virus sớm (EVR) ……………….. 113

KẾT LUẬN …………………………………………………………………….. 118

KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

PHỤ LỤC 2. Mẫu bệnh án nghiên cứu

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1.     Phạm Thị Thu Thủy, Hồ Tấn Đạt (2009), “ Hiệu quả điều trị Pegylated Interferon alfa-2B kết hợp Ribavirin cho bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính Genotype 6 ” , Tạp chí Gan Mật Việt Nam, (10), tr. 12-20.

2.     Phạm Thị Thu Thủy, Hồ Tấn Đạt (2010), “Thời gian điều trị tối ưu đối với bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 1”, Tạp chí Gan Mật Việt Nam, (13), tr.15-22.

3.     Phạm Thị Thu Thủy, Hồ Tấn Đạt (2009), “Pegylated interferon alfa 2a plus Ribavirin in chronic hepatitis C patients genotype 6”, Hepatology International,3(1), pp.49

4.     Phạm Thị Thu Thủy, Hồ Tấn Đạt (2011), “ An optimal duration of  treatment for chronic hepatitis C genotype 6 patients ”, Hepatology, 54(4), pp.810A.

5.     Phạm Thị  Thu Thủy và CS (2012),  “A randomized trial of 48 versus 24 weeks of combination pegylated interferon and ribavirin in genotype 6 chronic hepatitis C”, Hepatology, 56(5), pp. 1012-1018.

6.     Phạm Thị Thu Thủy, Hà Văn Mạo, Trần Việt Tú (2012), “Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị của Peginterferon alfa-2a và Peginterferon alfa-2b kết hợp Ribavirin trong điều trị viêm gan virus C mạn tính”, Tạp chí Y Học Việt Nam, 390(2), tr.43-49.

7.     Phạm Thị Thu Thủy, Hà Văn Mạo, Trần Việt Tú (2012), “Hiệu quả  của Peginterferon alfa-2a và Peginterferon alfa-2b kết hợp Ribavirin trong điều trị viêm gan virus C mạn tính”, Tạp chí Y Học Việt Nam, 390 (2), tr.25-31

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1.         Nguyễn Hữu Chí (2009), “Điều trị viêm gan siêu vi C : quá khứ, hiện tại và tương lai”, Điều trị bệnh viêm gan siêu vi C mạn tính, Nhà xuất bản Y học, TP Hồ Chí Minh, tr.16-17.

2.         Nguyễn Hữu Chí (2009), “ Các phương pháp điều trị mới bệnh viêm gan siêu vi C mạn tính”, Điều trị bệnh viêm gan siêu vi C mạn tính, Nhà xuất bản Y học, TP Hồ Chí Minh, tr.259-273.

3.         Võ thị Mỹ Dung, Bùi Hữu Hoàng (2000), ‘‘Hình thái lâm sàng trong viêm gan siêu vi C’’, Viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị, Nhà xuất bản Y học, TP Hồ Chí Minh, tr.49-57.

4.         Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy và cs (2005), “Xác định kiểu gen virut viêm gan C bằng kỹ thuật Lipa”, Tạp chí Y học TP HCM, 9(2) , tr.19-24.

5.         Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy và cs (2006), “Kiểu gen của siêu vi viêm gan C tại Việt Nam”, Tạp chí Y học TP HCM, 10(1), tr.28-34.

6.         Vũ Bằng Đình, Hà Văn Mạo (2009) , “ Viêm gan virus C”, Bệnh học gan mật tụy, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 317-320.

7.         Châu Hữu Hầu (2006), “Dịch tễ học HCV”, Viêm gan virus C, Nhà xuất bản Y học, TP Hồ Chí Minh, tr.115-117.

8.         Đinh Dạ Lý Hương (2004) , “Đánh giá hiệu quả  điều trị phối hợp  Interferon  alfa-2b + Ribavirin trong điều trị viêm gan siêu vi C mãn tính” Tạp chí Thông Tin Y Dược  Bộ Y Tế, Số chuyên đề Gan Mật 2004, tr.27-29.

9.         Đinh Dạ Lý Hương (2007), “Peginterferon alfa kết hợp Ribavirin trong điều trị viêm gan virus C mãn tính” , Tạp chí khoa học tiêu hóa Việt Nam ,2(8), tr.493-494.

10.    Võ Ngọc Quốc Minh (2004), “Đáp ứng điều trị viêm gan siêu vi C mãn tính với  công thức phối hợp Interferon alfa+ Ribavirin”, Tạp chí Thông Tin Y Dược  Bộ Y Tế, Số chuyên đề Gan Mật 2004, tr. 22-26.

11.    Nguyễn thị Nga (2002), “Một số nhận xét về nguy cơ nhiễm HIV trong cộng đồng qua khảo sát 2690 trường hợp người bình thường”, Tạp chí thông tin Y Dược, (2), tr.29-32.

12.    Phạm Hoàng Phiệt (2006), “Virus viêm gan C và ung thư gan nguyên phát”, Ung thư gan nguyên phát, Nhà Xuất bản Y học, Hà Nội, tr.57-65.

13.     Lê Đình Vĩnh Phúc (2006), “Kỹ thuật đo độ đàn hồi của gan : Một phương pháp mới không xâm nhập định lượng xơ hóa gan”, Tạp chí Thông Tin Y Dược  Bộ Y Tế, Số chuyên đề Gan Mật 2006, tr.170-172.

14.     Lê hữu Song (2009), “Virus viêm gan C : Bộ gen , kiểu gen và ý nghĩa   của nó trong thực hành lâm sàng” , Bệnh học gan mật tụy, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 448-458.

15.    Hoàng văn Sơn và cs (2010), “ Tình hình nhiễm HBsAg , HCV, HIV ở thanh niên và cán bộ CNV tại miền Bắc Việt Nam”, Tạp chí gan mật Việt Nam , (11), tr.26-33.

16.     Nguyễn Thanh Tòng, Hồ Tấn Đạt , Phạm Thị Thu Thủy (2005), “Ý nghĩa lâm sàng một số xét nghiệm trong chẩn đoán siêu vi viêm gan C”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 9(1), tr.30-34.

17.     Phạm thị Thu Thủy ( 2002) , “Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị Interferon trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B&C mãn tính ”  Tạp chí Thông Tin Y Dược  Bộ Y Tế, Số chuyên đề Gan Mật 2002, tr.170-172

18.     Phạm thị Thu Thủy  (2006), “So sánh hai loại Peginterferon alfa trong điều trị viêm gan siêu vi C  mạn tính” Tạp chí Thông Tin Y Dược  Bộ Y Tế, Số chuyên đề Gan Mật 2006, tr.170-172.

19.     Phạm thị Thu Thủy, Hồ Tấn Đạt (2010), “Thời gian điều trị tối ưu đối với bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 1”, Tạp chí Gan Mật Việt Nam, (13), tr.15-22.

Leave a Comment