Nghiên cứu kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy trẻ em giai đoạn cảm ứng theo phác đồ AML- BFM 83
Luận văn Nghiên cứu kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy trẻ em giai đoạn cảm ứng theo phác đồ AML- BFM 83 tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương từ 2009 đến 2014.Lơxêmi (LXM) cấp là một nhóm bệnh máu ác tính đã được Velpaur mô tả từ rất sớm vào năm 1827, là bệnh lý ác tính thường gặp nhất của hệ thống tạo máu. Bệnh được đặc trưng bởi sự tăng sinh, tích lũy các tế bào ác tính trong tủy xương và máu ngoại vi. Những tế bào ác tính này sẽ dần dần thay thế và ức chế quá trình trưởng thành và phát triển của các tế b ào bình thường trong tủy xương. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, biểu hiện lâm sàng đa dạng. LXM cấp được chia ra làm hai loại, LXM cấp dòng tủy và LXM cấp dòng lympho.
LXM là bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 1/3 các bệnh ác tính trong nhi khoa, trong đó nhóm LXM cấp dòng tuỷ (acute myeloid leukemia – AML) chiếm 15- 20% các trường hợp ung thư máu ở trẻ em [1]. Điều trị bệnh LXM cấp ở trẻ em trên thế giới trong những năm gần đây đã đạt được những thành công đáng kể. Các tiến bộ gần đây trong điều trị LXM cấp dòng tủy ở trẻ em như các nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng MRC AML-10 và 12, CCG -213, AML-BFM 93 cho tỷ lệ 80-90% lui bệnh sau tấn công và tỷ lệ sống không bệnh ( Event-free survival, EFS) 5 năm dao động ở mức 50¬60%. Những tiến bộ trong nghiên cứu phân loại bệnh, xác định các yếu tố tiên lượng và điều trị trực tiếp theo nguy cơ tái phát bệnh đã góp phần cải thiện kết quả điều trị.
Tại Việt Nam, điều trị bệnh LXM cấp dòng tủy ở trẻ em còn gặp nhiều khó khăn. Các thuốc điều trị trong những năm gần đây mới có sẵn tại bệnh viện nên kinh nghiệm điều trị còn hạn chế. Mặt khác, do thời gian điều trị LXM ở trẻ em kéo dài 2-3 năm, nên số trẻ và gia đình chấp nhận điều trị còn thấp. Điều trị LXM cấp chỉ được thực hiện ở một số bệnh viện chuyên khoa nhưng chưa đầy đủ và chưa thống nhất. Tại Khoa Nhi Viện HHTMTW, trước năm 2010 có khoảng 25-30 trường hợp mới được chẩn đoán mỗi năm. Hiện nay, số lượng trẻ em mắc LXM cấp dòng tủy ngày càng tăng, mỗi năm có khoảng 50 bệnh nhân mới được chẩn đoán.
Tại Khoa Nhi Viện HHTMTW hiện nay đang áp dụng phác đồ AML-BFM 83 để điều trị cho các trường hợp LXM cấp dòng tủy ở trẻ em. Theo nghiên cứu của BFM (The Berlin-Frankfurt-Muenster Group), phác đồ BFM 83 cho tỷ lệ 80% lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công. Nhằm tìm hiểu thêm về hiệu quả điều trị của phác đồ AML-BFM 83 trong điều trị LXM cấp dòng tủy ở trẻ em tại Khoa Nhi – Viện HHTMTW, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy trẻ em giai đoạn cảm ứng theo phác đồ AML- BFM 83 tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương từ 2009 đến 2014” với hai mục tiêu chính:
1. Nghiên cứu kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy trẻ em giai đoạn cảm ứng theo phác đồ AML-BFM 83.
2. Nghiên cứu một số độc tính và biến chứng gặp trong quá trình điều trị.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Nghiên cứu kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy trẻ em giai đoạn cảm ứng theo phác đồ AML- BFM 83 tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương từ 2009 đến 2014
1. Jabbour E. J., et al. (2006), “Adult acute myeloid leukemia”, Myo Clin Proc, 81, (2), pp. 60 – 247
2. Trần Thị Minh Hương, Đỗ Trung Phấn (2002), “Tình hình bệnh máu tại viện Huyết học-Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai”, Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học Huyết học-Truyền máu,Nhà xuất bản Y học, tr. 15-24.
3. Bạch Quốc Khánh (2006), “ ‘Lơxêmi cấp”, Bài giảng Huyết học – Truyền máu ”, Nhà xuất bản Y học, tr. 128 – 138.
4. Nguyễn Công Khanh (2008), “Huyết học lâm sàng nhi khoa”, Nhà xuất bản Y học,tr. 410-444
5. Reinhold Munker (2007), “Acute Myeloid Leukemias”, Morden Hematology – Biology and Clinical Mangement, chapter 9, pp 155-172.
6. Acute Myeloid leukemia Leslie S.Kean et al., Pediatric Hematology, Third Edition, 2006
7. Phạm Quang Vinh, Đỗ Trung Phấn và cs (2001), “Một số bất thường nhiễm sắc thể ở các thể leukemia cấp phân loại theo phương pháp miễn dịch”, Y học Việt Nam, số 2, tr 20-24
8. Phạm Quang Vinh, Ngô Quang Huy, Nguyễn Hà Thanh, Trương Công Duẩn, Đỗ Trung Phấn (2001), “Bất thường nhiễm sắc thể ở một số bệnh máu ác tính”, Kỷ yếu các công trình nghiên cứu khoa học Huyết học – Truyền máu, tr. 38 – 43
9. Ching-hon Pui: Pui CH Childhood leukemia N, Engl.J.Med. 1995; 332:1618-30
10. Berg D. T., Stone R. M., Geoge S. L (2001), “Postremission therapy in older patient with de novo acute myeloid leukemia: a randomized trial compering mitoxantrone and intermediate – dose cytarabine with standard – dose cytarabine”, Blood, 98, 3, pp. 548 – 553.
11. Bùi Thị Vạn Hạnh, Huỳnh Nghĩa (2011), “Đánh giá bước đầu hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở trẻ em ”, Chuyên đề Huyết học truyền máu, Y học Thành phố Hồ Chí minh, 2013, số 4, pp 106-111.
12. Đỗ Trung Phấn (2008), “ Leukemia cấp: Phân loại, chẩn đoán, điều trị”, Tế bào gốc và bệnh lý tế bào gốc tạo máu, Nhà xuất bản Y học, tr. 247-269.
13. Barbara J Bain (2005), “Diagnosis and classification of acute leukaemia”, Postgraduate Heamatology, chapter 29, © 2005 by Blackwell Publishing Ltd, pp 476 -491.
14. Luisa Mantovani et al. (2002), “Inermediate – dose Cytarabine treatment delivered at moderate infusion rates for de novo Acute Myeloid Leukemia – Results of a phase I – II study”, Leukemia and Lymphoma, vol.43, no.2, pp. 265 – 274
15. Nguyễn Bá Đức (2003), “Bệnh bạch cầu tủy cấp”, ”, Hóa chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, tr. 191 – 201.
16. JL Harousseau, et al. (1989), “Treatment of relapse acute myeloid leukemia with idarubicin and intermediate dose Cytarabine”, Journal of Clinical Oncology, vol.7, no.1, pp. 45 – 49.
17. Barbara J Bain (2010), “ ‘The nature of leukaemia cytology,
cytochemistry and the FAB classification of acute leukaemia”, Leukaemia Diagnosis, 4th ed, chapter 1, pp. 1 – 63.
18. Barbara J Bain (2010), “Acute Leukaemia: Intergration of
morphological, immunophenotypic and genetic information and the WHO classification”, Leukaemia Diagnosis, 4th ed, chapter 3, pp. 114 – 217.
19. Nguyễn Anh Trí (2004), “Một số thuốc sử dụng để điều trị các bệnh
cơ quan tạo máu”, Điều trị các bệnh ác tính cơ quan tạo máu, Nhà xuất bản Y học, tr. 215 – 263.
20. Nguyễn Anh Trí (2010), “Lơ xê mi cấp”, Tiền lơxêmi và lơxêmi cấp, Nhà xuất bản Y học, tr 141-229.
21. Ching-hon Pui(2003), “Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research ”, Humana Press, USA.
22. Martin S. Tallman (2008), “Acute myeloid leukemia; Decided Victories, Disappointments, and Detente: An historical perspective”, Hematology 2008, pp. 390.
23. Chan LL, Abdel- Latif ME, Ariffin WA, Ariffin H, Lin HP. Treating childhood acute myeloid leukaemia with the AML-BFM-83 protocol: experience in a developing country, Br J haematol. 2004 Sep; 126(6): 799-805
24. Balwierz W. Development of treatment and clinical results in childhood acute myeloid leukemia in Poland, Memo. 2013 Feb; 6(1): 54-62. Epub 2012 Dec 21.
25. Sartopi Sartori PC, Taylor MH, Stevens MC, Darbyshire PJ, Mann
JR. Treatment of childhood acute myeloid leukaemia using the BFM- 83 protocol, Med Pediatr Oncol. 1993; 21(1): 8-13.
26. Bạch Quốc Tuyên (1991), “Một số vấn đề về bệnh bạch cầu cấp ở Việt Nam”, Huyết học-Truyền máu, NXB Y học, Hà Nội, tr.88-105.
27. Nguyễn Ngọc Minh (1986), “Một số đặc điểm sinh học của lơ xê mi cấp qua tổng kết 200 bệnh nhân gặp tại Học viện Y Huế 1975-1985”, Y học thực hành,3, tr.29-37.
28. Nguyễn Công Khanh, Dương Bá Trực, Đỗ Thị Minh Cầm và cs
(1987),“Phân loại bệnh Lơ xê mi cấp trẻ em”, Y học Việt Nam, (5+6), tr.26-32.
29. Nguyễn Thị Quỳnh Nga (1986), Phân loại lơ xê mi cấp theo hóa học tế bào. Luận văn Bác sĩ nội trú bệnh viện. Trường Đại học Y Hà Nội.
30. Bạch Thị Minh Hằng (1995), Góp phần nghiên cứu phân loại lơ xê mi cấp dựa trên đặc điểm lâm sàng và hình thái học tế bào (FAB)ở khoa bệnh máu, Viện Huyết học- Truyền máu,Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
31. Trần Văn Bé, Lê Hữu Tài (1997), “Phenotype miễn dịch tế bào trong chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp”, Yhọc Việt Nam,4, tr.22-25.
32. Nguyễn Hữu Toàn (1998), Nghiên cứu cơ cấu thể bệnh Lơ xê mi cấp người lớn và rối loạn tế bào, miễn dịch ở các thể M1,M2,M3, Luận án Tiến sĩ y học, Học viện Quân y, Hà Nội.
33. Trần Quốc Dũng, Phan Nguyễn Thanh Vân (2001), “Nhận xét các dấu ấn miễn dịch trong chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp”, Y học Việt Nam,257(3), tr.48-56.
34. Nguyễn Triệu Vân, Đỗ Trung Phấn, Nguyễn Anh Trí và cs (2006), “Ứng dụng phương pháp miễn dịch trong chẩn đoán phân loại một số thể bệnh của lơ xê mi cấp”, Y học thực hành, 545, tr.90-102.
35. Phạm Quang Vinh (2003), Nghiên cứu bất thường nhiễm sắc thể trong các bệnh lơ xê mi cấp người lớn tại Viện huyết học truyền máu, Luận văn Tiến sĩ, Trường Đại học Y Hà Nội.
36. Nguyễn Công Khanh, Dương Bá Trực, Trần Thị Hồng Hà và cs (2004), “Nghiên cứu phân loại bệnh lơ xê mi cấp ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương”, Y học thực hành, 495,tr.7-10.
37. Nguyễn Công Khanh, Dương Bá Trực, Trần Thị Hồng Hà và cs (2004), “Nghiên cứu ứng dụng tiến bộ kỹ thuật nâng cao chất lượng phân loại, điều trị lơ xê mi cấp ở trẻ em”, Nhi khoa, 13(1), tr.3-7.
38. “Response Criterial for Acute Myeloid Leukemia”, National Comprehensive Cancer Network Guidelines Version 2.2011, AML -D.
39. Nguyễn Bá Đức (2003), “Các tác dụng phụ của thuốc chống ung thư và cách xử trí”, Hóa chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, tr 293 – 325.
40. Huỳnh Văn Mẫn (2002), “Điều trị bạch cầu cấp dồng tủy giai đoạn tấn công với phác đồ 7-3-5”, Luận văn Thạc sĩ, Trường Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh
41. Nguyễn Thị Tuyết Thu (2006), “Đánh giá hiệu quả điều trị Cytarabin liều cao sau khi lui bệnh trong bạch cầu cấp dồng tủy”, Luận án Bác sỹ chuyên khoa cấp II, Trường Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh.
42. Đặng Hoàng Anh (2005), “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp tại Bệnh viện Truyền máu- Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh ”, Luận văn Thạc sĩ, Trường Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh.
43. MRC-AML 10: Randomized Comparison of DAT Versus ADE as Induction Chemotherapynin Children and younger Aldults with Acute Myeloid Leukemia. Results of the Medical Research Council’s 10th AML Trial. Blood,1997
44. Trần Thái Bình (2004), “Giá trị phương pháp hình thái học, hóa học tế bào so với phương pháp dấu ấn miễn dịch tế bào trong chẩn đoán phân loại bạch cầu cấp ở trẻ em”.
45. Ritter J, Creutzig U, Schellong G. Treatment results of three consecutive German childhood AML trials: BFM-78, -83, and -87. AML-BFM-Group, Leukemia. 1992; 6 Suppl 2: 59-62.
46. Trương Thị Như Ý (2004), “Khảo sát một số biến chứng và độc tính thuốc do hóa trị liệu trên bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương”, Luận văn tốt nghiệp BSNTBV, Trường Đại học Y Hà Nội.
47. Nguyễn Vân Anh (2012), “ Nghiên cứu điều trị củng cố Lơxêmi cấp dòng tủy bằng Cytarabin liều trung bình”, Luận văn BSYK, Trường Đại học Y Hà Nội.
48. Boydey G.P, Buckley M, Sathe Y.S, Freireich E.J, (1976), “Quantitative relationships between circulating leukocytes and infections in patients with acute leukemia”. Annuals of Internal Medicine. 328-340.
49. Hughes WT, Armstrong Donald et al, (2002), “2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer”, Clinical Infectious Diseases 2002; 34: 730-751.
50. Chua MaTeresa Alcada, (1995), “Infections in Acute Leukemia”, Philippine Children’s Medical Center.
51. Nguyễn Hữu Thắng và cs (2008), “Rối loạn huyết học trong giai đoạn điều trị tấn công bệnh nhân lơxêmi tủy cấp”, Kỷ yếu các công trình nghiên cứu khoa học – Chuyên ngành Huyết học Truyền máu, tr. 360 – 367.
52. Bai S Susama, Sudevan P,(1994), “Bacterial Infections in Leukemia”, Brief Reports, Institute of Child Health, Medical College, Kottayam, Kerala.
53. Erikẹ Alev Akyol, Ozturk Ahmet et al, (2008), “Febril neutropenia etiology in a Hematology Department”, Eur J Gen Med; 5(4): 228-231.
54. Baker W.J.,, G L Royer Jr and R B Weiss (1991), “Cytarabine and neurologic toxicity”, Journal of Clinical Oncology, vol.9, no.4, pp 679-693
55. Creutzig U, Ritter J, Schellong G. Identification of two risk groups in childhood acute myelogenous leukemia after therapy intensification in study AML-BFM-83 as compared with study AML-BFM-78. AML-BFM Study Group, Blood. 1990 May 15; 75 (10): 1932-40
56. Creutzig U, Ritter J, Budde M, Riehm H, Henze G, F Lampert, Gerein V, Müller- Weihrich S, Niethammer D, Spaar HJ, et al.
Current results of cooperative AML therapy studies in children: BFM- 78 and 83, Klin Padiatr. 1986 May-Jun; 198 (3): 183-90.
57. J.Vormoor: Acute myelogenous leukaemia in children under 2 years- experiences of the West German AML studies BFM-78, -83 and -87. AML-BFM Study Group.
58. Trần Ngọc Anh, Võ Thị Kim Hoa (2001), “Tình hình điều trị bệnh bạch cầu cấp tại trung tâm Truyền máu-Huyết học TPHCM”, Y học Việt Nam, số 3, tr. 13-16.
59. Garne JS, Jarvis WR et al, (1996), “CDC denfinitions for nosocomial infections”, In: Olmsted RN, ed: APIC Infection Control and Applied Epidemiology: Principles and Practice. St. Louis : Mosby; 1996: pp.A- 1-A20.
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Bệnh Lơxêmi cấp 3
1.1.1. Định nghĩa 3
1.1.2. Nguyên nhân và bệnh sinh LXM cấp 3
1.1.3. Triệu chứng LXM cấp dòng tủy trẻ em 4
1.1.4. Chẩn đoán và phân loại LXM cấp dòng tủy 9
1.2. Điều trị 13
1.2.1. Nguyên tắc hóa trị liệu 13
1.2.2. Điều trị LXM cấp dòng tủy trẻ em bằng phác đồ AML-BFM 83 .. 14
1.2.3. Điều trị hỗ trợ 19
1.3. Các yếu tố tiên lượng LXM cấp dòng tủy 23
1.4. Kết quả và các nghiên cứu điều trị LXM cấp dòng tủy bằng phác đồ
AML-BFM trên thế giới 24
1.5. Tình hình nghiên cứu LXM cấp dòng tủy tại Việt Nam 25
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27
2.1. Đối tượng nghiên cứu 27
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh 27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 27
2.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LXM cấp dòng tủy 27
2.2. Phương pháp nghiên cứu 27
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 27
2.2.2. Các phương pháp và nội dung nghiên cứu 28
2.3. Các tiêu chuẩn đánh giá 31
2.3.1. Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị 31
2.3.2. Đánh giá mức độ tác dụng phụ của thuốc 31
2.4. Vật liệu nghiên cứu 37
2.5. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu 37
2.6. Phương pháp xử lý số liệu 37
2.7. Thời gian nghiên cứu 37
2.8. Đạo đức nghiên cứu 38
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40
3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 40
3.1.1. Đặc điểm về giới 40
3.1.2. Đặc điểm về tuổi 41
3.1.3. Đặc điểm lâm sàng 41
3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng 42
3.2. Kết quả điều trị 45
3.2.1 .Đáp ứng điều trị giai đoạn cảm ứng 46
3.2.2. Diễn biến các chỉ số xét nghiệm tế bào máu sau điều trị 47
3.2.3. Thời gian điều trị trung bình 49
3.3. Độc tính của thuốc 50
3.3.1. Độc tính huyết học 50
3.3.2. Độc tính của thuốc trên các cơ quan khác 54
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 56
4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 56
4.1.1. Đặc điểm về giới 56
4.1.2. Đặc điểm về tuổi 57
4.1.3. Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng 57
4.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng 59
4.1.5. Đặc điểm phân bố theo thể bệnh 60
4.1.6. Đặc điểm về nhiễm sắc thể và phân loại miễn dịch 60
4.2. Kết quả điều trị 60
4.2.1. Kết quả điều trị 60
4.2.2. Diễn biến các xét nghiệm sau điều trị 61
4.2.3. Thời gian điều trị trung bình 64
4.3. Tác dụng phụ của phác đồ 65
4.3.1. Tác dụng phụ về huyết học 65
4.3.2. Các tác dụng phụ khác 69
KẾT LUẬN 73
KIẾN NGHỊ 75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Bảng phân độ độc tính của thuốc trên một số cơ quan.
Đặc điểm các chỉ số máu ngoại vi lúc vào viện
Đặc điểm chức năng gan, thận trước khi điều trị
Đặc điểm chỉ số LDH trước điều trị
Đặc điểm NST
Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị với thể bệnh
Đặc điểm về thời gian điều trị
Độ giảm BCHTT
Độ giảm TC
Độ giảm lượng Hb
Triệu chứng và các mức độ nhiễm trùng
Nguyên nhân nhiễm trùng
Các loại vi khuẩn và nấm thường gặp
Liên quan giữa tỷ lệ tử vong và nhiễm trùng
Độc tính của thuốc trên niêm mạc
Độc tính của thuốc trên gan, thận
Mức độ nôn và buồn nôn sau điều trị
Các tác dụng phụ khác
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới 40
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 41
Biểu đồ 3.3: Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng 42
Biểu đồ 3.4: Đặc điểm tế bào tủy xương 43
Biểu đồ 3.5: Phân bố theo thể bệnh 45
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ đáp ứng điều trị 46
Biều đồ 3.7: Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị và thể bệnh 47
Biểu đồ 3.8: Diễn biến BCHTT trong quá trình điều trị 47
Biểu đồ 3.9: Diễn biến số lượng TC trong quá trình điều trị 48
Biểu đồ 3.10: Sự thay đổi lượng huyết sắc tố trong quá trình điều trị 49
Biểu đồ 3.11: Các vị trí nhiễm trùng thường gặp 52