Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư đại tràng di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFOXIRI
Luận án Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư đại tràng di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFOXIRI.Trên thế giới, ung thư đại trực tràng là bệnh lý thƣờng gặp, đứng hàng thứ 3 ở nam và hàng thứ 2 ở nữ trong tổng số các bệnh ung thƣ. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thƣ đại trực tràng đứng hàng thứ 4 ở nam và hàngd thứ 6ở nữ. Bệnh có xu hƣớng tăng lên trong những năm gần đây [0], [2], [3].
Cho đến nay, tuy có rất nhiều tiến bộ trong tầm soát, chẩn đoán bệnh cũng nhƣ sự hiểu biết của ngƣời dân về bệnh này nhƣng vẫn có khoảng 20-40% ung thƣ đại tràng đã di căn tại thời điểm chẩn đoán [2],[3].Điều trị ung thƣ đại tràng (UTĐT) di căn còn nhiều khó khăn, với thời gian sống thêm trung bình là 16-25 tháng và tỷ lệ sống sau 5 năm là 11% [4]. Mặc dù có nhiều loại thuốc mới ra đời, bao gồm các thuốc điều trị đích (Bevacizumab,Cetuximab, Panitumumab), cải thiện hiệu quả điều trị bệnh UTĐT di căn nhƣng chi phí điều trị còn quá cao và chƣa phù hợp với điều kiện kinh tế của đại đa số bệnh nhân ung thƣ ở Việt Nam hiện nay . Vì lý do đó, ở các nƣớc đang phát triển, số lƣợng bệnh nhân đƣợc sử dụng cá c loại thuốc này còn ít, nhiều bệnh nhân phải bỏ dở điều trị vì lý do tài chính. Do vậy, tại thời điểm hiện tại, 5Fluoropyrimidines, Oxaliplatin và Irinotecan vẫn là 3 loại thuốc “xƣơng sống” trong điều trị ung thƣ đại tràng di căn.
Kết quả các phân tích gộp cho thấy thời gian sống thêm của bệnh nhân UTĐT di căn liên quan một cách có ý nghĩa thống kê với sự sử dụng cả 3 loại thuốc này trong tổng thời gian điều trị của ngƣời bệnh [ 5]. Hiện nay, tại nhiều cơ sở điều trị, ba loại thuốc này đƣợc sử dụng một cách lần lƣợt theo từng bƣớc qua các phác đồ hai thuốc (Oxaliplatin+5FU/LV(Xeloda):FOLFOX/XELOX, Irinotecan + 5FU/LV(Xeloda): FOLFIRI/XELIRI). Tuy nhiên, với cách sử dụng này thì không phải 100% số bệnh nhân UTĐT đƣợc 2điều trị với cả 3 loại thuốc do bỏ dở điều trị vì thể trạng không cho phép điều trị bƣớc 2… Điều này đã hạn chế hiệu quả điều trị bệnh.
Vì vậy, ý tƣởng điều trị cả ba thuốc ngay từ bƣớc một đã manh nha từ hơn 10 năm trƣớc. Năm 2002, hai nghiên cứu pha II đầu tiên đã báo cáo hiệu quả và mức độ an toàn của phác đồ kết hợp Oxaliplatin/Irinotecan/5FULV(FOLFOXIRI) ở ngay bƣớc một [6]. Tiếp sau đó, nhiều nghiên cứu pha III đã đƣợc thực hiện với kết quả khả quan của phác đồ này. Chính vì thế, từ 2010, phác đồ này đã đƣợc đƣa vào khuyến cáo điều trị của tổ chức NCCN.
Tại Việt Nam, FOLFOXIRI dần đƣợc đƣa vào áp dụng tại một số cơ sở chuyên khoa ung bƣớu do hiệu quả và tính khả thi của phác đồ. Tuy nhiên, cho tới hiện nay, chƣa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả cũng nhƣ độc tính của phác đồ.
Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư đại tràng di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFOXIRI” với hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư đại tràng di căn không còn khả năng phẫu thuật triệt căn.
2. Đánh giá kết quả và độc tính của phác đồ FOLFOXIRI trong điều trị ung thư đại tràng di căn
CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Trịnh Lê Huy, Phạm Văn Bình, Lê Văn Quảng, Phạm Huy Tần, Ngô Thu Thoa (2016). Nhận xét một số độc tính của phác đồFOLFOXIRI điều trị ung thƣ đại trực tràng giai đoạn IV. Tạp chí Y học Việt Nam, số 1 (tập 443), trang: 47-52.
2. Trịnh Lê Huy, Phạm Văn Bình, Lê Văn Quảng, Ngô Thu Thoa (2016). Bƣớc đầu nhận xét kết quả và độc tính của phác đồFOLFOXIRI điều trị bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng giai đoạn IV. Tạp chí Y học Việt Nam, số 1 (tập 443), trang: 99-103
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1 ……………………………………………………………………………………………. 3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU ……………………………………………………………………. 3
1.1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƢ ĐẠI TRÀNG …………………………………….. 3
1.1.1. Trên thế giới ………………………………………………………………………… 3
1.1.2. Ở Việt Nam …………………………………………………………………………. 3
1.2. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC UNG THƢ ĐẠI TRÀNG ………………… 3
1.2.1. Phân loại mô bệnh học ung thƣ đại tràng ………………………………… 3
1.2.2. Ung thƣ biểu mô tuyến ………………………………………………………….. 5
1.2.3. Các thể mô bệnh học khác của ung thƣ biểu mô tuyến đại tràng ……… 6
1.2.4. Phân độ mô học ung thƣ biểu mô tuyến đại tràng …………………….. 6
1.3. CHẨN ĐOÁN UNG THƢ ĐẠI TRÀNG DI CĂN …………………………. 6
1.3.1. Chẩn đoán xác định ………………………………………………………………. 6
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn ……………………………………………………………. 12
1.4. KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS ………… 14
1.4.1. Kỹ thuật giải trình tự trực tiếp………………………………………………. 14
(nhƣ GeneBank). …………………………………………………………………………….. 14
1.4.1.2. Ứng dụng kỹ thuật giải trình tự trực tiếp gen KRAS, NRAS. ……… 14
…… 15
1.4.2. Kỹ thuật Scopions amplification refractory mutation system
(Scopions ARMS) ……………………………………………………………………….. 16
1.5. ĐIỀU TRỊ UNG THƢ ĐẠI TRÀNG DI CĂN ……………………………… 17
1.5.1. Phẫu thuật: …………………………………………………………………………. 17
1.5.2. Điều trị tia xạ: …………………………………………………………………….. 20
1.5.3. Các can thiệp tại chỗ …………………………………………………………… 20
1.5.4. Điều trị hóa chất ung thƣ đại tràng di căn [44]. ………………………. 24
Chƣơng 2 ………………………………………………………………………………………….. 37
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………………………….. 37
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ……………………………………………………. 37
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: ……………………………………………………………. 38
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: ……………………………………………………………. 38
2.2.3. Quy trình nghiên cứu: …………………………………………………………. 39
2.2.3.1. Thu thập các đặc điểm về lâm sàng, cận lâm sàng: ………………. 39
2.2.3.2. Điều trị hóa chất phác đồ FOLFOXIRI ………………………………. 41
– Bệnh nhân sau mổ cắt u nguyên phát đƣợc nghỉ ngơi 4 tuần để phục hồi
sức khỏe. …………………………………………………………………………………….. 41
– Trƣớc khi điều trị hóa chất bệnh nhân đƣợc làm lại công thức máu,
chức năng gan thận, điện giải đồ, các dấu ấn virus viêm gan và nồng độ
CEA. ………………………………………………………………………………………….. 41
– Điều trị hóa chất phác đồ FOLFOXIRI ngay ở bƣớc 1 với liều lƣợng cụ
thể: …………………………………………………………………………………………….. 41
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU ……………………………………………………………………… 52
2.4. CÁC TIÊU CHUẨN ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ……………. 53
2.5. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ……………………………………………………………… 54
Chƣơng 3 ………………………………………………………………………………………….. 55
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………… 55
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG UNG THƢ ĐẠI
TRÀNG TRÀNG DI CĂN KHÔNG CÒN KHẢ NĂNG PHẪU THUẬT
TRIỆT CĂN ……………………………………………………………………………………. 55
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng: …………………………………………………………….. 55
3.1.2. Triệu chứng toàn thân tại thời điểm chẩn đoán ………………………. 57
3.1.3. Tỷ lệ đột biến gen KRAS và NRAS ……………………………………… 64
3.1.4. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến KRAS và mô bệnh học … 66
3.1.5. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến KRAS và vị trí khối u ….. 66
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ FOLFOXIRI …………………… 67
Mối liên quan giữa tình trạng đột biến KRAS và đáp ứng ……………………. 74
Nhận xét: ……………………………………………………………………………………….. 91
Mối liên quan giữa tình trạng đột biến KRAS và thời gian sống thêm bệnh
không tiến triển ………………………………………………………………………………. 92
3.3. MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ
FOLFOXIRI …………………………………………………………………………………… 94
Nhận xét: ………………………………………………………………………………………….. 98
Chƣơng 4 ………………………………………………………………………………………….. 99
BÀN LUẬN ………………………………………………………………………………………. 99
4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH
NHÂN UTĐT DI CĂN KHÔNG CÒN KHẢ NĂNG PHẪU THUẬT
TRIỆT CĂN. ………………………………………………………………………………….. 99
4.1.1. Tuổi, giới …………………………………………………………………………… 99
4.1.2. Tiền sử bản thân và gia đình ………………………………………………… 99
4.1.3. Lý do vào viện: …………………………………………………………………. 100
4.1.4. Thời gian đến viện từ khi có triệu chứng đầu tiên: ………………… 100
4.1.5. Triệu chứng cơ năng: ………………………………………………………… 101
4.1.6. Triệu chứng toàn thân: ………………………………………………………. 102
4.1.7. Triệu chứng thực thể: ………………………………………………………… 104
4.1.8. Đặc điểm cận lâm sàng của UTĐT di căn không còn chỉ định phẫu
thuật triệt căn …………………………………………………………………………….. 105
– Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS và mô bệnh học … 113
4.2. KẾT QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ FOLFOXIRI ĐIỀU TRỊ
UNG THƢ ĐẠI TRÀNG DI CĂN ………………………………………………….. 114
4.2.1. Tỷ lệ đáp ứng……………………………………………………………………. 114
4.2.2. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ………………………….. 124
Thời gian sống thêm toàn bộ ……………………………………………………….. 138
4.2.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFOXIRI . 140
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 150
KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………………………. 152
CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN …………. 153
TÀI LIỆU THAM KHẢO ……………………………………………………………….. 154
CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn bệnh UTĐTT theo AJCC 2010 [21] …………… 13
Bảng 2.1: Phân độ độc tính với hệ tạo huyết ………………………………………….. 43
* Độc tính ngoài hệ tạo huyết ………………………………………………………………. 44
Bảng 2.2: Phân độ độc tính ngoài hệ tạo huyết ……………………………………….. 44
Bảng 2.3. Độc tính trên gan và trên thận ……………………………………………….. 45
Bảng 3.1: Lý do vào viện …………………………………………………………………….. 56
Bảng 3.2: Triệu chứng cơ năng tại thời điểm chẩn đoán ………………………….. 57
Bảng 3.3: Triệu chứng thực thể tại thời điểm chẩn đoán ………………………….. 59
Bảng 3.4: Di căn gan và di căn phổi ……………………………………………………… 60
Bảng 3.5. CEA trƣớc điều trị ……………………………………………………………….. 62
Bảng 3.6: Phân loại mô bệnh học …………………………………………………………. 63
Ung thƣ biểu mô tuyến biệt hóa vừa chiếm 2/3 số bệnh nhân nghiên cứu, 1/3
số bệnh nhân còn lại có loại mô bệnh học là ung thƣ biểu mô tuyến
chế nhày. …………………………………………………………………………….. 63
Bảng 3.7: Liên quan giữa di căn phúc mạc và mô bệnh học …………………….. 63
Bảng 3.8: Tình trạng đột biến gen KRAS ……………………………………………….. 64
– Trong nghiên cứu này, lý do giảm liều các thuốc điều trị duy nhất là
hạ bạch cầu hạt độ 3, độ 4. Mỗi lần giảm 20% liều chuẩn của cả 3
loại thuốc. Do vậy phần trăm liều điều trị của 3 thuốc ở mỗi chu kỳ
là nhƣ nhau. …………………………………………………………………………. 68
– Trong tổng số 39 BN nghiên cứu, chỉ có 5 trƣờng hợp sau khi giảm
liều thì liều điều trị trung bình ở mỗi chu kỳ thấp hơn 90% liều chuẩn
của 3 thuốc (5FU/Oxaliplatin/Irinotecan). Các trƣờng hợp còn lại (34
BN chiếm 87,2%) đƣợc dùng liều trung bình trên 90% liều chuẩn. .. 68
Bảng 3.15: CEA trƣớc, sau 3 chu kỳ và sau 6 chu kỳ điều trị …………………… 69
Nhận xét: 69
Bảng 3.16: Số lƣợng tổn thƣơng đích trƣớc điều trị, sau 3 chu kỳ, sau 6 chu
kỳ điều trị ……………………………………………………………………………. 69
Bảng 3.17: Kích thƣớc tổn thƣơng đích trƣớc điều trị, sau 3 chu kỳ, sau 6 chu
kỳ điều trị ……………………………………………………………………………. 70
Bảng 3.18: Kích thƣớc tổn thƣơng gan trƣớc điều trị, sau 3 chu kỳ, sau 6 chu
kỳ điều trị ……………………………………………………………………………. 70
Nhận xét: 70
Bảng 3.19: Kích thƣớc tổn thƣơng ngoài gan trƣớc điều trị sau 3 chu kỳ, sau 6
chu kỳ điều trị ………………………………………………………………………. 71
Nhận xét: 72
Chúng tôi ghi nhận 5,9% số bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn sau 6 chu kỳ;
73,5% số bệnh nhân có đáp ứng một phần; 11,8% bệnh giữ nguyên
và 8,8% bệnh nhân có bệnh tiến triển sau 6 chu kỳ. ………………….. 72
Bảng 3.20: Các yếu tố tiên đoán đáp ứng sau 3 chu kỳ ……………………………. 73
Bảng 3.21: Liên quan giữa đáp ứng sau 3 chu kỳ và mô bệnh học ……………. 74
Bảng 3.22. Tình trạng đột biến gen KRAS và đáp ứng sau 3 chu kỳ ………….. 74
Bảng 3.23: Các yếu tố tiên đoán đáp ứng sau 6 chu kỳ ……………………………. 75
Nhận xét: 75
Bảng 3.24: Liên quan giữa đáp ứng sau 6 chu kỳ và mô bệnh học ……………. 76
Bảng 3.25: Tình trạng đột biến gen KRAS và đáp ứng sau 6 chu kỳ ………….. 76
Bảng 3.26. Các dạng đột biến KRAS và đáp ứng điều trị sau 3 chu kỳ ………. 77
Bảng 3.27. Các dạng đột biến KRAS và đáp ứng điều trị sau 6 chu kỳ ………. 77
Bảng 3.28. Các liệu pháp điều trị sau 6 chu kỳ FOLFOXIRI ……………………. 78
Bảng 3.29: Thời gian sống thêm toàn bộ ……………………………………………….. 92
Bảng 3.30: Hạ bạch cầu hạt theo chu kỳ hóa chất …………………………………… 94
Nhận xét: 94
Bảng 3.31: Hạ tiểu cầu theo chu kỳ hóa chất ………………………………………….. 95
Nhận xét: 95
Bảng 3.32: Thiếu máu theo chu kỳ hóa chất …………………………………………… 95
Nhận xét: 95
Bảng 3.33: Độc tính gan theo chu kỳ hóa chất ……………………………………….. 96
Bảng 3.34: Độc tính thận theo chu kỳ hóa chất ………………………………………. 96
Nhận xét: 96
Bảng 3.35: Nôn theo chu kỳ hóa chất ……………………………………………………. 97
Nhận xét: 97
Bảng 3.36: Tiêu chảy theo chu kỳ hóa chất ……………………………………………. 97
Nhận xét: 97
Bảng 3.37: Viêm miệng theo chu kỳ hóa chất ………………………………………… 98
Bảng 3.38: Độc tính thần kinh theo chu kỳ hóa chất ……………………………….. 98
Hy vọng sẽ giúp ích cho các bạn, cũng như mở ra con đường nghiên cứu, tiếp cận được luồng thông tin hữu ích và chính xác nhất