Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm băng xạ trị lập thể định vị thân

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm băng xạ trị lập thể định vị thân.Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên Thế giới cũng như tại Việt Nam. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, tại Việt Nam có 26.262 ca mới được chân đoán UTP ở cả 2 giới, chiếm 14,4% các loại ung thư và có 23.797 ca tử vong do UTP chiếm 19,4% số ca tử vong do ung thư ở cả 2 giới [1]. Khoảng 80% bệnh nhân (BN) ung thư phổi được chân đoán khi bệnh đã ở giai đoạn muộn với các triệu chứng trên lâm sàng như ho, đau ngực, khó thở, sút cân… [2]. UTP phân thành 2 týp theo mô bệnh học là UTP tế bào nhỏ (Small cell lung cancer) và UTP không tế bào nhỏ (Non – small cell lung cancer). Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% số lượng BN được chân đoán UTP. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ vượt bậc trong chân đoán sớm và điều trị, tuy nhiên, chi khoảng 19% bệnh nhân UTP có thời gian sống thêm ≥ 5 năm ở tất cả các giai đoạn ung thư được chân đoán. Đối với giai đoạn IV, thời gian sống thêm 5 năm rất thấp, khoảng 2% [2]. UTPKTBN hiện nay được điều trị đa mô thức với các biện pháp phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích, liệu pháp miễn dịch và điều trị tại chỗ. Mục đích điều trị ung thư phổi nói chung và UTPKTBN nói riêng là giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm cho BN. Cơ sở chính để lựa chọn biện pháp điều trị đối với bệnh nhân UTPKTBN là: giai đoạn bệnh theo TNM, typ mô bệnh học, tình trạng đột biến gen, biểu lộ miễn dịch, toàn trạng của BN và các bệnh đồng mắc [2-6]. Đối với UTPKTBN giai đoạn sớm (T1-2aN0M0), phẫu thuật là lựa chọn điều trị hàng đầu vì cho kết quả điều trị khả quan với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm đạt 50% – 86,8% đối với giai đoạn Ia và 43 – 73,9% đối với giai đoạn Ib [7].

Tuy nhiên, có tới 25% bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn sớm không thể phẫu thuật được do các nguyên nhân khác nhau như bệnh lý mắc kèm nặng, tuổi cao hoặc từ chối phẫu thuật… do đó một biện pháp điều trị triệt căn hiệu quả để có thể thay thế phẫu thuật ở nhóm BN này là rất cần thiết [8-10].
Trong những năm gần đây, nhờ sự phát triển của kỹ thuật xạ trị cùng với sự2 ra đời của các máy xạ trị tiên tiến như CyberKnife hay TrueBeam STx, các BN UTPKTBN giai đoạn sớm có thêm một lựa chọn điều trị triệt căn đó là xạ trị lập thể định vị thân (Stereotactic body radiation therapy – SBRT). Xạ trị lập thể định vị thân (SBRT) được chi định đối với các BN UTPKTBN giai đoạn sớm không phẫu thuật được do có các bệnh lý nặng kết hợp (bệnh lý phổi có giảm chức năng hô hấp, bệnh lý tim mạch và các bệnh lý khác gây tăng nguy cơ tai biến và tử vong do phẫu thuật …) hoặc BN không muốn phẫu thuật. SBRT đã khắc phục được các nhược điểm của kỹ thuật xạ trị thông thường, cho phép nâng liều điều trị tại khối u và giảm liều chiếu đối với các tổ chức lành xung quanh, làm tăng khả năng kiểm soát khối u đồng thời làm giảm các tai biến đối với tổ chức lành. Các nghiên cứu trên Thế giới cho thấy SBRT mang lại kết quả điều trị tốt hơn xạ trị thông thường và tương đương với phẫu thuật ở các BN UTPKTBN giai đoạn sớm với tỷ lệ kiểm soát tại chỗ 3 năm từ 87 – 92%, thời gian sống thêm sau 3 năm từ 43 – 60% [11-16].
Tại Việt Nam, chúng tôi đã tiến hành Đề tài Nghiên cứu Khoa học cấp Nhà nước “Nghiên cứu ứng dụng PET/CT và CyberKnife trong chân đoán và điều trị ung thư tuyến giáp và ung thư phổi”, nghiệm thu năm 2015 [17],[18]. Trên cơ sở đó, chúng tôi triển khai đề tài “Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm băng xạ trị lập thể định vị thân” với mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) không phẫu thuật được trước khi xạ trị lập thể định vị thân.
2. Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) bằng xạ trị lập thể định vị thân

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………… 1
Chương I……………………………………………………………………………………………… 3
TỔNG QUAN ……………………………………………………………………………………… 3
1.1. Khái quát chung về ung thư phổi …………………………………………………….. 3
1.1.1. Dịch tễ học của ung thư phổi ……………………………………………………….. 3
1.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi giai đoạn sớm…………. 4
1.1.3. Chân đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ ……………………………………. 13
1.1.4. Điều trị UTPKTBN giai đoạn sớm ……………………………………………… 19
1.2. Điều trị UTPKTBN giai đoạn sớm băng xạ trị lập thể định vị thân …….. 25
1.2.1. Giới thiệu về xạ trị lập thể định vị thân ……………………………………….. 25
1.2.2. Liều hiệu quả sinh học trong xạ trị lập thể định vị thân cho UTPKTBN
giai đoạn sớm. ……………………………………………………………………………………. 27
1.2.3. Chi định và chống chi định xạ trị lập thể định vị thân UTPKTBN …… 29
1.2.4. Liều và phân liều xạ trị lập thể định vị thân ở BN UTPKTBN. ……….. 29
1.2.5. Các nghiên cứu về xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn sớm …………………………………………………………………………………….. 33
Chương II ………………………………………………………………………………………….. 41
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………………… 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………. 41
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………….. 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………. 42
2.2.2. Phương pháp lấy mẫu…………………………………………………………………. 42
2.2.3. Nội dung nghiên cứu………………………………………………………………….. 42
2.2.4. Các bước tiến hành…………………………………………………………………….. 43
2.2.5. Các phương tiện và quy trình điều trị ………………………………………….. 45
2.2.6. Phương pháp đánh giá……………………………………………………………….. 47
2.2.7. Theo dõi BN sau điều trị……………………………………………………………. 48vi
2.3. Đạo đức nghiên cứu …………………………………………………………………….. 53
2.4. Xử lý số liệu:……………………………………………………………………………….. 53
Chương III…………………………………………………………………………………………. 55
KẾT QUẢ …………………………………………………………………………………………. 55
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của bệnh nhân ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) trước khi xạ trị lập thể
định vị thân………………………………………………………………………………………… 55
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: …………………………………………… 55
3.1.2. Đặc điểm hình ảnh PET/CT……………………………………………………….. 60
3.2. Kết quả xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn sớm. ……………………………………………………………………………… 61
3.2.1. Lập kế hoạch điều trị…………………………………………………………………. 61
3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị…………………………………………………………… 63
3.2.3. Đánh giá thời gian sống thêm …………………………………………………….. 67
3.2.4. Tác dụng không mong muốn ……………………………………………………… 79
Chương IV…………………………………………………………………………………………. 82
BÀN LUẬN ………………………………………………………………………………………. 82
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của BN ung thư
phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) trước khi xạ trị lập thể định vị
thân…………………………………………………………………………………………………… 82
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: …………………………………………… 82
4.1.2. Đặc điểm hình ảnh PET/CT……………………………………………………….. 87
4.2. Kết quả xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn sớm. ……………………………………………………………………………… 89
4.2.1. Lập kế hoạch điều trị…………………………………………………………………. 89
4.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị…………………………………………………………… 91
4.2.3. Đánh giá thời gian sống thêm …………………………………………………….. 96
4.2.4. Tác dụng không mong muốn ……………………………………………………. 109vii
4.3. Hạn chế của đề tài: …………………………………………………………………….. 111
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………… 112
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của bệnh nhân ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) không phẫu thuật được,
trước khi xạ trị lập thể định vị thân……………………………………………………… 112
2. Kết quả xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn sớm. ……………………………………………………………………………. 112
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………….. 11

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học ung thư phổi theo WHO năm 2015 …. 14
Bảng 1.2. Chân đoán giai đoạn TNM của UTP theo Liên ủy ban về Ung
thư Mỹ (American Joint Committee on Cancer – AJCC) phiên bản 7. 2010
……………………………………………………………………………………………………. 16
Bảng 1.3. Chân đoán giai đoạn bệnh UTP theo Liên ủy ban về Ung thư
Mỹ năm 2010. ………………………………………………………………………………. 17
Bảng 1.4. Kết quả xạ trị đơn thuần UTPKTBN giai đoạn sớm……………. 25
Bảng 1.5: Liều/ phân liều phổ biến trong SBRT ung thư phổi…………….. 32
Bảng 1.6. Liều giới hạn cho cơ quan lành trong SBRT………………………. 32
Bảng 2.1. Tiêu chuân RECIST 1.1 đánh giá đáp ứng điều trị với khối u. 49
Bảng 2.2. Tiêu chuân PERCIST 1.0 đánh giá đáp ứng điều trị với khối u
……………………………………………………………………………………………………. 49
Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới của bệnh nhân được SBRT……………… 55
Bảng 3.2: Các yếu tố nguy cơ thường gặp của bệnh nhân nghiên cứu …. 55
Bảng 3.3: Đặc điểm thời gian diễn biến bệnh……………………………56
Bảng 3.4 Triệu chứng vào viện của bệnh nhân nghiên cứu…………………. 56
Bảng 3.5: Chi số dấu ấn sinh học CEA và Cyfra 21-1 ……………………….. 57
Bảng 3.6: Kích thước u phổi trên CT ngực trước điều trị …………………… 58
Bảng 3.7: Phân giai đoạn khối u trước điều trị trên CT ngực theo AJCC 7
……………………………………………………………………………………………………. 59
Bảng 3.8: Mối tương quan giữa nồng độ CEA, Cyfra 21-1, kích thước
khối u trên CT ngực ………………………………………………………………………. 59xii
Bảng 3.9: Phân týp mô bệnh học theo WHO 2015. …………………………… 59
Bảng 3.10: Giá trị trung bình một số chi tiêu thông khí phổi trước điều trị
……………………………………………………………………………………………………. 60
Bảng 3.11: Mức độ tăng chuyển hóa FDG biểu hiện qua chi số SUVmax
……………………………………………………………………………………………………. 60
Bảng 3.12: Mối liên quan giữa SUVmax với một số triệu chứng LS,
CLS………………………………………………………………………61
Bảng 3.13. Chi định điều trị SBRT………………………………………………….. 61
Bảng 3.14: Liều hiệu quả sinh học (BED) trong SBRT ……………………… 62
Bảng 3.15: Đánh giá đáp ứng sau điều trị 3 tháng theo RECIST 1.1……. 63
Bảng 3.16: So sánh đáp ứng sau 3 tháng theo RECIST 1.1 và PERCIST
1.0……………………………………………………………………………………………….. 63
Bảng 3.17: Thời gian theo dõi BN nghiên cứu…………………………..65
Bảng 3.18: Đáp ứng điều trị của BN trong suốt quá trình theo dõi………. 65
Bảng 3.19: Mối liên quan giữa đáp ứng SBRT theo vị trí u phổi ………… 65
Bảng 3.20: So sánh mức độ đáp ứng SBRT giữa 2 hệ thống xạ trị………. 66
Bảng 3.21: Ti lệ kiểm soát tại chỗ tại thời điểm 1, 2 và 3 năm……………. 66
Bảng 3.22: Mối liên quan giữa giá trị SUVmax trước điều trị với……….. 66
ti lệ kiểm soát tại chỗ 1, 2 và 3 năm ………………………………………………… 66
Bảng 3.23: Mối liên quan giữa ti lệ kiểm soát tại chỗ theo PERCIST tại
thời điểm 3 tháng với ti lệ kiểm soát tại chỗ 1, 2 và 3 năm…………………. 67
Bảng 3.24: Giá trị tiên lượng của một số đặc điểm CLS đối với PFS…… 77
Bảng 3.25: Giá trị tiên lượng của một số đặc điểm CLS đối với OS ……. 77xiii
Bảng 3.26: Mối liên quan giữa ti lệ sống còn 2, 3, 4, 5 năm với ti lệ kiểm
soát tại chỗ 2 năm …………………………………………………………………………. 78
Bảng 3.27: Mối liên quan giữa ti lệ sống còn 3, 4, 5 năm với ti lệ kiểm
soát tại chỗ 3 năm …………………………………………………………………………. 79
Bảng 3.28: Ti lệ các tác dụng không mong muốn sau SBRT………………. 79
Bảng 3.29: Phân loại mức độ viêm phổi sau xạ ………………………………… 80
Bảng 3.30: Sự thay đổi giá trị trung bình của một số chi tiêu thông khí
phổi trước và sau SBRT…………………………………………………………………. 80
Bảng 3.31: Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với liều và
phân liều điều trị …………………………………………………………………………… 8

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ
Hình 1.1: U phổi ngoại vi thùy dưới phổi phải trên CT ngực. ………………. 9
Hình 1.2: Nốt mờ thùy trên bên trái trên CT, trên hình ảnh PET và
PET/CT. ………………………………………………………………………………………. 10
Hình 1.3: Hạch trên CT và PET/CT ………………………………………………… 11
Hình 1.4: Các loại thể tích trong xạ trị …………………………………………….. 31
Hình 2.1. Hệ thống máy xạ trị TrueBeam STx………………………………….. 47
Biểu đồ 3.1. Thang điểm tình trạng toàn thân của bệnh nhân ……………… 57
Biểu đồ 3.2: Vị trí khối u trước điều trị trên CT ngực………………………… 58
Biểu đồ 3.3: Phân loại rối loạn thông khí phổi của BN………………………. 60
Biểu đồ 3.4: Phân liều điều trị ………………………………………………………… 62
Biểu đồ 3.5: Giá trị trung bình của CEA, Cyfra 21-1 và SUVmax trước và
sau điều trị 3 tháng………………………………………………………………………… 64
Biểu đồ 3.6: Giá trị SUVmax trước và sau 3 tháng điều trị so với ………. 64
mức độ kiểm soát bệnh theo PERCIST. …………………………………………… 64
Biểu đồ 3.7: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển. …………………… 67
Biểu đồ 3.8: Thời gian sống thêm toàn bộ (OS)………………………………… 68
Biểu đồ 3.9: Mối liên quan giữa PFS và OS với tiền sử hút thuốc. ……… 68
Biểu đồ 3.10: Mối liên quan giữa PFS và OS với giai đoạn bệnh………… 69
Biểu đồ 3.11: Mối liên quan giữa PFS và OS với tình trạng kiểm soát
bệnh theo tiêu chuân PERCIST tại thời điểm 3 tháng………………………… 70
Biểu đồ 3.12: Mối liên quan giữa PFS và OS theo chi định SBRT. …….. 71xv
Biểu đồ 3.13: Mối liên quan giữa PFS và OS với týp mô bệnh học …….. 71
Biểu đồ 3.14: Mối liên quan giữa PFS và OS với giá trị SUVmax trước
điều trị …………………………………………………………………………………………. 72
Biểu đồ 3.15: Mối liên quan giữa PFS và OS với BED. …………………….. 73
Biểu đồ 3.16: Mối liên quan giữa PFS và OS với vị trí khối u ……………. 73
Biểu đồ 3.17: Mối liên quan giữa PFS và OS với phân liều điều trị…….. 74
Biểu đồ 3.18: Mối liên quan giữa PFS và OS với kiểm soát tại chỗ 1 năm
……………………………………………………………………………………………………. 75
Biểu đồ 3.19: Mối liên quan giữa PFS và OS với kiểm soát 2 năm……… 75
Biểu đồ 3.20: Mối liên quan giữa PFS và OS với kiểm soát tại chỗ 3 năm
……………………………………………………………………………………………………. 7

DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ
1. Phạm Văn Luận, Nguyễn Đình Tiến, Lê Ngọc Hà (2022), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm có chi định xạ trị lập thể định vị thân, Tạp chí y dược học lâm sàng 108, 17(4), trang 6 – 13.
2. Phạm Văn Luận, Nguyễn Đình Tiến, Lê Ngọc Hà (2022), Đánh giá đáp ứng sau 3 tháng xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm theo tiêu chuân RECIST và PERCIST, Tạp chí nghiên cứu y học, 155 (7), trang 129 – 138.
3. Phạm Văn Luận, Nguyễn Đình Tiến, Lê Ngọc Hà, Bùi Quang Biểu (2022), Kết quả điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm băng xạ trị lập thể định vị thân, Tạp chí y dược học lâm sàng 108, 17(5), trang 28 – 38.