Nghiên cứu kết quả sàng lọc bệnh lý tiền sản giật-sản giật bằng xét nghiệm PAPP-A, siêu âm doppler động mạch tử cung về hiệu quả điều trị dự phòng

Nghiên cứu kết quả sàng lọc bệnh lý tiền sản giật-sản giật bằng xét nghiệm PAPP-A, siêu âm doppler động mạch tử cung về hiệu quả điều trị dự phòng.Tiền sản giật – sản giật là bệnh lý thường gặp trong thai kỳ, theo Tổ chức Y tế Thế giới bệnh chiếm khoảng từ 2 – 10%. Tỷ lệ tiền sản giật cao hơn ở các nước đang phát triển và lên đến 18% theo thống kê tại một số quốc gia vùng nam châu Phi [77]. Trong 2 thập kỷ qua, tỷ lệ tiền sản giật đã tăng khoảng 25% [90]. Đây là bệnh lý có nhiều biến chứng cả mẹ và thai, là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong mẹ, tử vong chu sinh trên toàn thế giới. Tỷ lệ tử vong mẹ liên quan đến tăng huyết áp trong thai kỳ khoảng 14% [128], đặc biệt ở các quốc gia châu Mỹ Latinh và Caribbean lên đến 22,1 – 25,7%, trong khi ở châu Phi và châu Á khoảng 9,1 – 14,7%. Tỷ lệ này ở các nước phát triển tương đương các nước đang phát triển, khoảng 12,9 – 16,1% [77], [128]. Tử vong chu sinh tăng trong các thai kỳ tiền sản giật – sản giật chủ yếu liên quan đến sinh non, khoảng 15 – 67% và thai chậm phát triển trong tử cung, khoảng 10 – 25% [37]. Mặc dù đã có nhiều nỗ lực trong quản lý nhưng cho đến hiện nay, tiền sản giật – sản giật cũng như các rối loạn tăng huyết áp trong thai kỳ vẫn còn là gánh nặng trong công tác chăm sóc sức khỏe bà mẹ và trẻ em.

Những ảnh hưởng của tiền sản giật – sản giật có thể được hạn chế thông qua dự báo và dự phòng bệnh. Các nghiên cứu dự báo tiền sản giật – sản giật đã được thực hiện dựa trên những phát hiện về thay đổi huyết áp động mạch, hình ảnh siêu âm doppler động mạch tử cung và hàng loạt các chất sinh hóa phản ánh những bất thường bánh rau trong cơ chế bệnh sinh [110], [146], [158]. Mặc dù vậy, đến năm 2004 một phân tích gộp của Tổ chức Y tế Thế giới dựa trên dữ liệu khoa học của gần 90 nghiên cứu trong 50 năm kết luận chưa có yếu tố sàng lọc nào thực sự hữu ích để dự báo bệnh lý này [46]. Mặc dù vậy, những nghiên cứu gần đây ủng hộ tiếp cận dự báo tiền sản giật bằng mô hình kết hợp yếu tố nguy cơ mẹ và huyết áp động mạch, chỉ số xung động mạch tử cung, các xét nghiệm sinh hoá lại cho kết quả đầy triển vọng. Nghiên cứu của Hiệp hội Y khoa Thai nhi thực hiện ở Châu Âu năm 2011 phát hiện có thể dự báo được 91% tiền sản giật sớm, gần 80% tiền sản giật trung gian và gần 61% tiền sản giật muộn ngay tại quý I thai kỳ bằng mô hình sàng lọc phối hợp, với tỷ lệ dương tính giả 5% [27]. Sàng lọc tiền sản giật theo cách tiếp cận này cũng cho thấy hiệu quả vượt trội so với cách sàng lọc truyền thống chỉ dựa2 vào các yếu tố nguy cơ mẹ [112]. Tuy nhiên, sự khác nhau về tỷ lệ bệnh lưu hành, các yếu tố nguy cơ và các đặc điểm sinh lý, sinh hoá giữa các chủng tộc đòi hỏi có thêm những dữ liệu nghiên cứu ở những quần thể dân số khác nhau để có thể xây dựng thuật toán phù hợp cho từng mô hình sàng lọc.
Trong quản lý tiền sản giật – sản giật, hướng tiếp cận quan trọng khác cũng đã được tập trung nghiên cứu là dự phòng phát triển bệnh. Trong đó, nổi bật vai trò của aspirin liều thấp, thuốc đã được nghiên cứu hơn 50 năm trong vai trò dự phòng sự xuất hiện cũng như tiến triển nặng của tiền sản giật [29], [34]. Những phân tích gộp gần đây cho thấy can thiệp aspirin dự phòng tiền sản giật có hiệu quả hơn nếu bắt đầu sớm trước 16 tuần thai kỳ [41], [123]. Thậm chí, can thiệp này bắt đầu cuối quý I thai kỳ có thể giảm được 62% nguy cơ tiền sản giật trước 37 tuần và 92% nguy cơ tiền sản giật trước 34 tuần [126]. Như vậy, các bằng chứng hiện tại ch  ý đến hiệu quả của phương pháp sàng lọc và thời điểm xác định nhóm nguy cơ cao sớm trong thai kỳ có ảnh hưởng quan trọng đến hiệu quả dự phòng tiền sản giật của aspirin.
Tại Việt Nam, nếu như trước đây những nghiên cứu tiền sản giật đa số thực hiện trên các đối tượng đã xuất hiện bệnh thì hiện nay có xu hướng tập trung vào dự báo bệnh. Những nghiên cứu này chủ yếu thực hiện ở thời điểm muộn trong thai kỳ khi những thay đổi bệnh lý sớm trong tiến triển của tiền sản giật đã xảy ra. Điều đó sẽ hạn chế phần nào hiệu quả của các phương pháp tiếp cận dự phòng được khuyến cáo hiện nay. Mặt khác, vẫn chưa có nhiều dữ liệu nghiên cứu trong nước về hiệu quả của aspirin dự phòng tiền sản giật, đặc biệt hiệu quả của can thiệp này trên các đối tượng nguy cơ cao xác định theo mô hình sàng lọc phối hợp. Xuất phát từ những vấn đề trên và nhằm cung cấp những bằng chứng về hiệu quả sàng lọc tiềnsản giật ở quý I thai kỳ và vai trò dự phòng tiền sản giật của aspirin, ch ng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu kết quả sàng lọc bệnh lý tiền sản giật-sản giật bằng xét nghiệm PAPP-A, siêu âm doppler động mạch tử cung về hiệu quả điều trị dự phòng” tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế với những mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả sàng lọc bệnh lý tiền sản giật – sản giật bằng huyết áp động mạch trung bình, PAPP-A và siêu âm doppler động mạch tử cung tại thờiđiểm thai 11 tuần 0 ngày – 13 tuần 6 ngày.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị dự phòng bệnh lý tiền sản giật – sản giật bằng aspirin liều thấp ở thai phụ có nguy cơ cao tiền sản giật – sản giật

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………1
C ƣơn  I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………………….3
1.1. Đại cương về tiền sản giật – sản giật ……………………………………………………….3
1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh…………………………………………………………..4
1.3. Chẩn đoán, phân loại tăng huyết áp trong thai kỳ và các biến chứng…………10
1.4. Sàng lọc tiền sản giật…………………………………………………………………………..16
1.5. Dự phòng tiền sản giật…………………………………………………………………………28
C ƣơn  II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………….38
2.1. Đối tượng nghiên cứu………………………………………………………………………….38
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………………..40
2.3. Phân tích số liệu………………………………………………………………………………….49
2.4. Đạo đức nghiên cứu…………………………………………………………………………….57
C ƣơn  III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………………59
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ……………………………………………………59
3.2. Kết quả sàng lọc bệnh lý tiền sản giật tại thời điểm 11-13+6 tuần thai kỳ………….63
3.3. Kết quả điều trị dự phòng tiền sản giật bằng aspirin liều thấp…………………..82
C ƣơn  IV: BÀN LUẬN …………………………………………………………………………….95
4.1. Một số đặc điểm chung ……………………………………………………………………….95
4.2. Hiệu quả sàng lọc bệnh lý tiền sản giật tại thời điểm 11-13+6 tuần thai kỳ …98
4.3. Hiệu quả can thiệp dự phòng tiền sản giật bằng aspirin liều thấp…………….115
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………131
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………………..133
DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÓ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bản  1.1. Tóm tắt các giả thuyết nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh TSG ………….9
Bản  1.2. Chẩn đoán và phân loại tăng HA trong thai kỳ ………………………………11
Bản  1.3. Tổng hợp các yếu tố nguy cơ TSG………………………………………………..16
Bản  1.4. Nguy cơ xuất hiện các biến chứng trong thai kỳ liên quan đến giá trị
PAPP-A thấp ở quý I ………………………………………………………………….22
Bản  1.5. Vai trò các chất sinh hoá chỉ điểm trong dự báo TSG …………………….25
Bản  1.6. Khuyến cáo dự phòng TSG theo USPSTF……………………………………..29
Bản  2.1. Quy đổi kết quả định tính và giá trị định lượng protein niệu. ……………48
Bản  2.2. Mô tả và định nghĩa các biến số chính của nghiên cứu…………………….47
Bản  2.3. Tỷ số PAPP-A huyết thanh ở phụ nữ da trắng và phụ nữ Nam Á hiệu
chỉnh theo cân nặng ……………………………………………………………………53
Bản  2.4. Ý nghĩa của AUC. ………………………………………………………………………55
Bản  3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu. …………………………………………………………59
Bản  3.2. Các rối loạn tăng HA trong thai kỳ. ………………………………………………59
Bản  3.3. Phân loại TSG…………………………………………………………………………….60
Bản  3.4. Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu. …………………………………60
Bản  3.5. Kết quả thai kỳ……………………………………………………………………………62
Bản  3.6. Mô hình nguy cơ tiền định dựa vào các yếu tố nguy cơ mẹ………………64
Bản  3.7. Đặc điểm HA theo các nhóm thai kỳ. ……………………………………………65
Bản  3.8. Kết quả dự báo TSG và tăng HA thai nghén dựa vào các chỉ số HA tại
thời điểm 11 – 13+6 tuần thai kỳ. …………………………………………………..67
Bản  3.9. Đặc điểm UtA-PI theo các nhóm thai kỳ. ………………………………………70
Bản  3.10. Kết quả dự báo TSG và tăng HA thai nghén dựa vào UtA-PI tại thời
điểm 11 – 13+6 tuần thai kỳ. …………………………………………………………72
Bản  3.11. Nguy cơ TSG dựa vào điểm cắt UtA-PI thấp nhất tại thời điểm 11 – 13+6
tuần thai kỳ trên bách phân vị thứ 90 ………………………………………………75
Bản  3.12. Đặc điểm PAPP-A theo các nhóm thai kỳ. …………………………………….75
Bản  3.13. Nguy cơ TSG ở điểm cắt PAPP-A (MoM) dưới bách phân vị thứ 5 và
bách phân vị thứ 10 …………………………………………………………………….76Bản  3.14. Kết quả dự báo TSG ở điểm cắt PAPP-A (MoM) dưới bách phân vị thứ
5 và bách phân vị thứ 10………………………………………………………………76
Bản  3.15. Dự báo TSG dựa vào PAPP-A tại thời điểm 11 – 13+6 tuần thai kỳ…..77
Bản  3.16. Các mô hình sàng lọc TSG muộn………………………………………………….77
Bản  3.17. Các mô hình sàng lọc TSG sớm. …………………………………………………..79
Bản  3.18. Điểm cắt và tỷ lệ phát hiện TSG của các mô hình dự báo. ……………….81
Bản  3.19. Tỷ lệ xuất hiện các rối loạn tăng HA trong thai kỳ theo yếu tố nguy cơ…82
Bản  3.20. Tỷ lệ phát hiện các rối loạn tăng HA trong thai kỳ theo Khuyến cáo
điều trị dự phòng của ACOG………………………………………………………..83
Bản  3.21. Tỷ lệ phát hiện các rối loạn tăng HA trong thai kỳ theo khuyến cáo điều
trị dự phòng của NICE. ……………………………………………………………….84
Bản  3.22. Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu dự báo các rối loạn tăng HA trong thai
kỳ theo mô hình phối hợp FMF…………………………………………………….85
Bản  3.23. Tỷ lệ các rối loạn tăng HA trong thai kỳ và tỷ lệ TSG theo các điểm cắt
nguy cơ theo FMF. ……………………………………………………………………..86
Bản  3.24. Phân nhóm can thiệp điều trị dự phòng bệnh lý TSG. ……………………..86
Bản  3.25. Một số đặc điểm chung của nhóm can thiệp aspirin liều thấp và
nhóm chứng. ……………………………………………………………………………..87
Bản  3.26. Kết quả thai kỳ và các biến chứng ở nhóm can thiệp aspirin liều thấp và
nhóm chứng. ………………………………………………………………………………88
Bản  3.27. Tỷ lệ các rối loạn tăng HA trong thai kỳ ở nhóm can thiệp aspirin liều
thấp và nhóm chứng. …………………………………………………………………..89
Bản  3.28. Đánh giá kết quả điều trị dự phòng TSG bằng aspirin liều thấp………..90
Bản  3.29. Diễn giải kết quả nghiên cứu theo phương pháp Bayes……………………90
Bản  3.30. Số lượng đối tượng cần can thiệp để giảm một trường hợp bệnh. ……..94
Bản  3.31. So sánh BMI, trọng lượng và chỉ số nguy cơ theo nhóm kết quả can
thiệp aspirin liều thấp. …………………………………………………………………94
Bản  4.1. Các mô hình phối hợp dự báo TSG sớm và hiệu quả……………………..111
Bản  4.2. So sánh hiệu quả sàng lọc TSG sớm và TSG muộn dựa vào các mô hình
dự báo ở quý I thai kỳ………………………………………………………………..11