Nghiên cứu kết quả xạ trị điều biến liều với Collimator đa lá trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-II đã được phẫu thuật bảo tồn

Luận án tiến sĩ y học .Nghiên cứu kết quả xạ trị điều biến liều với Collimator đa lá trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-II đã được phẫu thuật bảo tồnUng thư vú (UTV) là bệnh ung thƣ hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thƣ phổi tại các nƣớc trên thế giới. Theo Globocan 2018, trên thế giới hàng năm ƣớc tính khoảng 2,088 triệu ca mới mắc ung thƣ vú ở phụ nữ chiếm 11,6% tổng số ca ung thƣ. Tỷ lệ mắc ở từng vùng trên thế giới khác nhau 25,9/100000 dân tại Trung phi và Trung Nam Á trong khi ở phƣơng tây, Bắc Mỹ tới 92,6/100.000 dân, hàng năm tử vong khoảng 626.000 ca đứng thứ 4 trong số bệnh nhân chết do ung thƣ [1].
Tại Việt Nam hàng năm có khoảng 15229 ca mới mắc UTV, số tử vong vào khoảng hơn 6000 bệnh nhân. Theo nghiên cứu gánh nặng bệnh ung thƣ và chiến lƣợc phòng chống ung thƣ quốc gia đến năm 2020 cho thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao nhất trong các ung thƣ ở nữ giới [1].

Nguyên tắc chung của điều trị ung thƣ vú là điều trị đa mô thức bao gồm sự phối hợp giữa các phƣơng pháp phẫu thuật, xạ trị và điều trị toàn thân. Ung thƣ vú giai đoạn sớm sau phẫu thuật bảo tồn thì xạ trị bổ trợ là chỉ định bắt buộc, điều trị khác nhƣ: hóa trị, điều trị nội tiết, điều trị đích…có chỉ định trong từng trƣờng hợp cụ thể. Xạ trị có vai trò giảm đáng kể tái phát tại chỗ tại vùng sau phẫu thuật bảo tồn. Nghiên cứu NSABP – B06 của Fisher và cộng sự điều trị bảo tồn cho giai đoạn sớm tỷ lệ tái phát là 14,3% trong nhóm có xạ trị bổ trợ so với 39,2% trong nhóm phẫu thuật đơn thuần [2]. Trong khoảng 3 thập kỷ qua các kỹ thuật xạ trị đã không ngừng đƣợc cải tiến và áp
dụng trong điều trị ung thƣ vú, thập kỷ 1980 kỹ thuật phổ biến là xạ trị tiếp tuyến 2D, sau đó là xạ trị tiếp tuyến 2D-3D. Sau năm 2000 là sự phát triển của các kỹ thuật xạ trị 3D theo hình thái u, xạ trị điều biến liều…. Hiện nay, kỹ thuật xạ 3D vẫn là phổ biến nhất, tỷ lệ tái phát tại chỗ sau 05 năm từ 4,5% – 12%. Tuy nhiên các biến chứng cấp tính của xạ trị 3D thƣờng quy nhƣ: viêm da, bỏng do xạ trị, loét tại nếp vú và các tác dụng phụ muộn nhƣ xơ hóa diện2 chiếu xạ, phù bạch huyết tay, teo tuyến vú… vẫn thƣờng hay gặp [3], [4]. Vú đƣợc bảo tồn biến dạng, thay đổi sắc tố da, mô vú teo nhỏ mất cân đối, mật độ cứng, ảnh hƣởng nhiều đến thẩm mỹ, gây đau đớn, ảnh hƣởng đáng kể đến tâm lý của ngƣời bệnh, chất lƣợng sống thấp trong khi ung thƣ vú giai đoạn III có tiên lƣợng sống lâu dài tốt với tỷ lệ trên 90% sống sau 5 năm [5], [6].
Xạ trị điều biến liều (F-IMRT) là kỹ thuật dựa trên nguyên lý hoạt động của hệ thống collimator đa lá, các trƣờng chiếu nhỏ đƣợc tạo ra nhằm tối ƣu hóa kế hoạch xạ trị, cải thiện đáng kể phân bố liều xạ, tăng khả năng tập trung liều tại thể tích điều trị, hạn chế liều tới tổ chức lành xung quanh. Hiệu quả điều trị bệnh tốt, tỷ lệ tái phát tại chỗ thấp và giảm đáng kể các biến chứng nặng trong và sau điều trị, hiệu quả về thẩm mỹ vú bảo tồn cải thiện rõ rệt [7], [8], [9]. Nghiên cứu năm 2007 trên 306 bệnh nhân UTV điều trị bảo tồn, kết quả cho thấy nhóm điều trị điều biến liều (F-IMRT) có tỷ lệ ở tái phát là 3,6% so với 4,5% ở nhóm xạ 3D. Tỷ lệ về kết quả thẩm mỹ vú sau điều trị ở mức tốt và rất tốt là 68% so với 42% có ý nghĩa thống kê, trong đó các biến đổi về thẩm mỹ nặng nhƣ da bị chai cứng, mô vú bảo tồn teo nhỏ với thể tích vú còn
Tại Việt Nam, điều trị ung thƣ vú bảo tồn cho giai đoạn sớm đã áp dụng trong 20 năm trở lại đây nay trở thành thƣờng quy. Về xạ trị, sử dụng kỹ thuật xạ trị 3D là chủ yếu. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu:
1. Nghiên cứu xạ trị điều biến liều với collimator đa lá trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-II sau phẫu thuật bảo tồn và/hoặc liệu pháp toàn thân.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của xạ trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu

MỤC LỤC
ẶT VẤN  Ề …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………. 3
1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ UNG THƢ VÚ……………………………………………….. 3
1.1.1. Giải phẫu và liên quan tuyến vú…………………………………………….. 3
1.1.2. Hệ hạch bạch huyết chi phối …………………………………………………. 4
1.1.3. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ …………………………………………. 5
1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƢ VÚ……………………………………………………. 6
1.2.1. Lâm sàng ……………………………………………………………………………. 6
1.2.2. Cận lâm sàng ………………………………………………………………………. 6
1.2.3. Chẩn đoán xác định…………………………………………………………….. 12
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn……………………………………………………………. 12
1.3. ĐIỀU TRỊ……………………………………………………………………………….. 12
1.3.1. Điều trị ung thƣ vú giai đoạn 0 …………………………………………….. 13
1.3.2. Điều trị ung thƣ vú giai đoạn I……………………………………………… 13
1.3.3. Điều trị ung thƣ vú giai đoạn II ……………………………………………. 13
1.3.4. Điều trị ung thƣ vú giai đoạn III …………………………………………… 14
1.3.5. Điều trị ung thƣ vú giai đoạn IV, tái phát di căn …………………….. 14
1.3.6. Xạ trị ung thƣ vú ………………………………………………………………… 16
1.4. CÁC PHƢƠNG PHÁP XẠ TRỊ TRONG UNG THƢ VÚ …………….. 18
1.4.1. Xạ trị ngoài bằng Cobalt 60…………………………………………………. 18
1.4.2. Xạ trị áp sát ……………………………………………………………………….. 19
1.4.3. Xạ trị trong mổ…………………………………………………………………… 19
1.4.4. Xạ trị bằng Proton và Hạt nặng…………………………………………….. 21
1.4.5. Xạ trị bằng máy gia tốc tuyến tính………………………………………… 22
1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU XẠ TRỊ ĐIỀU BIẾN LIỀU UNG THƢ VÚ
BẢO TỒN………………………………………………………………………………. 31Chƣơng 2: ỐI TƢỢNG V  PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 33
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU …………………………………………………… 33
2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU……………………………… 34
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………………………………… 34
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………. 34
2.3.2. Phƣơng pháp tiến hành……………………………………………………….. 35
2.4. CÁC TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU…………… 46
2.4.1. Phân giai đoạn TNM trong ung thƣ vú …………………………………. 46
2.4.2. Đánh giá kết quả thẩm mỹ vú sau điều trị. ……………………………….. 46
2.4.3. Phân loại phân tử ung thƣ vú dựa vào hóa mô miễn dịch…………… 46
2.4.4. Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng không mong muốn của xạ trị. …… 46
2.4.5. Tiêu chuẩn đánh giá kế hoạch xạ trị……………………………………… 46
2.5. PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ KẾT QUẢ ………………. 47
2.6. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU …………………………… 48
2.7. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU…………………………………………………………….. 49
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 50
3.1. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ……………………………………………………………….. 50
3.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng……………………………. 50
3.1.2. Kết quả điều trị xạ trị điều biến liều ……………………………………… 55
3.2. MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA XẠ TRỊ ……. 70
3.2.1. Tác dụng không mong muốn cấp của xạ trị……………………………. 70
3.2.2. Tác dụng không mong muốn muộn sau xạ trị ………………………… 72
3.2.3. Liên quan tác dụng không mong muốn và một số yếu tố liên quan
đến độc tính trên da…………………………………………………………… 73
Chƣơng 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………… 74
4.1. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ……………………………………………………………….. 74
4.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng……………………………. 74
4.1.2. Xạ trị điều biến liều với collimator đa lá ……………………………….. 824.2. MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA XẠ TRỊ ….. 102
4.2.1. Tác dụng không mong muốn cấp tính của xạ trị …………………… 102
4.2.2. Tác dụng phụ muộn sau xạ trị…………………………………………….. 104
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 110
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 111
H N CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ……………………………………………………… 112
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU  Ã CÔNG BỐ CÓ
LIÊN QUAN  ẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại ung thƣ vú theo Hội nghị đồng thuận St. Gallen 2013 … 11
Bảng 1.2. So sánh phân bố liều tại tổ chức nguy cấp trong lập kế hoạch xạ
trị vú bảo tồn ng thƣ vú phải………………………………………………. 28
Bảng 3.1. Vị trí khối u……………………………………………………………………… 50
Bảng 3.2. Độ mô học với thể ống xâm nhập……………………………………….. 51
Bảng 3.3. Giai đoạn bệnh sau mổ theo T, N ……………………………………….. 52
Bảng 3.4. Phƣơng pháp phẫu thuật ……………………………………………………. 53
Bảng 3.5. Đặc điểm về thể tích vú …………………………………………………….. 54
Bảng 3.6. Các chỉ số đồng đều trong phân bố liều tại thể tích lập kế hoạch
điều trị …………………………………………………………………………….. 55
Bảng 3.7. Các thông số liều tại thể tích lập kế hoạch điều trị………………… 56
Bảng 3.8. Phân bố liều tại PTV nhóm có và không xạ hạch………………….. 57
Bảng 3.9. Phân bố liều tại tổ chức nguy cấp ……………………………………….. 58
Bảng 3.10. Liều tại tổ chức nguy cấp nhóm có và không xạ hạch ………………… 59
Bảng 3.11. Vị trí tái phát, di căn …………………………………………………………. 61
Bảng 3.12. Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan đến kết quả thẩm mỹ… 69
Bảng 3.13. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan kết quả thẩm mỹ………… 70
Bảng 3.14. Viêm da cấp do tia xạ………………………………………………………… 70
Bảng 3.15. Tác dụng không mong muốn khác trên da……………………………. 71
Bảng 3.16. Tác dụng không mong muốn cấp trên phổi ………………………….. 71
Bảng 3.17. Tác dụng không mong muốn muộn trên da………………………….. 72
Bảng 3.18. Tác dụng không mong muốn muộn trên phổi……………………….. 72
Bảng 3.19. Phân tích đơn biến một số yếu tố liên quan đến tác dụng không
mong muốn trên da …………………………………………………………… 73
Bảng 3.20. Phân tích đa biến một số yếu tố liên quan đến viêm da cấp……. 73
Bảng 4.1. So sánh kết quả sống thêm với một số tác giả khác ………………. 97
Bảng 4.2. Tác dụng phụ cấp trên da của xạ trị trong thử nghiệm đa
trung tâm tại Canada. ………………………………………………………. 104
Bảng 4.3. Tác dụng không mong muốn mạn tính trong nghiên cứu Harsolia…105DANH MỤC CÁC BIỂU  Ồ
Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm tuổi………………………………………………………… 50
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm mô bệnh học ………………………………………………….. 51
Biểu đồ 3.3. Phân bố ung thƣ vú theo hóa mô miễn dịch ……………………… 52
Biểu đồ 3.4. Giai đoạn bệnh sau mổ ………………………………………………….. 53
Biểu đồ 3.5. Các phƣơng pháp điều trị bổ trợ khác ……………………………… 54
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm không bệnh ……………………………………. 60
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ…………………………………………………. 62
Biểu đồ 3.8. Liên quan sống thêm không bệnh với giai đoạn bệnh………… 63
Biểu đồ 3.9. Liên quan thời gian sống thêm không bệnh với tuổi………….. 64
Biểu đồ 3.10. Liên quan thời gian sống thêm không bệnh và tình trạng
di căn hạch. ………………………………………………………………….. 65
Biểu đồ 3.11. Liên quan thời gian sống thêm không bệnh với độ mô học … 66
Biểu đồ 3.12. Liên quan thời gian sống thêm không bệnh với thụ thể nội tiết… 67
Biểu đồ 3.13. Liên quan thời gian sống thêm không bệnh với HER2 ………. 68
Biểu đồ 3.14. Kết quả thẩm mỹ theo thang điểm Lowery – Carlson………… 69DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc tuyến vú và bạch huyết vú ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. ……. 3
Hình 1.2. Phân bố tỷ lệ mắc ung thƣ vú trên thế giới …………………………….. 5
Hình 1.3. Phân bố liều tại thể tích xạ trị áp sát…………………………………….. 19
Hình 1.4. Thiết bị xạ trị trong mổ………………………………………………………. 20
Hình 1.5. Đồ thị phân bố liều theo chiều sâu của xạ trị Proton ……………… 22
Hình 1.6. Lập kế hoạch xạ trị 3D ………………………………………………………. 24
Hình 1.7. Lập trƣờng chiếu và các subfields trong lập kế hoạch xạ ……….. 25
Hình 1.8. Các trƣờng chiếu của xạ trị 3D (A) và I-IMRT (B) ……………….. 26
Hình 1.9. Lập kế hoạch xạ trị VMAT ………………………………………………… 27
Hình 1.10. Xạ trị hƣớng dẫn hình ảnh………………………………………………….. 29
Hình 1.11. Xạ trị hƣớng dẫn hình ảnh và kiểm soát thở chủ động ……………… 30
Hình 2.1. Trƣờng chiếu toàn vú và hạch thƣợng hạ đòn……………………….. 37
Hình 2.2. Thể tích nhận liều bổ sung …………………………………………………. 38
Hình 2.3. Quy trình kỹ thuật điều trị xạ trị………………………………………….. 39
Hình 2.4. Lập kế hoạch tia xạ 3D và F-IMRT …………………………………….. 40
Hình 2.5. Lập các subfields trong trƣờng chiếu F-IMRT ……………………… 4