Nghiên cứu kiểu gen, kiểu hình và kết quả chăm sóc hỗ trợ bệnh dày móng bẩm sinh ở trẻ em

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu kiểu gen, kiểu hình và kết quả chăm sóc hỗ trợ bệnh dày móng bẩm sinh ở trẻ em.Dày móng bẩm sinh (Pachyonychia Congenita – PC) là bệnh di truyền rất hiếm gặp. Số lượng bệnh nhân trên toàn thế giới mắc hội chứng này được ước tính vào khoảng từ 1.000 đến 10.000 bệnh nhân [1]. Cơ quan đăng kí nghiên cứu bệnh dày móng bẩm sinh quốc tế (International Pachyonychia Congenita Research Registry – IPCRR) đã báo cáo 1038 bệnh nhân với 118 đột biến, trong 547 gia đình mắc bệnh dày móng bẩm sinh được xác nhận về mặt di truyền vào tháng 1 năm 2021 [2]. Bệnh PC liên quan đến đột biến 1 trong 5 gen Keratin KRT6A, KRT6B, KRT6C, KRT16, KRT17 [3]. Đây là bệnh di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường, trong đó khoảng 70% bệnh nhân PC có cha hoặc mẹ bị bệnh, 30% bệnh nhân PC là do đột biến mới xuất hiện ở cá thể [4]. Biểu hiện lâm sàng chính của bệnh dày móng bẩm sinh là loạn dưỡng phì đại móng tay, móng chân; sừng hoá, nứt gây đau lòng bàn chân và bàn tay; bạch sản lưỡi, tăng tiết mồ hôi lòng bàn tay bàn chân và các nang biểu bì, nang chân lông [5]. Các triệu chứng của bệnh dày móng bẩm sinh dễ quan sát nhưng cũng dễ nhầm lẫn với các bệnh về móng khác. Các dấu hiệu lâm sàng, xét nghiệm thông thường chỉ có giá trị gợi ý đến dày móng bẩm sinh. Bệnh được chẩn đoán xác định nhờ phân tích đột biến gen Keratin [4].

Hiện nay, bệnh chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu [6], liệu pháp gen vẫn còn đang trong giai đoạn thử nghiệm. Một số nghiên cứu can thiệp nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân PC đã đem lại thành tựu ban đầu, giúp bệnh nhân quên đi mặc cảm bệnh tật và hoà nhập cộng đồng tốt hơn [7], [8], [9]. Vì vậy, việc chẩn đoán sớm, điều trị bệnh sớm không những tránh được hậu quả của điều trị nhầm mà còn giúp chất lượng cuộc sống của bệnh nhân tốt hơn [3].
Trên thế giới, năm 1904, lần đầu tiên Muller mô tả các triệu chứng lâm sàng PC. Năm 2016, cơ quan IPCRR đã đưa ra được một bức tranh toàn cảnh,2 rõ ràng hơn về bệnh PC và cho thấy các đặc điểm lâm sàng chồng chéo nhau có thể liên quan đến kiểu gen với các đột biến cụ thể ở các bệnh nhân PC [10]. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào về bệnh dày móng bẩm sinh. Tuy nhiên báo cáo đầu tiên về bệnh nhân bị dày móng bẩm sinh tại Hải Phòng được chẩn đoán xác định bằng phân tích gen Keratin đã giúp tăng nhận thức của cán bộ y tế và người dân về một bệnh hiếm gặp và dễ nhầm lẫn. Từ đó, mở rộng nghiên cứu sàng lọc, chẩn đoán xác định cũng như quản lý chăm sóc cho những bệnh nhân PC ở Việt Nam.
Do đó, làm cách nào để sàng lọc được bệnh nhân PC từ những bệnh nhân có biểu hiện dày móng nói chung? Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm thường quy và di truyền học của bệnh dày móng bẩm sinh ở bệnh nhân Việt Nam như thế nào? Các biện pháp điều trị nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống cho các bệnh nhân đó ra sao? Đó là những câu hỏi cấp thiết của thực tiễn. Chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu kiểu gen, kiểu hình và kết quả chăm sóc hỗ trợ bệnh dày móng bẩm sinh ở trẻ em” với 3 mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ bệnh dày móng ở trẻ em tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương và Bệnh viện Quốc tế Green từ 1/8/2019- 31/8/2021.
2. Mô tả kiểu hình và kiểu gen của các bệnh nhân dày móng bẩm sinh.
3. Nhận xét kết quả điều trị, can thiệp chăm sóc hỗ trợ cho bệnh nhân dày móng bẩm sinh nói trên sau 6 tháng.
Chúng tôi hi vọng với kết quả nghiên cứu này sẽ góp phần vào việc chẩn đoán sớm, chăm sóc đúng cho bệnh nhân dày móng bẩm sinh tại Việt Nam

MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………. 3
1.1. Khái quát bệnh dày móng bẩm sinh…………. Error! Bookmark not defined.
1.2. Kiểu gen và kiểu hình bệnh dày móng bẩm sinh………………………………… 6
1.3. Điều trị, chăm sóc hỗ trợ và phòng bệnh bệnh dày móng bẩm sinh…….. 24
1.4. Các nghiên cứu về bệnh dày móng bẩm sinh trên thế giới và Việt Nam 29
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHUƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 33
2.1. Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu …………………………………… 33
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………….. 34
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………. 57
3.1. Xác định tỷ lệ dày móng ở trẻ em tại bệnh viện Da Liễu Trung Ương và
Quốc tế Green từ 1/8/2019-30/8/2021 …………………………………………………… 57
3.2. Mô tả kiểu gen và kiểu hình của các bệnh nhân dày móng bẩm sinh…… 64
3.3. Nhận xét kết quả điều trị, can thiệp chăm sóc hỗ trợ cho bệnh nhân dày
móng bẩm sinh trong 6 tháng……………………………………………………………….. 81
Chương 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………… 91
4.1. Tỷ lệ dày móng ở trẻ em tại bệnh viện Da Liễu Trung Ương và Quốc tế
Green từ 1/8/2019-30/8/2021……………………………………………………………….. 91
4.2. Kiểu gen và kiểu hinh của bệnh nhân dày móng bẩm sinh…………………. 98
4.3. Kết quả điều trị can thiệp chăm sóc hỗ trợ cho bệnh nhân dày móng bẩm
sinh trong 6 tháng………………………………………………………………………….. 11616
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………. 12424
KIẾN NGHỊDANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Một số gen Keratin ở người……………………………………………………… 5
Bảng 1.2 Tương quan kiểu hình và kiểu gen ………………………………………….. 20
Bảng 2.1 Chỉ số, biến số mục tiêu 1………………………………………………………. 36
Bảng 2.2 Chỉ số, biến số mục tiêu 2………………………………………………………. 37
Bảng 2.1 Chỉ số, biến số mục tiêu 3………………………………………………………. 40
Bảng 2.4 Phân loại mức độ thiếu máu theo WHO…………………………………… 48
Bảng 2.5 Chỉ số bạch cầu bình thường (×109/l) theo Nelson Textbook of
Pediatrics …………………………………………………………………………………………… 48
Bảng 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi …………………………. 57
Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ………………………….. 58
Bảng 3.3 Đặc điểm vi sinh của đối tượng nghiên cứu……………………………… 59
Bảng 3.4 Đặc điểm huyết học của các nhóm bệnh nhân ………………………….. 60
Bảng 3.5 Đặc điểm hóa sinh máu của các nhóm bệnh nhân……………………… 61
Bảng 3.6 Phân bố bệnh lý của đối tượng nghiên cứu ………………………………. 62
Bảng 3.7 Phân bố bệnh nhân dày móng bẩm sinh theo thời gian xuất hiện
triệu chứng dày móng………………………………………………………………………….. 63
Bảng 3.8 Phân bố bệnh nhân dày móng bẩm sinh theo triệu chứng dày sừng
gan bàn chân………………………………………………………………………………………. 63
Bảng 3.9 Đặc điểm chung của bệnh nhân dày móng bẩm sinh …………………. 64
Bảng 3.10 Phân bố bệnh nhân theo tiền sử xử lý ngoại khoa móng…………… 65
Bảng 3.11 Phân bố bệnh nhân theo thời điểm xuất hiện triệu chứng dày sừng
bàn chân…………………………………………………………………………………………….. 65
Bảng 3.12 Một số vấn đề liên quan đến triệu chứng dày sừng bàn chân của
bệnh nhân dày móng bẩm sinh …………………………………………………………….. 65
Bảng 3.13 Kiểu gen của bệnh nhân dày móng bẩm sinh………………………….. 66Bảng 3.14 Kiểu hình thường gặp của bệnh nhân dày móng bẩm sinh ……….. 67
Bảng 3.15 Phân bố kiểu hình bàn chân theo từng thời điểm ……………………. 68
Bảng 3.16 Phân bố bệnh nhân theo tiền sử nhiễm trùng móng …………………. 68
Bảng 3.17 Mối liên quan kiểu hình và kiểu gen ……………………………………… 79
Bảng 3.18 Phân bố các triệu chứng xuất hiện trong khoảng thời gian theo dõi
…………………………………………………………………………………………………………. 81
Bảng 3.19 Thang điểm đau của bệnh nhân trước và sau điều trị, can thiệp … 81
Bảng 3.20 Sự thay đổi các triệu chứng trước và sau khi điều trị can thiệp
chăm sóc hỗ trợ …………………………………………………………………………………. 82
Bảng 3.21 Sự thay đổi tần suất chăm sóc móng và bàn chân trước và sau điều
trị của bệnh nhân dày móng bẩm sinh……………………………………………………. 84
Bảng 3.22 Sự thay đổi số lần đau bàn chân/tuần của bệnh nhân dày móng bẩm
sinh …………………………………………………………………………………………………… 85
Bảng 3.23 Sự thay đổi số lần móng tay ảnh hưởng đến cuộc sống hàng
ngày/tuần của bệnh nhân dày móng bẩm sinh ………………………………………… 85
Bảng 3.24 Sự thay đổi số cơn đau chân làm phiền giấc ngủ/tuần của bệnh
nhân dày móng bẩm sinh……………………………………………………………………… 86
Bảng 3.25 Sự thay đổi về số lần bệnh dày móng bẩm sinh cản trở công việc
nhà(a) /tuần của bệnh nhân ………………………………………………………………….. 86
Bảng 3.26 Sự thay đổi về số lần đau bàn chân ảnh hưởng đến hoạt động xã
hội và giải trí trong tuần của bệnh nhân dày móng bẩm sinh ……………………. 87
Bảng 3.27 Sự thay đổi về số lần đau bàn chân ảnh hưởng đến hoạt động chơi
thể thao trong tuần của bệnh nhân dày móng bẩm sinh……………………………. 87
Bảng 3.28 Sự thay đổi về số lần bệnh dày móng bẩm sinh ảnh hưởng đến làm
việc hoặc học tập trong tuần của bệnh nhân dày móng bẩm sinh………………. 88
Bảng 3.29 Sự thay đổi về số lần tổn thương da trong tuần ảnh hưởng đến quan
hệ với bạn bè, người quen của bệnh nhân dày móng bẩm sinh ……………….. ..88Bảng 3.30 Sự thay đổi số vấn đề của bệnh dày móng bẩm sinh khiến bệnh
nhân cần chăm sóc bản thân……………………………………………………………….. ..89
Bảng 3.31 So sánh sự thay đổi điểm trung bình chất lượng cuộc sống của
bệnh nhân dày móng bấm sinh……………………………………………………………. ..89DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Keratin đột biến trong PC. ……………………………………………………….. 6
Hình 1.2 Sơ đồ cấu trúc protein cơ bản của sợi keratin……………………………… 9
Hình 1.3 Đột biến xóa nucleotid …………………………………………………………… 11
Hình 1.4 Danh sách đột biến PC và phần trăm các kiểu đột biến PC…………. 13
Hình 1.5 Phả hệ một gia đình mắc bệnh DT trội trên NST thường……………. 14
Hình 1.6 Sự phát triển của các tổn thương giống dày sừng lòng bàn chân ở
chuột không có Krt16, lúc 2 tuần tuổi, lúc 4 tuần, lúc 8 tuần……………………. 15
Hình 1.7 Biểu hiện dày móng của bệnh nhân dày móng bẩm sinh………….16
Hình 1.8 Những dấu hiệu phổ biến của bệnh dày móng bẩm sinh…………..20
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu…………………………………………………………………… 35
Hình 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới…………………………………… 57
Hình 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo địa dư ……………………………….. 58
Hình 3.3 Đặc điểm một số chỉ số cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu…. 59
Hình 3.4 Kiểu hình dày móng tay, móng chân của bệnh nhân dày móng bẩm
sinh …………………………………………………………………………………………………… 67
Hình 3.5 Các kiểu hình khác của bệnh nhân dày móng bẩm sinh ……………… 69
Hình 3.6 Bệnh nhân số 1- Trần Hữu A, nam, 5 tuổi………………………………… 70
Hình 3.7 Bệnh nhân số 2- Nguyễn Đức Q, nam, 9 tuổi……………………………. 71
Hình 3.8 Bệnh nhân số 3- Lê Hoàng Kiều T, nữ, 11 tuổi…………………………. 72
Hình 3.9 Hình ảnh mô học của tổ chức móng ………………………………………… 73
Hình 3.10 Đột biến tại exon 1 gen K6a………………………………………………….. 73
Hình 3.11 Bệnh nhân số 4- Nguyễn Đăng K, nam, 5 tuổi………………………… 74
Hình 3.12 Bệnh nhân số 5- Nguyễn Thanh H, nữ, 9 tuổi …………………………. 75
Hình 3.13 Bệnh nhân số 6- Hoàng Như Y, nữ, 6 tuổi ……………………………… 76
Hình 3.14 Bệnh nhân số 7- Nguyễn Đăng N, nam, 11 tuổi………………………. 77Hình 3.15 Bệnh nhân số 8- Bùi Ngọc Gia H, nam, 1 tuổi ………………………… 78
Hình 3.16 Cấu trúc Protein K17……………………………………………………………. 79
Hình 3.17 Sơ đồ phả hệ của 8 bệnh nhân dày móng bẩm sinh………………….. 80
Hình 3.18 Một số hình ảnh về sự cải thiện các triệu chứng của bệnh nhân dày
móng bẩm sinh ……………………………………………………………………………………