NGHIÊN CỨU MÔI LIÊN QUAN CỦA FDG PET/CT, EGFR,PD – L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN GIAI ĐOẠN IIIB – IV
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU MÔI LIÊN QUAN CỦA FDG PET/CT, EGFR,PD – L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN GIAI ĐOẠN IIIB – IV.Ung thư phổi (UTP) là bệnh có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao trên thế giới, theo GLOBOCAN 2020, ung thư phổi là một trong những bệnh đứng thứ 2 về tỷ lệ mắc mới với gần 2,1 triệu ca mới được chẩn đoán ở cả hai giới, đứng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ 3 ở nữ giới.1 Tỉ lệ mắc mới và tỉ lệ tử vong do ung thư phổi khác nhau theo khu vực địa lí.1 Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh UTP đối với nam giới là 35,4/100000 dân, tỷ lệ tử vong là 31,0/100000 dân, đối với nữ giới tỷ lệ mắc mới là 11,1/100000 dân, tỷ lệ tử vong là 9,3/100000 dân.1
UTP có độ ác tính cao, tiến triển nhanh, tiên lượng xấu, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm thấp khoảng 15% ở cả 2 giới.1,2 Tuy nhiên đa số các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh ở giai đoạn III, IV. Trong những năm gần đây, liệu pháp trúng đích, miễn dịch là một trong những phương pháp điều trị chủ yếu được chỉ định cho các bệnh nhân UTP giai đoạn IIIB – IV. Xét nghiệm xác định tình trạng đột biến gen EGFRvà mức độ bộc lộ PD – L1 được khuyến cáo tiến hành thường quy cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) nhằm lựa chọn chiến lược điều trị phù hợp.
FDG PET/CT là kĩ thuật chẩn đoán y học hạt nhân giúp chẩn đoán sớm và cung cấp thông tin chính xác về giai đoạn bệnh, có giá trị tiên lượng ở bệnh nhân ung thư phổi.3 Đột biến EGFRthường được tìm thấy khoảng 20 – 50% trong UTPKTBN và là yếu tố dự báo quan trọng nhất về hiệu quả của việc sử dụng thuốc ức chế men tyrosine kinase.4,5Con đường chết theo chương trình PD – 1 được lập trình là một điểm kiểm tra miễn dịch chính. Sự gắn kết của phối tử PD – 1 (PD – L1) với PD – 1 gây ra quá trình chết tế bào hoặc cạn kiệt tế bào lympho T, các tác nhân chặn tín hiệu ức chế này đã được chứng minh có thể tăng cường hoạt động của tế bào T.6 Các nghiên cứu đã chỉ ra sự bộc lộ PD – L1 tăng lên ở các khối u đặc như phổi,7 ung thư vú,8 ung thư đại trực tràng,9 ung thư gan,10 ung thư dạ dày.11 Tình trạng đột biến gen EGFR và mức độ bộc lộ PD – L1 được thực hiện bằng kĩ thuật phân tích đột biến gen và xét nghiệm hoá mô miễn dịch. Tuy nhiên do tính không đồng nhất của khối u, do đó các kết quả có thể chưa phản ánh chính xác tình trạng của khối u. Các nghiên cứu cũng cho thấy hình ảnh chuyển hoá FDG PET/CT, tình trạng đột biến EGFR,mức độ bộc lộ PD – L1 có liên quan đến hoạt động chuyển hoá đường ở tế bào ung thư.12-15
Trên thế giới, đã có nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa giá trị SUVmax trong chụp FDG PET/CT, tình trạng đột biến gen EGFRvà mức độ bộc lộ PD – L1. Kết quả cho thấy, giá trị SUVmax thấp có dự đoán tình trạng đột biến EGFRdương tính ở bệnh nhân (BN) UTPKTBN.16,17 Các nghiên cứu về mối liên quan giữa mức độ bộc lộ PD – L1 ở BN UTPKTBN và giá trị SUVmax vẫn chưa có sự đồng thuận giữa kết quả nghiên cứu của các tác giả.18-20 Làm rõ mối liên quan giữa FDG PET/CT và tình trạng đột biến gen EGFR,mức độ bộc lộ PD – L1 có giá trị tham khảo để đưa ra quyết định điều trị cho bệnh nhân trong thực tế lâm sàng khi xác định được tình trạng EGFRvà PD – L1, đặc biệt trường hợp không đủ bệnh phẩm để xét nghiệm đột biến gen EGFRvà mức độ bộc lộ PD – L1, trong khi bệnh nhân không có chỉ định hoặc từ chối điều trị hoá chất.
Tại Việt Nam, cho đến nay đã có nghiên cứu về PET/CT, tình trạng đột biến gen EGFRtrong UTPKTBN, tuy nhiên còn rất ít các nghiên cứu về mức độ bộc lộ PD – L1 ở BN UTPKTBN, đặc biệt là chưa có nghiên cứu nào chỉ ra mối liên quan giữa FDG PET/CT với tình trạng đột biến gen EGFR,mức độ bộc lộ PD – L1. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV.
2. Nghiên cứu mối liên quan của FDG PET/CT với tình trạng đột biến gen EGFR, mức độ bộc lộ PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Tổng quan ung thư phổi biểu mô tuyến 3
1.1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân ung thư phổi biểu mô tuyến 3
1.1.2. Điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến 9
1.2. Tổng quan FDG PET/CT trong UTP 11
1.2.1. Một số nguyên lý kĩ thuật cơ bản của PET/CT 12
1.2.2. Dược chất phóng xạ FDG trong ghi hình PET/CT 13
1.2.3. Các chỉ số sinh học sử dụng trong FDG PET/CT 15
1.2.4. Vai trò FDG PET/CT trong ung thư phổi 16
1.3. Tổng quan về EGFRtrong ung thư phổi biểu mô tuyến 18
1.4. Tổng quan về PD – L1 trong UTP biểu mô tuyến 23
1.5. Các nghiên cứu trên thế giới và trong nước về vai trò của FDG
PET/CT, EGFR,PD – L1 trong UTP biểu mô tuyến 26
1.5.1. Các nghiên cứu vai trò của FDG PET/CT trong UTPBMT 26
1.5.2. Nghiên cứu EGFRtrong UTPBMT 29
1.5.3. Nghiên cứu bộc lộ PD – L1 trong UTP 30
1.5.4. Nghiên cứu mối liên quan giữa FDG PET/CT và tình trạng đột biến
gen EGFR,mức độ bộc lộ PD – L1 31
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.1. Đối tượng nghiên cứu 34
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 34
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 34
2.1.3. Thời gian, địa điểm nghiên cứu 35
2.2. Phương pháp nghiên cứu 35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 35
2.2.2. Cỡ mẫu 35
2.2.3. Qui trình nghiên cứu 36
2.2.4. Biến số và chỉ số nghiên cứu 37
2.2.5. Các tiêu chuẩn trong nghiên cứu 40
2.2.6. Các qui trình thực hiện trong nghiên cứu 45
2.3. Phương pháp xử lý số liệu 54
2.3.1. Với các biến định lượng 54
2.3.2. Với các biến định tính 55
2.3.3. Đánh giá giá trị của một phương pháp chẩn đoán 55
2.4. Khống chế sai số và các yếu tố nhiễu 56
2.5. Đạo đức nghiên cứu 57
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 58
3.1.1. Tuổi và giới 58
3.1.2. Tiền sử hút thuốc 59
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng 60
3.1.4. Phân loại giai đoạn bệnh nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61
3.1.5. Phương pháp điều trị 62
3.2. Đặc điểm FDG PET/CT, EGFR,PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổ .. 63
3.2.1. Đặc điểm hình ảnh trên FDG PET/CT 63
3.2.2. Đặc điểm xét nghiệm đột biến gen EGFRcủa đối tượng nghiên cứu . .. 74
3.2.3. Đặc điểm biểu lộ thụ thể PD – L1 79
3.3. Mối liên quan của FDG PET/CT với EGFR,PD – L1 ở bệnh nhân
ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV 83
3.3.1. Mối liên quan của FDG PET/CT và EGFRở bệnh nhân ung thư
phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV 83
3.3.2. Mối liên quan của FDG PET/CT và mức độ bộc lộ PD – L1 ở
bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV 87
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 91
4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 91
4.2. Đặc điểm hình ảnh FDG PET/CT, EGFR,PD – L1 ở bệnh nhân UTP
BMT giai đoạn IIIB – IV 95
4.2.1. Đặc điểm hình ảnh FDG PET/CT 95
4.2.2. Đặc điểm đột biến gen EGFRở bệnh nhân ung thư phổi biểu
mô tuyến 102
4.2.3. Đặc điểm mức độ bộc lộ PD – L1 107
4.3. Mối liên quan giữa FDG PET/CT với đột biến gen EGFR,mức độ
biểu lộ PD – L1 ở bệnh nhân UTP BMT giai đoạn IIIB – IV 112
4.3.1. Mối liên quan giữa FDG PET/CT và đột biến gen EGFRở
bệnh nhân UTP BMT giai đoạn IIIB – IV 112
4.3.2. Mối liên quan giữa FDG PET/CT và mức độ bộc lộ PD – L1 ở
bệnh nhân UTP BMT giai đoạn IIIB – IV 116
4.4. Các hạn chế của nghiên cứu 122
KẾT LUẬN 123
KIẾN NGHỊ 125
DANH MỤC CÁC CÔNG TRINHG NGHIÊU CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BANG
Bảng 2.1. Bảng phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 2017 40
Bảng 2.2. Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm 43
Bảng 2.3. Các đột biến EGFRđược phát hiện theo kit EGFR XL StripAssay 50
Bảng 2.4. Cách tính Se, Sp, PPV, NPV 56
Bảng 3.1. Đặc điểm phân loại giai đoạn bệnh nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61
Bảng 3.2. Phương pháp điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu 62
Bảng 3.3. Đặc điểm vị trí u nguyên phát trên FDG PET/CT 63
Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn u nguyên phát trên FDG PET/CT 64
Bảng 3.5. Đặc điểm u nguyên phát trên FDG PET/CT 66
Bảng 3.6. Đặc điểm pSUVmax theo giai đoạn bệnh 67
Bảng 3.7. Đặc điểm giai đoạn hạch di căn trên FDG PET/CT 68
Bảng 3.8. Đặc điểm vị trí hạch di căn trên FDG PET/CT 69
Bảng 3.9. Đặc điểm mức độ hấp thu FDG tại hạch di căn trên PET/CT 70
Bảng 3.10. Đặc điểm giai đoạn tổn thương thứ phát trên FDG PET/CT 71
Bảng 3.11. Đặc điểm vị trí tổn thương thứ phát trên FDG PET/CT 72
Bảng 3.12. Đặc điểm mức độ hấp thu FDG tại tổn thương thứ phát trên FDG
PET/CT 72
Bảng 3.13. Vị trí tổn thương xương trên FDG PET/CT 73
Bảng 3.14. Đột biến gen EGFRvà các yếu tố lâm sàng liên quan 76
Bảng 3.15. Phân tích đơn biến các yếu tố dự báo đột biến gen EGFR 77
Bảng 3.16. Phân tích đa biến các yếu tố dự báo đột biến gen EGFR 78
Bảng 3.17. Đặc điểm bộc lộ thụ thể PD- L1 và các yếu tố lâm sàng liên quan …. 80
Bảng 3.18. Phân tích đơn biến các yếu tố dự báo mức độ bộc lô PD – L1 81
Bảng 3.19. Phân tích đa biến các yếu tố dự báo mức độ bộc lô PD-L1 82
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa FDG PET/CT và tình trạng đột biến gen
EGFR 83
Bảng 3.21. Đặc điểm bộc lộ thụ thể PD – L1 và các yếu tố liên quan 87
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính bệnh nhân nghiên cứu theo từng nhóm tuổi 58
Biểu đồ 3.2. Tiền sử sử dụng thuốc lá nhóm bệnh nhân nghiên cứu 59
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu .. 60
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm pSUVmax giữa các nhóm giai đoạn T 66
Biểu đồ 3.5. Đặc điểm nSUVmax hạch di căn theo giai đoạn hạch 71
Biểu đồ 3.6. Tình trạng đột biến gen EGFR 74
Biểu đồ 3.7. Tình trạng phân bố vị trí đột biến gen EGFR 75
Biểu đồ 3.8. Mức độ bộc lộ PD – L1 79
Biểu đồ 3.9. Mối liên quan giữa vị trí đột biến gen EGFRvà giá trị SUVmax
tại u nguyên phát 85
Biểu đồ 3.10. Giá trị của pSUVmax trong dự báo đột biến EGFRâm tính .. 86
Biểu đồ 3.11. Giá trị của pSUVmax u nguyên phát trong dự đoán mức độ bộ
lộ PD – L1 dương tính 88
Biểu đồ 3.12. Giá trị của pSUVmax trong chẩn đoán thụ thểPD- L1 dương
tính mạnh > 50% 89
Biểu đổ 3.13. Giá trị SUV max u nguyên phát và tình trạng bộc lộ thụ thể PD -L1 90
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ minh họa quy trình chụp PET/CT 13
Hình 1.2. Hấp thu và chuyển hóa ở cấp độ phân tử của FDG 14
Hình 1.3. Mô hình cấu trúc và hoạt động của EGFR 18
Hình 1.4. Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR 19
Hình 1.5. Các dạng đột biến gen EGFR 21
Hình 1.6. A. Nhuộm H&E.B 25
Hình 3.1. Khối u phổi phải tăng hấp thu FDG PET/CT pSUVmax 10,57,
giai đoạn T3 65
Hình 3.2. Hạch trung thất trên FDG PET/CT tăng hấp thu FDG,
nSUVmax 7,93 70
Hình 3.3. Hình ảnh FDG PET/CT 73
Nguồn: https://luanvanyhoc.com