Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ nitơ monoxit trong hơi thở và máu với độ nặng của ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ nitơ monoxit trong hơi thở và máu với độ nặng của ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ.Ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ (OSA) là tình trạng rối loạn hô hấp khi ngủ thường gặp, được đặc trưng bởi những cơn ngưng/giảm thở ngắn, lặp lại trong khi ngủ, gây gián đoạn giấc ngủ bởi vi thức giấc thường xuyên và giảm oxy máu ngắt quãng [47]. Tỷ lệ hiện mắc của OSA trên thế giới khá cao, dao động từ 9-38% [126], tại Việt Nam tỷ lệ này là 8,5% [43]. OSA hiện nay được biết đến là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh lý tim mạch, đặc biệt là tăng huyết áp [92]. Bên cạnh đó OSA còn được biết đến như yếu tố nguy cơ của tai nạn giao thông, tai nạn nghề nghiệp và tăng gánh nặng kinh tế xã hội [84]. Ngoài ra, nhiều đồng thuận đã cho rằng điều trị OSA nặng được khuyên là bắt buộc vì liên quan đến các biến cố tim mạch và đột tử do bệnh lý tim mạch [47],[152]. Với tầm quan trọng về dịch tễ cũng như ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe do đó việc chẩn đoán OSA, đặc biệt là OSA nặng là nhu cầu bức thiết. Tuy nhiên, OSA vẫn là bệnh bị bỏ sót chẩn đoán ngay cả trên những bệnh nhân có các bệnh đồng mắc như tăng huyết áp, bệnh mạch vành, đột quỵ, rối loạn nhịp [31].

Trong chuyên ngành hô hấp, việc đánh giá viêm đường hô hấp thông qua phép đo lưu lượng Nitơ monoxit trong hơi thở (eNO) được quan tâm nhiều trong những năm gần đây. Hiệp hội lồng ngực Hoa kỳ (ATS) và Hội hô hấp Âu Châu (ERS) đã phát hành những tài liệu chuẩn hóa và khuyến cáo về kỹ thuật đo phân suất Nitơ monoxit trong hơi thở ra (FENO) và ứng dụng trong chẩn đoán và theo dõi bệnh lý hen phế quản [45]. Bên cạnh đó, nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới cũng đã tập trung tìm hiểu về những ứng dụng tiềm năng khác của FENO nhằm đánh giá hiện tượng viêm đường hô hấp trong những bệnh lý khác, cụ thể là OSA. Có nhiều bằng chứng y văn cho thấy có sự tăng FENO ở bệnh nhân OSA so với người bình thường2 [33],[56],[60],[65],[147],[148],[149]. FENO là chất chỉ điểm viêm tiềm năng nhưng vẫn chưa được khảo sát theo quy trình chuẩn hóa trong bệnh lý OSA.
Xét nghiệm máu đánh giá nồng độ Nitơ monoxit cũng được nghiên cứu trên bệnh nhân OSA để giải thích cơ chế tác động của nó trên các bệnh tim mạch đồng mắc [13], [59]. Đây cũng là hai phương pháp đơn giản, ít tốn thời gian có thể giúp ích trong gợi ý chẩn đoán và theo dõi điều trị OSA nặng.
Tại Việt Nam, chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu nào khảo sát về Nitơ monoxit trong bệnh lý OSA. Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ nitơ monoxit trong hơi thở và máu với độ nặng của ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ” nhằm đánh giá vai trò của NO trong bệnh lý OSA

MỤC LỤC
DANH MỤC HÌNH ……………………………………………………………………………..ix
MỞ ĐẦU…………………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………….. 4
1.1 Ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ (OSA)…………………………………………. 4
1.2 Nitơ monoxit………………………………………………………………………… 27
1.3 Các nghiên cứu trên thế giới và trong nước liên quan NO và OSA36
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …….. 41
2.1 Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………………. 41
2.2 Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………… 41
2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………….. 42
2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu ………………………………………………………… 42
2.5 Biến số………………………………………………………………………………… 45
2.6 Phương pháp tiến hành và công cụ đo lường trong nghiên cứu …. 48
2.7 Quy trình thu thập số liệu và nghiên cứu…………………………………. 57
2.8 Phân tích dữ liệu ………………………………………………………………….. 59
2.9 Vấn đề y đức………………………………………………………………………… 62
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ ………………………………………………………………… 64
3.1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu ……………………………………………. 64
3.2 Mối tương quan giữa các thông số NO trong hơi thở và độ nặng
OSA …………………………………………………………………………………………… 71
3.3 Mối tương quan của các thông số NO trong máu và độ nặng OSA82
3.4 Ứng dụng thực tế của mối quan hệ giữa NO và OSA nặng………… 85
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ……………………………………………………………… 96
4.4 Đặc điểm dân số nghiên cứu : ……………………………………………….. 96
4.5 Mối tương quan của NO trong hơi thở và độ nặng OSA………….. 115iii
4.6 Mối tương quan của NO trong máu và độ nặng OSA………………. 119
4.7 Ứng dụng lâm sàng của NO trong hơi thở …………………………….. 122
– KẾT LUẬN………………………………………………………………………………. 126
– KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………………… 128
– Phụ lục: THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ
BIÊN BẢN CHÂP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
– Phụ lục: BẢNG CÂU HỎI KHẢO SÁ

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Bộ câu hỏi STOP-BANG 12
Bảng 1.2 Bộ câu hỏi tầm soát OSA Berlin 13
Bảng 1.3 Thang điểm buồn ngủ ngày Epworth 14
Bảng 1.4 So sánh NO trong hơi thở của các nghiên cứu trên bệnh nhân OSA
35
Bảng 1.5 So sánh FENO trên bệnh nhân OSA nặng qua các nghiên cứu 37
Bảng 1.6 Các nghiên cứu về NO trong máu trên bệnh nhân OSA 39
Bảng 2.1 Các biến số 44
Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ, nhân trắc học, lâm sàng của 2 phân nhóm độ nặng
OSA 62
Bảng 3.2 Đặc điểm cận lâm sàng và bệnh đồng mắc của 2 phân nhóm độ nặng
OSA 63
Bảng 3.3 Đặc điểm phân phối của các biến định lượng chính trong nghiên cứu
64
Bảng 3.4 Điểm số chất lượng giấc ngủ và thông số đa ký hô hấp ở 2 phân nhóm
độ nặng OSA 67
Bảng 3.5 So sánh đặc điểm NO trong hơi thở và trong máu của nhóm nghiên
cứu 68
Bảng 3.6 Tóm tắt kết quả phân tích tương quan giữa 6 thông số NO trong hơi
thở và độ nặng OSA, thông qua kết quả đa ký hô hấp và điểm buồn ngủ ngày
Epworth 74
Bảng 3.7 So sánh hiệu quả chẩn đoán OSA nặng của từng thông số NO trong
hơi thở 75
Bảng 3.8 Nội dung mô hình hồi quy logistic đa biến tối ưu (5 biến) tiên đoán
OSA nặng: 77viii
Bảng 3.9 So sánh đặc điểm NOx trong máu giữa 2 phân nhóm độ nặng 79
Bảng 3.10 Tóm tắt giá trị tương quan tuyến tính của NO trong hơi thở và độ nặng OSA :
thông qua kết quả đa ký hô hấp và điểm buồn ngủ ngày Epworth 81
Bảng 3.11 So sánh độ nhạy và độ đặc hiệu của các đường cong ROC phân biệt
OSA nặng bằng NO trong máu 81
Bảng 3.12 Đặc tính phân bố của 2 nhóm dân số 84
Bảng 3.13 So sánh hiệu quả giữa 3 quy luật chẩn đoán: 91
Bảng 4.1 So sánh FENO lưu lượng 50 ml trên bệnh nhân OSA của các nghiên
cứu 98
Bảng 4.2 So sánh FENO 50ml/giây theo độ nặng OSA giữa các nghiên cứu
103
Bảng 4.3 So sánh J’awNO nhóm OSA của các nghiên cứu 105
Bảng 4.4 So sánh nồng độ nitrate-nitrite trong máu của các nghiên cứu 11

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Bản đồ tỷ lệ mắc OSA 4
Hình 1.2 Tỷ lệ OSA trung bình-nặng trên thế giới 5
Hình 1.3 Mặt cắt dọc đường hô hấp trên 7
Hình 1.4 Sơ đồ mô tả vòng lặp trong OSA 8
Hình 1.5 Ngưng thở tắc nghẽn (minh họa kết quả đa ký hô hấp của bệnh nhân
Nguyễn văn Đ.) 16
Hình 1.6 Stress oxy hóa kích hoạt hệ giao cảm, viêm tế bào và viêm hệ thống
và các bệnh đồng mắc của OSA 21
Hình 1.7 Điều trị CPAP 23
Hình 1.8 Phẫu thuật tạo hình vòm khẩu cái 24
Hình 1.9 Dụng cụ đẩy hàm dưới ra trước 25
Hình 1.10 Phẫu thuật chỉnh hình dạ dày 26
Hình 1.11 Điều trị tư thế 26
Hình 1.12 Ba loại enzyme NO synthases 28
Hình 1.13 Cấu trúc phân tử của NOS 29
Hình 1.14 Cơ chế viêm gây ra bởi OSA 32
Hình 1.15 Mối liên quan của OSA và stress oxy hóa 32
Hình 1.16 Nguồn gốc NO trong hơi thở 34
Hình 1.17 Đặc điểm khí động học của FENO trong mô hình hệ hô hấp 2 ngăn. 34
Hình 2.2 Mô phỏng quy luật thay đổi cỡ mẫu 2 phân nhóm ở nhiều giá trị giả
định của các tham số trong công thức. 42
Hình 2.3 Biểu đồ mô phỏng trên khoảng giá trị r 44
Hình 2.4 Máy CIDELEC 48
Hình 2.5 Các kỹ thuật đo FENO 50x
Hình 2.6 Nghiệm pháp đo FENO và quy chuẩn của ATS/ERS 50
Hình 2.7 Sơ đồ thiết bị đo FENO và nghiệm pháp đo FENO đa lưu lượng. 52
Hình 2.8 Máy đo NOx 53
Hình 2.9 Tóm tắt kế hoạch phân tích dữ liệu 56
Hình 2.10 Nguyên lý hoạt động của thuật toán cây quyết định 58
Hình 3.1 Lưu đồ nghiên cứu 61
Hình 3.2 Đặc tính phân phối của các biến quan trọng nhất trong nghiên cứu và
khác biệt giữa 2 phân nhóm độ năng OSA 66
Hình 3.3 Mạng lưới tương quan giữa các biến định lượng, bao gồm NO và AHI 70
Hình 3.4 Tương quan tuyến tính giữa AHI và FENO 72
Hình 3.5 Tương quan tuyến tính giữa AHI và NO phế quản, NO phế nang 73
Hình 3.6 Chọn lọc mô hình và tổ hợp biến tối ưu bằng kỹ thuật mô hình Bayes
trung bình 76
Hình 3.7 Giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% của tỉ số chênh (Odds-ratio)
của 5 thông số trong mô hình hồi quy 78
Hình 3.8 Tương quan tuyến tính giữa Nitrate, Nitrite và AHI 80
Hình 3.9 Đường cong ROC đa biến dựa trên phân tích hồi quy logistic 85
Hình 3.10 Nội dung mô hình A 86
Hình 3.11 Ma trận nhầm lẫn khi kiểm định mô hình A trên 30 bệnh nhân độc
lập 87
Hình 3.12 Đường cong ROC kiểm định của mô hình A trên 30 bệnh nhân độc
lập 88
Hình 3.13 Nội dung mô hình B 89
Hình 3.14 Ma trận nhầm lẫn khi kiểm định mô hình B trên 30 bệnh nhân độc
lập 90
Hình 3.15 Đường cong ROC kiểm định củamô hình B trên 30 bệnh nhân độc
lập 90xi
Hình 4.1 Tương quan của NO trong hơi thở trong nghiên cứu và độ nặng OSA 96
Hình 4.2 Cơ chế tăng và giảm NO trong hơi thở 10