Nghiên cứu một số lympho bào máu; sự thâm nhiễm tcd8, nk và sự biểư lộ protein lmp1, p53, mdm2 ở bệnh nhân ung thư vòm mũi họng

Suy giảm mien dịch tế hào ỉà tình trạng thường thấy ở nhiều ung thư thực nghiệm cũng như ở người, nhất là các ung thư liên quan đến virus [ 11,121 |.[23],[42J, [70]. Điều đáng lưu ý, theo nhiều tác giả, suy giảm miễn dịch tế bào thể hiện khá rõ ở một số ung thư có liên quan đến virus Herpes trong đó có Ung thư vòm mũi họng (ƯTVMH) [43],[56],[57],165],[71],[1231,[132].

Những công trình nghiền cứu đầu tiên ở trong và ngoài nước đã đề cập đến những thay đổi miễn dịch tế bào (MDTB) trong ƯTVMH Ihể hiện ỏ’ giảm tỷ lộ chuyển dạng của lympho hào với PHA, giảm số lượng tế bào tạo hoa hồng E» giảm phản ứng hì với PPD [1],[21],[150].

Sự ra đời của kháng thể đơn clon trong những nãm tiếp theo với việc xác định các dưới nhóm của tế bào lympho T (TCD3, TCD4, TCD8), đã cho thấy, ở bệnh nhản ƯTVMH có sự thay đối số lirợng các tế bào này và tình trạng mất cân bằng miễn dịch làm thay đổi tỷ lệ TCD4/TCD8, TCD8/TCD3. TCD4/TCD3 [14].[60]. [73],[86],[91],[104],[116M121],[158].

Cùng với sự thay đổi số lượng tế bào iympho T và các dưới nhỏm, nhiều công trình nghiên cứu còn đề cập đến sự thay đổi chức nâng của các tế bào này Ihông qua nồng độ của một số cytokin có vai trò quan trọng trong khới động, hoạt hóa (IL-2) hoặc ức chế (IL-10) đáp ứng miền dịch II 1],[44],[76], [92],[ỉ03],[140],[145],[162].

Tuy nhiên, kết quả rất khác nhau giữa các tác giả [9].[ 13).[44|,[ 143]. [145], [ 150] và cũng chưa thấy các công bố đồng bộ những thay đổi về số lượng các dưới nhóm và chức năng của chúng trong việc chế tiết cytokin và ý nghĩa của sự thay đổi này theo giai đoạn bệnh.

Tại Việt Nam. các nghiên cứu miễn dịch mới chí được tiến hành trên máu ngoại vi người bệnh. Các yếu tố miễn dịch quan trọng liên quan với sức đề kháng chốns ung thư chưa được xem xét tại mỏ ung thư. Trong nhũng năm gần đây. V học ngày càng quan tâm nhiều hơn đến việc ứng dụng các dấu ấn ung thư trong việc giúp chẩn đoán, đặc biệt trong giám sát diễn biến và tiên lượng bệnh [7],[18],[25], [27],[49],[51],[58],[62],[64],[66],[67],[75],[85],[ 1001,[152].

ƯTVMH dược xem như một mô hình bệnh lý về mối liên quan gần của nó với Virus Epstein – Barr (EBV) [70],[89].[123],[125]. Mối liên quan này được gợi ý bởi sự xuất hiện kháng thể chống lại các kháng nguyên EBV trong huyết thanh bệnh nhân và việc phát hiện DNA EBV ư 100% các mẫu sinh thiết UTVMII thể biếu mô không biệt hóa (UCNT – Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type) [25], [30],[34],[40],[45],[51 ],[%].

Gần đây. các dấu ấn của EBV như EBNA1, EBER, LMP1 … được tìm thấy ờ hầu hết các mẫu sinh thiết UTVMH trong đó sự biểu lộ của LMP1, một sản phẩm gen của EBV, đóng vai trò quan trọng trong quá trình phái triển UTVMH [12],[15], [ 19],[53],[99],[ 124],[ 137J,[149],f 159].Theo nhiều tác giả, LMPI là sản phẩm gen EBV duy nhất có khả năng gây biến đổi và ức chế sự biệt hóa của tế bào biểu mó [12], [87], [88], [89].

Trong tế bào chủ UTVM1I. một số protein tế bào liên quan đến sự có mặl của EBV và sự xuất hiện một số bệnh lý ác tính thường được nói đến như P53, P63, P73 và MDM2, bcl-2…trong đó P53 có vai trò ức chế ung thư quan trọng nhất [57],[95], [112],[135]. Đột biến gen P53 là thương tổn thường gặp nhất trong phần lớn các khối u ở người, số còn lại là Wild Type P53 (Wt P53) hi bất hoại chức năng hoặc bị giáng hoá bới một số oncoprotein của virus (SV40 T antigen, E1B- 55 kD của adenovirus, E6 của HPV) hoặc một số oncoprotein của tế bào (MDM2, P63…) [16],[74],[109U138].

MDM2 như một protein điều hòa âm tính chức nâng của P53 nhờ khả năng gắn của nó với vùng hoạt hóa dạng trans của P53 gây ức chế yếu tố sao chép, làm giảm Wt P53 tự do, tạo dicu kiện cho ung thư phái triến [941,[97].f98],[102],[117].

Trong UTVMH nguycn phát, rất hiếm gặp đột biến gen P53. Không những thế, sán phẩm bình thường của gen P53 (protein Wt P53) biếu lộ khá nhiều ở mó sinh thiết ƯTVMH cả về cường độ và tần suất, có thể xác định bằng phương pháp hóa mô miẻn dịch [54],168],[81 ],[ 113].[126], 1127|,[ 141].

Một câu hỏi được đạt ra là tại sao trong khối u vòm họng, protein WtP53 dù được biếu lộ rất nhiều nhưng UTVMH vẫn phát triển nghĩa là WtP53 khòng còn chức năng ức chế sự phát triển của khối u? Một số tác giả cho rằng LMP1, một trong những sản phẩm gen của EBV, khi biểu lộ ở khối u đà bất hoạt chức năng của prolein WtP53 hay sự tăng biểu lộ MDM2 tại khối u đã giáng hóa hoặc bất hoạt thêm chức năna của protein WtP53.

Xuất phát từ những cơ sớ trôn cùng với các tiến hộ của y sinh học trong thập kỷ cuối 20 về bệnh sinh của các bệnh lý ác tính, ngoài nhiệm vụ nghiên cứu tình trạng miễn dịch trong UTVMH, luận án được mở rộng thêm một số khía cạnh có liên quan đến khả năng ức chế sự phát triển và tăng sinh tế bào UTVMH. Do đó, mục tiêu của luận án là :

1. Nghiên cứu số lượng, chức nâng của Ivmpho hào máu ngoại vi và sự thâm nhiễm TCD8,NK tại mô sinh thiết UTVMH theo giai đoạn bệnh.

2. Xác định tỷ lệ và mối liên quan giữa sự biểu lộ của protein LMP1, MDM2, WtP53 tại mô sinh thiết và đối chiếu với sự phát triển của UTVMII vé lảm sàng.

Đóng góp mới của luận án:

1. Nghiên cứu đổng bộ một số thay đổi về sô lượng và chức năng các dưới nhóm lỵmpho máu ngoại vi, đặc biệt tại mó sinh thiết UTVMH; tìm hiểu khả năng của hệ thống miền dịch chống sự phát triển tế bào UTVMỈ i theo giai đoạn bệnh.

2. Là nghiên cứu đầu tiên xác định tỷ lệ và mối liên quan giữa sự biêu lộ của protein LMP1 của EBV, protein MDM2 và WtP53 của tế bào chủ ở mô sinh thiết UTVMH, góp phần làm sáng tỏ vai trò quan trọns của EBV trong CƯ ché bệnh sinh của UTVMH. cụ thể là trong việc ức chế hay tạo thuận lợi cho sự lãng sinh tế bào u.

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC

CÁC CHỬVIÊT TẮT TRONG LUẬN ÁN

DANH MỤC CÁC BÁNG

DANH MỤC CÁC BIỂU Đồ

DANH MỤC CÁC ẢNH

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẮN ĐỀ

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1. Tình hình UTVMH trèn thế giới và ở Việt Nam.

1.2. Những yếu tố nguy cư liên quan den UTVMH.

1.2.1. Môi trường sống và thói quen sinh hoạt.

1.2.2. Vai trò của EBV, một yếu tố môi trường quan Irọng trong bệnh sinh của UTVMH.

1.2.3. Yếu tố di truyền.

1.3. Các dấu ấn EBV và protein tế bào chủ có liên quan trong tiên lượng

UTVMH.

1.3.1 .Các dấu ấn EBV

1.3.2. Mội số yếu tố tế bào chù trong sự phát triển ƯTVMH .

1.4. Vai trò cùa hệ (hỏng dáp ứng miễn dịch trong tiên lirợng UTVMH.

1.4.1 .Đáp ứng miễn dịch chống ung thư.

1.4.2. TỐ hào lymphổ T và đáp ứng MDTB

1.4.4. Vai trò của một số cytokin :IL-2 và IL-10.

1.4.5. Các hiểu hiện đáp ứng MDTB liên quan đến tiên lượng UTVMH. CHƯƠNG 2: Đối TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu.

2.1. ĐỎỈ tượng nghiên cứu.

2.1.1. Nhóm bệnh.

2.1.2. Nhóm chứng.

2.2. Phương pháp nghiên cứu.

2.2.1. Xếp loại TOM bệnh nhân.

2.2.2. Chọn lựa thể mô bệnh học.

2.2.3. Tiến hành nghiên cứu.

2.3. XỬ lý sô liệu.

CHƯƠNG 3: KẾT QUÁ NGHIÊN cứu.

3.1. Nhận xct về đối tượng nghiên cứu

3.2. Nghiên cứu sô lượng, chức nang tế bào lympho máu ngoại vi và thâm nhiẻni TCD8, NK tại mỏ sinh thiết UTVMH.

3.3. Tỷ lệ và mỏi liên quan giữa sự bicu lộ protein LMP1, P53 và MDM2 tại mô sinh thiết UTVMH.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

4.1. Nghiên cứu sô lượng, chức năng tế bào lympho máu ngoại vi và (hâm nhiểm TCD8, NK tại mô sinh thiết UTVMH.

4.2. Tý lệ và mối liên quiin giữa sự biểu lộ proỉeỉn LMP1, P53 và MDM2 tại mô sinh thiết UTVMH.

KẾT LUẬN

NHŨNG GIẢI THƯỞNG LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN DANH MỤC CÁC CỒNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH SÁCH BỆNH NHẢN