Luận án Nghiên cứu một số yếu tố tiên lượng đáp ứng của buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm.Louise Brown – đứa trẻ đầu tiên trên thế giới ra đời từ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm tại Anh năm 1978 đã đánh dấu một bước đột phá trong điều trị vô sinh, mang lại niềm hy vọng được làm cha, làm mẹ cho hàng triệu cặp vợ chồng. Thành tựu này ngày càng phát triển nhanh chóng và không ngừng được hoàn thiện ở nhiều nước trên thế giới.
Kích thích buồng trứng – một trong những tiến bộ chính trong điều trị vô sinh ở nửa sau thế kỷ 20, là quy trình cơ bản và đóng vai trò quan trọng mang tính quyết định đến sự thành công của thụ tinh trong ống nghiệm. Với sự phát triển của thuốc KTBT và các phác đồ KTBT, kết quả của thụ tinh trong ống nghiệm ngày càng được cải thiện.
Mục đích của KTBT là đạt được số lượng noãn và số phôi phù hợp nhằm tăng tỉ lệ thành công. Số lượng noãn thu được trong khoảng 5-15 được cho là phù hợp vì với số lượng noãn này qui trình nuôi cấy phôi có thể tạo ra một số lượng phôi tốt, cho phép chọn lựa 1-3 phôi tốt để chuyển vào buồng tử cung nhằm đạt được cơ hội có thai cao mà tỉ lệ quá kích buồng trứng thấp [2], [3]. Ngoài ra, số lượng phôi thừa còn có thể được trữ lạnh để sử dụng cho các lần chuyển phôi sau, giúp tăng tỉ lệ có thai cộng dồn của một chu kỳ KTBT [4].
Để KTBT thành công đạt được số lượng noãn phù hợp, tránh được các bất lợi và biến chứng của KTBT thì việc tiên lượng đáp ứng buồng trứng của một người phụ nữ có ý nghĩa rất lớn. Đánh giá dự trữ buồng trứng, tạo cơ sở cho việc xác định liều FSH phù hợp để KTBT thành công.
Trên thế giới và Việt Nam đa số các trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm chọn tuổi, nồng độ Follicle Stimulating hormone (FSH), đếm nang thứ cấp (AFC) đầu kỳ kinh và 5 năm gần đây mới có thêm xét nghiệm nồng độ Anti – Mullerian hormone (AMH) là các yếu tố đánh giá dự trữ buồng trứng và tiên lượng đáp ứng buồng trứng. Với các đặc thù riêng của mình, chưa có yếu tố tiên lượng độc lập nào có ưu thế tuyệt đối trong đánh giá dự trữ buồng trứng. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện nhằm xác định giá trị của các yếu tố AMH, FSH, AFC và tuổi để tiên lượng đáp ứng buồng trứng. Tuy nhiên, đa số các nghiên cứu đánh giá một yếu tố hoặc tối đa hai yếu tố tiên lượng chủ yếu là so sánh AMH và AFC, AMH và FSH. Một số nghiên cứu phân tích giá trị các yếu tố tiên lượng nhưng tiêu chuẩn chẩn đoán phân loại mức độ đáp ứng của buồng trứng chưa đồng nhất giữa các nghiên cứu, các loại xét nghiệm với phương pháp đo lường và đơn vị khác nhau. Một số nghiên cứu trên thế giới đã phân tích gộp nhằm so sánh đánh giá vai trò của AMH, AFC, FSH trong dự đoán đáp ứng buồng trứng, tuy nhiên vì các nghiên cứu được chọn vào để phân tích không đồng nhất nên giá trị ngưỡng đưa ra chưa được thống nhất và mức độ tin cậy chưa cao [9], [10].
Tại Việt Nam các nghiên cứu về đánh giá dự trữ buồng trứng chưa nhiều, một nghiên cứu có cỡ mẫu lớn phân tích 3 yếu tố AMH, AFC, FSH [40] và một nghiên cứu 4 yếu tố AMH, AFC, FSH và E 2 [120]. Chưa có nghiên cứu đánh giá vai trò dự báo của cả 4 yếu tố tiên lượng xuất hiện trước khi kích thích buồng trứng là tuổi, nồng độ FSH, AMH và AFC. Việc tiên lượng đáp ứng của buồng trứng và định liều thuốc vẫn chưa có sự phối hợp của các yếu tố dự báo mà chủ yếu vẫn từng yếu tố riêng rẽ và còn phụ thuộc phần lớn vào kinh nghiệm của người chỉ định liều. Vì vậy vẫn còn một tỉ lệ quá kích buồng trứng bệnh nhân phải nằm viện và trì hoãn chuyển phôi, giảm cơ hội mang thai, hay vẫn có một tỉ lệ bệnh nhân phải ngừng điều trị do buồng trứng không đáp ứng với thuốc mà nếu tiên lượng được trước khi điều trị sẽ giảm được thời gian và chi phí điều trị.
Hơn nữa, giá trị AMH và đáp ứng buồng trứng được ghi nhận khác nhau giữa các chủng tộc, nên việc sử dụng kết quả nghiên cứu thực hiện trên người phương tây cho người Việt Nam có thể không phù hợp.
Chính vì những vấn đề trên đây, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số yếu tố tiên lượng đáp ứng của buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm’’ với hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả kích thích buồng trứng của bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia – Bệnh viện phụ sản trung ương trong thời gian từ 1/2014 – 6/2015.
2. Phân tích giá trị tiên lượng của 4 yếu tố: Tuổi, AMH, FSH, AFC đối với sự đáp ứng của buồng trứng.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ1
Chương 1: TỔNG QUAN3
1.1. Sinh lí sinh sản và vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng3
1.1.1. Vùng dưới đồi3
1.1.2. Tuyến yên5
1.1.3. Buồng trứng7
1.2. Thụ tinh trong ống nghiệm8
1.2.1. Định nghĩa và các chỉ đinh thụ tinh trong ống nghiệm8
1.2.2. Qui trình thụ tinh trong ống nghiệm9
1.3. Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm10
1.3.1. Các nguyên lý và cơ sở khoa học của KTBT trong thụ tinh trong ống nghiệm10
1.3.2. Các phác đồ kích thích buồng trứng13
1.4. Đáp ứng buồng trứng15
1.4.1. Đáp ứng buồng trứng bình thường16
1.4.2. Đáp ứng buồng trứng kém17
1.4.3. Đáp ứng buồng trứng cao và hội chứng quá kích buồng trứng18
1.4.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng20
1.5. Các yếu tố tiên lượng đáp ứng buồng trứng21
1.5.1. Tuổi21
1.5.2. Nồng độ FSH22
1.5.3. Đếm nang thứ cấp24
1.5.4 Anti-Mullerian Hormone28
1.6. Nghiên cứu về tiên lượng đáp ứng buồng trứng tại việt nam và thế giới34
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU39
2.1. Đối tượng nghiên cứu39
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ39
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu40
2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu40
2.4. Phương pháp nghiên cứu40
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu40
2.4.2. Quy trình nghiên cứu41
2.4.3. Các thăm khám, xét nghiệm và kỹ thuật thực hiện trong nghiên cứu42
2.5. Các biến số nghiên cứu46
2.5.1. Các biến số về lâm sàng46
2.5.2. Các biến số về cận lâm sàng46
2.6. Các phương tiện và vật liệu sử dụng trong nghiên cứu.47
2.6.1. Các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu47
2.6.2. Các phương tiện nghiên cứu48
2.7. Các tiêu chuẩn đánh giá liên quan đến nghiên cứu48
2.7.1 Đánh giá BMI48
2.7.2 Tiêu chuẩn xác định đạt được sự ức chế tuyến yên sau khi tiêm GnRHa48
2.7.3. Tiêu chuẩn xác định độ dày NMTC49
2.7.4. Tiêu chuẩn để chẩn đoán đáp ứng buồng trứng49
2.8. Xử lý và phân tích số liệu49
2.9. Đạo đức nghiên cứu50
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU51
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu51
3.1.1. Các đặc điểm lâm sàng 51
3.1.2. Các đặc điểm cận lâm sàng54
3.2. Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm56
3.2.1 Đặc điểm và kết quả KTBT của đối tượng nghiên cứu56
3.2.2. Đặc điểm và kết quả kích thích buổng trứng theo nhóm tuổi60
3.2.3. Đặc điểm và kết quả kích thích buồng trứng theo phác đồ điều trị62
3.2.4 Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG64
3.2.5. Khả năng chuyển phôi tươi của chu kỳ có kích thích buồng trứng66
3.3. Đáp ứng của buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm67
3.3.1. Mức độ đáp ứng buồng trứng67
3.3.2 Giá trị trung bình của tuổi, AMH, FSH, AFC theo mức độ đáp ứng69
3.3.3 Một số đặc điểm và kết quả KTBT theo mức độ đáp ứng buồng trứng.70
3.4. Phân tích giá trị tiên lượng của các yếu tố dự báo đối với sự đáp ứng của buồng trứng75
3.4.1. Giá trị tiên lượng của các yếu tố dự báo trong nhóm đáp ứng kém với kích thích buồng trứng75
3.4.2. Giá trị tiên lượng của các yếu tố dự báo trong nhóm đáp ứng cao với kích thích buồng trứng.81
Chương 4: BÀN LUẬN87
4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu87
4.1.1. Nguyên nhân vô sinh87
4.1.2. Tuổi vợ89
4.1.3. Thời gian vô sinh89
4.1.4. Chỉ số BMI90
4.1.5. Vòng kinh91
4.1.6. Các đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu.91
4.2. Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm95
4.2.1. Các phác đồ điều trị trong thụ tinh trong ống nghiệm95
4.2.2. Liều FSH khởi đầu98
4.2.3. Số ngày dùng thuốc FSH99
4.2.4. Kết quả kích thích buồng trứng99
4.3 Phân tích giá trị của các yếu tố tiên lượng đáp ứng buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm106
4.3.1 Phân tích giá trị của các yếu tố tiên lượng đối với đáp ứng buồng trứng kém106
4.3.2 Phân tích giá trị của các yếu tố tiên lượng đối với đáp ứng buồng trứng cao116
4.3.3 Sử dụng giá trị ngưỡng của các yếu tố tiên lượng đáp ứng buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm124
KẾT LUẬN127
KIẾN NGHỊ129
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tương quan giữa AFC và kết quả thụ tinh trong ống nghiệm27
Bảng 3.1: Tuổi, chiều cao, cân nặng của đối tượng nghiên cứu51
Bảng 3.2: Đặc điểm nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu52
Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 53
Bảng 3.4: Các thông số cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu55
Bảng 3.5: Một số đặc điểm cận lâm sàng của các đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi56
Bảng 3.6: Đặc điểm và kết quả KTBT của đối tượng nghiên cứu.57
Bảng 3.7: Sự thay đổi liều thuốc FSH trong kích thích buồng trứng.59
Bảng 3.8: Đặc điểm KTBT theo nhóm tuổi60
Bảng 3.9: Kết quả KTBT theo nhóm tuổi61
Bảng 3.10: Phân bố tuổi, BMI và các thông số cận lâm sàng theo từng phác đồ điều trị.63
Bảng 3.11: Phân bố liều dùng, thời gian dùng thuốc kích thích buồng trứng và kết quả thu được theo phác đồ KTBT63
Bảng 3.12: Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG64
Bảng 3.13: Khả năng chuyển phôi tươi ở từng nhóm phác đồ KTBT66
Bảng 3.14: Giá trị trung bình của tuổi, AMH, FSH, AFC theo mức độ
đáp ứng69
Bảng 3.15: Phân bố liều dùng, thời gian dùng thuốc và kết quả KTBT theo mức độ đáp ứng70
Bảng 3.16: Phân bố liều dùng, thời gian dùng thuốc và kết quả KTBT theo mức độ đáp ứng trên nhóm phác đồ dài71
Bảng 3.17: Phân bố liều dùng, thời gian dùng thuốc và kết quả KTBT theo mức độ đáp ứng ở nhóm phác đồ đối vận72
Bảng 3.18: Phân bố liều dùng, thời gian dùng thuốc và kết quả KTBT theo mức độ đáp ứng trên nhóm phác đồ ngắn73
Bảng 3.19: Xác định điểm cắt tối ưu của các yếu tố dự báo trong nhóm đáp ứng kém77
Bảng 3.20: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng trong nhóm đáp
ứng kém78
Bảng 3.21: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng trong nhóm đáp ứng kém80
Bảng 3.22: Xác định điểm cắt tối ưu của các yếu tố dự báo trong nhóm đáp ứng cao với KTBT83
Bảng 3.23: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng trong nhóm đáp ứng cao84
Bảng 3.24: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng trong nhóm đáp ứng cao86
Bảng 4.1: Nguyên nhân vô sinh của các nghiên cứu88
Bảng 4.2: Kết quả kích thích buồng trứng của một số nghiên cứu103
Bảng 4.3 Giá trị ngưỡng nồng độ AMH trong dự báo đáp ứng kém của các nghiên cứu110
Bảng 4.4 Giá trị ngưỡng AFC trong dự báo đáp ứng kém của các nghiên cứu113
Bảng 4.5. Giá trị ngưỡng nồng độ AMH trong dự báo đáp ứng buồng trứng cao của các nghiên cứu120
Bảng 4.6. Giá trị ngưỡng AFC trong dự đoán đáp ứng buồng trứng cao của các nghiên cứu.122
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biều đồ 1.1. So sánh giữa AFC và AMH về dự báo đáp ứng kém và dự báo không có thai35
Biểu đồ 1.2. Giá trị AMH, AFC, FSH và inhibin trong dự đoán đáp ứng kém và đáp ứng cao ở nhóm bệnh nhân sử dụng HP –hMG và rFSH 37
Biểu đồ 1.3. So sánh khả năng dự báo đáp ứng cao giữa AMH & AFC 38
Biểu đồ 3.1: Nguyên nhân vô sinh54
Biểu đồ 3.2: Số ngày dùng thuốc kích thích buồng trứng58
Biểu đồ 3.3: Phác đồ điều trị được sử dụng để kích thích buồng trứng62
Biểu đồ 3.4: Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG trung bình theo nhóm phác đồ KTBT.65
Biểu đồ 3.5: Mức độ đáp ứng buồng trứng67
Biểu đồ 3.6: Mức độ đáp ứng buồng trứng theo từng phác đồ68
Biểu đồ 3.7: Số nang noãn ≥ 14 mm ngày tiêm hCG và số noãn thu được theo đáp ứng buồng trứng74
Biểu đồ 3.8: Đường cong ROC của AMH, AFC, FSH và tuổi trong dự báo đáp ứng buồng trứng kém75
Biểu đồ 3.9: Đường cong ROC của AMH, AFC, E2, FSH và tuổi trong dự báo đáp ứng buồng trứng cao81