Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận.Bệnh thận mạn tính là bệnh lý đặc trưng bởi tổn thương nhu mô thận mạn tính và hoặc giảm chức năng thận từ 3 tháng trở lên. Bệnh tiến triển âm thầm, khi mức lọc cầu thận < 15 ml/phút, BN cần được điều trị thay thế thận suy bằng lọc máu hoặc ghép thận [1], [2]. Ghép thận là phương pháp điều trị thay thế tốt nhất hiện nay, người bệnh được cấy ghép một quả thận từ người hiến sống hoặc người hiến chết não hoặc người hiến ngừng tim. 
      Thận mới cấy ghép thực hiện được các chức năng, tuy nhiên người bệnh sau ghép vẫn còn nhiều bệnh lý đi kèm cần được tiếp tục điều trị. Bên cạnh đó, việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép làm người bệnh luôn đối mặt với tình trạng mắc các bệnh mới như nhiễm trùng và đái tháo đường. Đái tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes after transplantation – NODAT) là một biến chứng tương đối phổ biến sau ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng, có ảnh hưởng rất lớn đến thời gian sống của thận ghép cũng như thời gian sống còn của BN sau ghép [3], [4], [5]. Cơ chế bệnh sinh của NODAT giống với người bệnh mắc đái tháo đường típ 2 do liên quan đến kháng insulin và ức chế tế bào beta tuyến tụy. Hơn nữa, người bệnh ghép thận có nhiều yếu tố làm gia tăng tần suất và mức độ nặng của NODAT như một số yếu tố trước ghép và việc sử dụng thuốc ức chế calcineurin (cyclosporin A và tacrolimus) và corticosteroid [6], [7]. NODAT làm giảm đời sống tạng ghép, cũng như ĐTĐ típ 2 nếu không được phát hiện và kiểm soát tốt glucose máu sẽ có những biến chứng, trong đó các biến chứng mạch máu là khởi đầu cho các biến cố tim mạch, làm gia tăng tỷ lệ tử vong và sống còn của tạng ghép. 

       Vai trò của mô mỡ trong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 2 cũng như NODAT đã được đề cập đến trong nhiều nghiên cứu. Các adipokin mô mỡ có vai trò sinh học trong việc thúc đẩy quá trình kháng insulin và suy chức năng tế bào beta của tuyến tụy [8], [9]. Trong các adipokin thì adiponectin và leptin là 2 chất có hoạt tính sinh học cao, trong đó adiponectin có hoạt tính điều hoà dương và leptin điều hoà âm quá trình tiết insulin và kháng insulin của tuyến tụy. Vai trò của hai adipokin này cũng được khẳng định trong bệnh sinh NODAT sau ghép tạng nói chung, ghép thận nói riêng [10], [11]. Cũng như đái tháo đường típ 2, ở bệnh nhân NODAT, cần được điều chỉnh thuốc ức chế miễn dịch, sử dụng các thuốc kiểm soát glucose máu và kiểm soát đa yếu tố, để hạn chế các biến chứng do tăng glucose máu, duy trì chức năng thận ghép cho bệnh nhân. Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về NODAT cũng như vai trò của adiponectin, leptin trong cơ chế bệnh sinh, mối liên quan với lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân NODAT. Từ những lý do cấp thiết trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận”, với 2 mục tiêu sau: 
1. Khảo sát nồng độ adiponectin, leptin huyết tương ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận.
2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin huyết tương, tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận và kết quả theo dõi sau 6 tháng. 

MỤC LỤC
                                                                                                                
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình và sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1. Đái tháo đường mới mắc ở bệnh nhân sau ghép thận    3
1.1.1. Điều trị BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng ghép thận    3
1.1.2. Đái tháo đường mới mắc sau ghép thận    4
1.2. Adiponectin và leptin ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận    19
1.2.1. Đại cương các adipokin của mô mỡ    19
1.2.2. Adiponectin.    22
1.2.3. Leptin.    25
1.2.4. Tỉ số leptin/adiponectin.    29
1.3. Những nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án    34
1.3.1. Nghiên cứu nước ngoài.    34
1.3.2. Nghiên cứu trong nước.    35
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    36
2.1. Đối tượng    36
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng    36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng    37
2.2. Phương pháp nghiên cứu    37
2.2.1. Nội dung nghiên cứu    38
2.2.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại, đánh giá sử dụng trong nghiên cứu    47
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu    51
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    53
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu    53
3.1.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu    53
3.1.2. Một số đặc điểm trước ghép ở đối tượng nghiên cứu.    54
3.1.3. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng BN NODAT.    56
3.2. Đặc điểm nồng độ adiponectin và leptin huyết tương ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận.    63
3.3. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả theo dõi sau 6 tháng    68
3.3.1. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng    68
3.3.2. Kết quả theo dõi kiểm soát glucose máu và một số chỉ số sau 6 tháng    82
Chương 4: BÀN LUẬN    87
4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu    87
4.1.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu    87
4.1.2. Một số đặc điểm trước ghép ở đối tượng nghiên cứu    88
4.1.3. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng BN NODAT    89
4.2. Đặc điểm nồng độ adiponectin và leptin huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường mới mắc sau ghép thận.    95
4.2.1. Đặc điểm nồng độ Adiponectin    96
4.2.2. Đặc điểm nồng độ Leptin    99
4.2.3. Đặc điểm tỉ số leptin/adiponectin    103
4.3. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả theo dõi sau 6 tháng    104
4.3.1. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin và tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng    104
4.3.2. Kết quả theo dõi kiểm soát glucose máu và thay đổi một số chỉ số sau 6 tháng.    111
KẾT LUẬN    116
KIẾN NGHỊ    118
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN    119
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng    Tên bảng    Trang

1.1.     Hướng dẫn sàng lọc và chẩn đoán NODAT    16
1.2.     Các thuốc kiểm soát glucose máu ở người bệnh NODAT    18
2.1.     Phân chia mức độ thiếu máu    48
2.2.     Phân loại RLLP máu theo Bộ Y tế Việt Nam    48
2.3.     Phân loại quốc tế BMI trên người trưởng thành    49
2.4.     Các chỉ số sinh hoá bình thường    49
3.1.     So sánh tuổi giữa các đối tượng nghiên cứu    53
3.2.     So sánh giới giữa các đối tượng nghiên cứu    54
3.3.     So sánh phương pháp điều trị trước ghép thận giữa nhóm bệnh và chứng bệnh    54
3.4.     So sánh hòa hợp nhóm máu, tiền mẫn cảm, HLA giữa người hiến và BN ở nhóm bệnh và chứng bệnh    55
3.5.     Một số yếu tố nguy cơ trước ghép liên quan đến NODAT    56
3.6.     So sánh đặc điểm thời gian sau ghép giữa 2 nhóm    57
3.7.     So sánh phác đồ điều trị thuốc UCMD giữa 2 nhóm chứng bệnh và NODAT    57
3.8.     So sánh chỉ số BMI giữa nhóm chứng bệnh và nhóm NODAT    58
3.9.     So sánh chu vi vòng bụng giữa nhóm chứng bệnh và NODAT    58
3.10.     So sánh đặc điểm thiếu máu giữa nhóm chứng bệnh và NODAT    59
3.11.     So sánh tỉ lệ THA, rối loạn lipid máu giữa 2 nhóm chứng bệnh và NODAT    59
3.12.     So sánh đặc điểm một số chỉ số sinh hoá giữa nhóm chứng bệnh và nhóm NODAT    60
3.13.    So sánh đặc điểm CRP, lipid, MLCT, protein niệu giữa 2 nhóm chứng bệnh và NODAT    61
Bảng    Tên bảng    Trang

3.14.     So sánh nồng độ glucose giữa nhóm chứng bệnh, NODAT mới và đã chuẩn đoán.    62
3.15.     So sánh nồng độ adiponectin, leptin giữa các nhóm    63
3.16.     So sánh tỉ lệ tăng nồng độ adiponectin, leptin ở hai nhóm bệnh và chứng bệnh.    65
3.17.     Đặc điểm nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm bệnh và chứng bệnh    66
3.18.     Nồng độ adiponectin, leptin với giới ở nhóm NODAT    66
3.19.    So sánh nồng độ adiponectin, leptin giữa các nhóm tuổi ở nhóm NODAT    67
3.20.     So sánh tỉ lệ BN có bất thường adiponectin, leptin giữa các nhóm tuổi ở nhóm NODAT    67
3.21.    So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm NODAT đã phát hiện và mới phát hiện.    68
3.22.     So sánh nồng độ, tỉ lệ tăng adiponectin, leptin ở các nhóm sử dụng thuốc ức chế calcineurin khác nhau.    69
3.23.     Mối tương quan nồng độ adiponectin, leptin với thừa cân, béo phì    70
3.24.     Mối tương quan giữa nồng độ adiponectin, leptin với BMI    71
3.25.     Nồng độ adiponectin, leptin với béo bụng ở nhóm NODAT    73
3.26.     Mối tương quan giữa nồng độ adiponectin, leptin với vòng bụng.    74
3.27.     Liên quan nồng độ adiponectin, leptin với THA    76
3.28.     Liên quan nồng độ adiponectin, leptin với rối loạn lipid máu    76
3.29.    So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm giảm và không giảm mức lọc cầu thận.    77
3.30.    So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm protein niệu (+) và protein niệu (-).    77
3.31.     Hồi quy logistic các yếu tố liên quan giảm adiponectin    78
3.32.     Hồi quy logistic các yếu tố liên quan tăng leptin    78
Bảng    Tên bảng    Trang

3.33.    Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến adiponectin, leptin    79
3.34.     Đặc điểm biến đổi BN sau 6 tháng theo dõi    82
3.35.     Biến đổi một số chỉ số trước và sau 6 tháng     83
3.36.     So sánh một số đặc điểm lâm sàng BN tại thời điểm T0 giữa nhóm kiểm soát glucose máu đạt và không đạt mục tiêu điều trị     84
3.37.    So sánh một số chỉ tiêu cận lâm sàng của BN tại thời điểm T0 giữa nhóm kiểm soát glucose máu đạt và không đạt mục tiêu điều trị     85
3.38.    So sánh nồng độ adiponectin, leptin tại thời điểm T0 giữa nhóm kiểm soát glucose máu đạt và không đạt mục tiêu điều trị     86
 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ    Tên biểu đồ    Trang

3.1.     Phân bố BN theo tình trạng mới phát hiện NODAT    56
3.2.     Tỉ lệ BN giảm adiponectin ở nhóm NODAT    64
3.3.     Tỉ lệ BN tăng leptin ở nhóm NODAT    64
3.4.     Tỉ lệ BN tăng tỉ số leptin/adiponectin ở nhóm NODAT    65
3.5.     Tương quan giữa Adiponectin với BMI    71
3.6.     Tương quan giữa Leptin với BMI    72
3.7.     Tương quan giữa LAR với BMI.    72
3.8.     Tương quan giữa Adiponectin với vòng bụng    74
3.9.     Tương quan giữa Leptin với vòng bụng.    75
3.10.     Tương quan giữa LAR với vòng bụng    75
3.11.     Đường cong ROC các chỉ số dự báo giảm Adiponectin    80
3.12.     Đường cong ROC các chỉ số dự báo tăng Leptin    81
3.13.     Phân bố BN theo loại thuốc kiểm soát glucose máu     82
3.14.     Tỉ lệ BN kiểm soát glucose máu đạt mục tiêu theo khuyến cáo     84

 
 
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

Hình    Tên hình    Trang

1.1.     Cấu trúc phân tử của adiponectin người    22
1.2.     Cấu trúc phân tử leptin ở người    26
2.1.     Đường cong chuẩn của adiponectin và leptin    46
2.2.     Máy định lượng nồng độ adiponectin và leptin huyết tương    46
2.3.     Bộ kít xét nghiệm nồng độ adiponectin và leptin    46

Sơ đồ    Tên sơ đồ    Trang

1.1.     Cơ chế bệnh sinh NODAT    7
1.2.     Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán và điều trị NODAT    14
1.3.     Tương tác của adiponectin, béo phì và đái tháo đường típ 2.    25
1.4.     Vai trò điều hoà năng lượng của leptin    29
1.5.     Vai trò của adipokin trong cơ chế bệnh sinh NODAT    34
2.1.     Cách sử dụng thuốc kiểm soát glucose máu.    43
2.2.     Sơ đồ thiết kế nghiên cứu.    52