Nghiên cứu nồng độ FGF-23 huyết thanh và mối liên quan với một số rối loạn khoáng xương ở bệnh nhân bệnh thận mạn

Nghiên cứu nồng độ FGF-23 huyết thanh và mối liên quan với một số rối loạn khoáng xương ở bệnh nhân bệnh thận mạn.Bệnh thận mạn (BTM) hiện nay là một vấn đề sức khỏe của toàn cầu, ảnh hưởng đến 5-10% dân số thế giới, là hậu quả cuối cùng của nhiều bệnh thận, diễn tiến kéo dài qua nhiều năm tháng làm giảm mức lọc cầu thận một cách từ từ và không hồi phục, gây ảnh hưởng đến chất lượng, tỷ lệ sống còn của bệnh nhân và làm tiêu tốn ngân sách y tế của nhiều quốc gia [60]. Mặc dù đã có nhiều phương pháp điều trị có hiệu quả đối với bệnh thận mạn, nhưng tỷ lệ các biến chứng của bệnh thận mạn ngày càng xuất hiện nhiều hơn, làm ảnh hưởng đến thời gian sống còn ở đối tượng bệnh nhân này, trong đó biến chứng liên quan đến rối loạn chuyển hóa canxi – phospho là một trong những biến chứng thường gặp gây hậu quả nghiêm trọng đã được nghiên cứu và ghi nhận từ lâu như: cường cận giáp thứ phát, viêm xương xơ nang, bệnh xương bất sản, loãng xương,…

Những rối loạn chuyển hóa khoáng xương, canxi – phospho, xuất hiện ở giai đoạn còn sớm trong tiến trình của bệnh thận mạn, bắt đầu bằng giảm khả năng bài xuất phospho và chuyển hóa vitamin D thành dạng hoạt động 1,25 -dihydroxy- vitamin D, từ đó dẫn đến cường cận giáp thứ phát mất bù trừ. Một số yếu tố có liên quan ảnh hưởng đến sự điều hòa bất thường này ngày càng được làm rõ. Nhiều nghiên cứu công bố gần đây đã xác nhận sự gia tăng nồng độ yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (fibroblast growth factor 23, FGF-23) được tìm thấy ở giai đoạn sớm của bệnh thận mạn, tác động vào biến chứng cường cận giáp, tăng phospho máu, thiếu hụt vitamin D, bệnh xương và lắng đọng canxi ngoài xương, các rối loạn này thường rõ hơn khi mức lọc cầu thận < 60ml/ph. Từ những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh này đã phát triển nhiều thuốc mới và hướng dẫn thực hành điều trị được
công bố năm 2012 của Hội đồng lượng giá những kết cục bệnh thận, lọc máu Quốc tế (K/DOQI:Kidney/Dialysis Outcomes Quality Initiative) [67].2

Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (fibroblast growth factor, FGF-23) là một thành viên của họ các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi được Armelin tìm thấy trong dịch chiết tuyến yên vào năm 1973 [47]. Những nghiên cứu gần đây đã góp phần chứng minh rằng FGF-23 là yếu tố điều hòa cơ chế chuyển hóa Canxi-phospho qua trung gian phospho và vitamin D, là mắc xích đầu tiên dẫn đến các rối loạn canxi-phospho ở bệnh nhân bệnh thận mạn. Năm 2003, Tobias Larsson và các cộng sự qua nghiên cứu đã có kết luận rằng nồng độ FGF-23 huyết thanh tăng có ý nghĩa ở bệnh nhân bệnh thận mạn so với nhóm người tình nguyện khỏe mạnh [106]. Năm 2005 Shohei Nakanishi và các cộng sự đã có kết luận rằng: Nồng độ FGF-23 huyết thanh được xem là yếu tố có giá trị trong việc dự báo sự phát triển cường cận giáp thứ phát trong tương lai ở những bệnh nhân lọc máu chu kỳ [95]. Năm 2010, Kosaku Nitta và cộng sự đã công bố rằng ở bệnh lý thận mạn tính, nồng độ FGF-23 huyết thanh tăng song hành với sự suy giảm chức năng thận trước khi có sự tăng có ý nghĩa phospho huyết tương, là yếu tố
góp phần gây ra canxi hóa mạch máu, FGF-23 huyết thanh có thể dự báo tử vong cho không những các bệnh nhân bệnh thận mạn đang lọc máu mà ngay cả ở các bệnh nhân bệnh thận mạn trước giai đoạn lọc máu [64]. Tương tự như vậy Isakova và cộng sự công bố nghiên cứu năm 2011 cho thấy nồng độ FGF-23 gia tăng sớm trước sự gia tăng của hormon tuyến cận giáp (PTH) và phospho huyết tương [99].
Mới đây theo khuyến cáo của KDIGO 2017 đã nhấn mạnh rằng, cần nghiên cứu để tăng sự hiểu biết về tính hữu ích của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23) như là một dấu ấn (marker), bổ sung cho các chỉ định
điều trị như là liệu pháp hạ phospho máu để ngăn chặn sự tiến triển của BTM hay sự tiến triển của phì đại thất trái,…[62].
Ở Việt nam, mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về rối loạn chuyển hóa canxi-phospho ở bệnh nhân bệnh thận mạn, nhưng chỉ dừng lại về nồng độ canxi, phospho, PTH, vitamin D, phosphatase kiềm, bêta crosslaps, mật độ3
xương,…và cho đến nay chưa có đề tài nào công bố về nồng độ FGF-23 huyết thanh trên bệnh nhân bệnh thận mạn và chứng minh mối liên quan của FGF- 23 với các rối loạn khoáng xương. Chính vì lý do này, chúng tôi chọn để thực hiện đề tài luận án “Nghiên cứu nồng độ FGF-23 huyết thanh và mối liên quan với một số rối loạn khoáng xương ở bệnh nhân bệnh thận mạn”.
2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
– Xác định nồng độ FGF-23 huyết thanh ở bệnh nhân bệnh thận mạn chưa lọc máu từ giai đoạn 3 đến 5 và lọc máu chu kỳ.
– Khảo sát mối tương quan, liên quan giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh với một số yếu tố lâm sàng (tuổi, BMI, huyết áp), khoáng xương (canxi huyết tương, phospho huyết tương, tích số canxi x phospho, PTH, vitamin D huyết thanh) và mức lọc cầu thận ở đối tượng nghiên cứu.
3. Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA ĐỀ TÀI
3.1. Ý nghĩa khoa học
Bệnh thận mạn và các rối loạn khoáng xương là hai bệnh lí có liên quan chặt chẽ. FGF-23 là dấu ấn sinh học phản ánh rối loạn khoáng xương từ giai đoạn sớm ở bệnh nhân bệnh thận mạn. Nồng độ dấu ấn sinh học này biến đổi rất sớm, trước khi có các rối loạn về các yếu tố khoáng xương. Do đó, xét nghiệm định lượng FGF-23 huyết thanh giúp đánh giá sớm rối loạn khoáng xương của bệnh nhân mắc bệnh thận mạn.
3.2. Ý nghĩa thực tiễn
– Nồng độ FGF-23 ở bệnh nhân bệnh thận mạn tăng theo giai đoạn của bệnh thận mạn, ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ có nồng độ FGF-23 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chưa lọc máu. FGF-23 có giá trị dự báo rối loạn khoáng xương tốt hơn PTH.
– FGF-23 là chỉ điểm phát hiện sớm các rối loạn khoáng xương ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn và giúp định hướng trong dự phòng cũng như điều trị sớm các rối loạn này.4
4. ĐÓNG GÓP CỦA LUẬN ÁN
Là luận án đầu tiên nghiên cứu về dấu ấn sinh học FGF-23 trên bệnh nhân bệnh thận mạn chưa lọc máu và lọc máu chu kỳ bằng thận nhân tạo. Nồng độ FGF-23 tăng cao có ý nghĩa thống kê trong nhóm bệnh nhân bệnh thận mạn và trong nhóm lọc máu chu kỳ tăng cao có ý nghĩa so với nhóm chưa lọc máu, phản ánh sự gia tăng tình trạng rối loạn khoáng xương trên đối tượng này.
– Nồng độ FGF-23 huyết thanh tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với nồng độ ure, creatinin và tương quan nghịch với mức lọc cầu thận trong nhóm bệnh thận mạn chưa lọc máu. Có sự tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ FGF-23 với nồng độ canxi toàn phần, phospho và tích số canxi- phospho trong nhóm bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ. Có mối tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ FGF- 23 và tuổi trong nhóm bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ với hệ số tương quan r= -0,295

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Danh mục các chữ viết tắt
Mục lục
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
Danh mục các sơ đồ
MỞ ĐẦU ……………………………………………………………………………………………. 1
1. Tính cấp thiết của đề tài………………………………………………………………….. 1
2. Mục tiêu nghiên cứu ………………………………………………………………………. 3
3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài…………………………………………… 3
4. Đóng góp của luận án……………………………………………………………………… 4
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………… 5
1.1. Tổng quan về bệnh thận mạn………………………………………………………… 5
1.1.1. Định nghĩa và phân loại bệnh thận mạn ……………………………………. 5
1.1.2. Nguyên nhân của bệnh thận mạn……………………………………………… 6
1.1.3. Các biến chứng và các yếu tố tiên lượng tiến triển bệnh thận mạn.. 7
1.2. Rối loạn khoáng xương, loạn dưỡng xương trong bệnh thận mạn……… 9
1.2.1. Khái niệm rối loạn khoáng xương bệnh thận mạn ……………………… 9
1.2.2. Loạn dưỡng xương do thận……………………………………………………. 10
1.3. Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FGF-23………………………………….. 15
1.3.1. Cấu tạo và chức năng của FGF-23 …………………………………………. 16
1.3.2. Nồng độ FGF-23 huyết thanh ………………………………………………… 18
1.3.3. Sự điều hòa của FGF-23 ……………………………………………………….. 20
1.4. Mối liên quan của FGF-23 với rối loạn khoáng xương và các hậu quả
khác ở bệnh thận mạn …………………………………………………………………. 291.4.1. FGF-23 ức chế sự khoáng hóa xương……………………………………… 29
1.4.2. FGF-23 và bệnh lý xương trong bệnh thận mạn……………………….. 30
1.4.3. FGF-23 và các hậu quả lâm sàng ở bệnh thận mạn…………………… 32
1.5. Các nghiên cứu liên quan……………………………………………………………. 36
1.5.1. Các nghiên cứu nước ngoài liên quan……………………………………… 36
1.5.2. Các nghiên cứu trong nước liên quan……………………………………… 38
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 41
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh…………………………………………………………… 41
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ……………………………………………………………….. 44
2.2. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………. 44
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………… 44
2.2.2. Phương tiện nghiên cứu ………………………………………………………… 44
2.2.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………… 46
2.2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu………………………………………………………………. 47
2.2.5. Nội dung và phạm vi nghiên cứu……………………………………………. 47
2.2.6. Các biến số nghiên cứu, kỹ thuật chính áp dụng trong nghiên cứu … 48
2.3. Phương pháp xử lý số liệu ………………………………………………………….. 58
2.3.1. Trung bình, trung vị độ lệch chuẩn, so sánh các giá trị trung bình,
giá trị p……………………………………………………………………………….. 59
2.3.2. Phương trình hồi qui tuyến tính để khảo sát hệ số tương quan …… 60
2.3.3. Vẽ đường cong ROC ……………………………………………………………. 60
2.3.4. Khống chế sai số………………………………………………………………….. 61
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………… 61
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………….. 62
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu …………………………………… 62
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới ………………………………………………………………. 62
3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu …. 643.1.3. Đặc điểm nồng độ PTH, 25OH D3 (vitamin D) của các đối tượng
nghiên cứu…………………………………………………………………………… 68
3.2. Kết quả về nồng độ FGF-23………………………………………………………… 71
3.2.1. Nồng độ FGF-23 của đối tượng nghiên cứu…………………………….. 71
3.2.2. Đường cong nồng độ FGF – 23 và các rối loạn khoáng xương ….. 77
3.3. Tương quan giữa nồng độ FGF-23 với các yếu tố ở bệnh nhân bệnh
thận mạn ………………………………………………………………………………….. 81
3.3.1. Tương quan giữa nồng độ FGF-23 với các yếu tố trong nhóm
BTM chưa lọc máu ………………………………………………………………. 81
3.3.2. Tương quan giữa nồng độ FGF-23 với các yếu tố trong nhóm
BTM lọc máu chu kỳ ……………………………………………………………. 86
Chương 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………… 91
4.1. Kết quả về đối tượng nghiên cứu…………………………………………………. 91
4.1.1. Đặc điểm chung …………………………………………………………………… 91
4.1.2. Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu … 93
4.2. Đặc điểm nồng độ FGF-23 ……………………………………………………….. 104
4.3. Mối liên quan giữa nồng độ FGF-23 và đặc điểm đối tượng nghiên cứu.. 109
4.3.1. Liên quan – tương quan FGF-23 với các yếu tố đặc điểm chung …. 109
4.3.2. Liên quan FGF-23 với các yếu tố sinh hóa…………………………….. 111
4.3.3. Phân tích hồi quy tuyến tính giữa FGF-23 và các yếu tố …………. 114
4.4. Hạn chế của đề tài ……………………………………………………………………. 116
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 117
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 119
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ
CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn xác định bệnh thận mạn theo KDIGO 2012……………. 5
Bảng 1.2. Phân độ mức lọc cầu thận trong bệnh thận mạn theo KDOQI
2003 và KDIGO 2012 ………………………………………………………….. 6
Bảng 1.3. Phân loại các nguyên nhân gây bệnh thận mạn………………………… 6
Bảng 1.4. Hệ thống phân loại TMV…………………………………………………….. 11
Bảng 1.5. Tần suất đề nghị theo dõi nồng độ các yếu tố khoáng xương ở
bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn G3a -G5 ………………………… 13
Bảng 1.6. Khuyến cáo nồng độ các dấu ấn sinh học cần đạt được trong
điều trị bệnh thận mạn ………………………………………………………… 13
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán BTM theo NKF-KDIGO 2012 (triệu chứng
tồn tại > 3 tháng)………………………………………………………………… 42
Bảng 2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn bệnh thận mạn theo KDOQI 2003 .. 42
Bảng 2.3. Tiêu chuẩn đánh giá béo phì dựa vào BMI cho người Châu Á
theo WHO…………………………………………………………………………. 49
Bảng 2.4. Phân độ tăng huyết áp theo khuyến cáo chẩn đoán và điều trị của
Hội tăng Huyết áp Việt Nam Việt Nam và Hội Tim mạch Việt
Nam VNHA/VSH 2018………………………………………………………. 50
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi của các đối tượng nghiên cứu…………………………. 62
Bảng 3.2. Phân lớp tuổi của các đối tượng nghiên cứu ………………………….. 63
Bảng 3.3. Đặc điểm giới của các đối tượng nghiên cứu…………………………. 63
Bảng 3.4. Chỉ số nhân trắc của các đối tượng nghiên cứu………………………. 64
Bảng 3.5. Đặc điểm huyết áp của các đối tượng nghiên cứu…………………… 65
Bảng 3.6. Nồng độ urê, creatinin, mức lọc cầu thận theo CKD-EPI năm
2009 của các đối tượng nghiên cứu………………………………………. 66
Bảng 3.7. Giai đoạn bệnh thận mạn trong nhóm BTM chưa lọc máu………. 66
Bảng 3.8. Nồng độ trung bình canxi và phospho của các đối tượng
nghiên cứu ………………………………………………………………………… 67Bảng 3.9. Nồng độ PTH của các đối tượng nghiên cứu …………………………. 68
Bảng 3.10. Nồng độ PTH theo giới của các đối tượng nghiên cứu……………. 68
Bảng 3.11. Nồng độ PTH theo nhóm tuổi của các đối tượng nghiên cứu…… 69
Bảng 3.12. Phân lớp nồng độ PTH của các đối tượng nghiên cứu…………….. 69
Bảng 3.13. Nồng độ 25OH D3 (vitamin D) của các đối tượng nghiên cứu….. 70
Bảng 3.14. Nồng độ 25OH D3 (vitamin D) theo giới của các đối tượng
nghiên cứu ………………………………………………………………………… 70
Bảng 3.15. Nồng độ 25OH D3 (vitamin D) theo nhóm tuổi của đối tượng
nghiên cứu ………………………………………………………………………… 71
Bảng 3.16. Nồng độ FGF-23 của các đối tượng nghiên cứu …………………….. 71
Bảng 3.17. Nồng độ FGF-23 theo giai đoạn bệnh thận mạn …………………….. 72
Bảng 3.18. Nồng độ FGF-23 theo nhóm tuổi của các đối tượng nghiên cứu. 72
Bảng 3.19. Nồng độ FGF-23 theo giới của các đối tượng nghiên cứu……….. 73
Bảng 3.20. Nồng độ FGF-23 trong nhóm bệnh thận mạn theo nồng độ canxi
toàn phần…………………………………………………………………………… 73
Bảng 3.21. Nồng độ FGF-23 trong nhóm bệnh thận mạn theo nồng độ
phospho máu theo KDOQI 2003………………………………………….. 74
Bảng 3.22. Nồng độ FGF-23 trong nhóm bệnh thận mạn theo tích số Canxi x
phospho máu……………………………………………………………………… 74
Bảng 3.23. Nồng độ FGF-23 theo nồng độ PTH của các đối tượng nghiên cứu .. 75
Bảng 3.24. Nồng độ FGF-23 theo nồng độ 25OH D3 (vitamin D) trong nhóm
bệnh thận mạn……………………………………………………………………. 75
Bảng 3.25. Nồng độ FGF-23, PTH, 25OH D3 (vitamin D) và các chỉ số sinh
hóa của các đối tượng nghiên cứu………………………………………… 76
Bảng 3.26. Tương quan giữa FGF-23, PTH và 25OH D3 (vitamin D) với các
yếu tố lâm sàng trong nhóm BTM chưa lọc máu……………………. 81
Bảng 3.27. Tương quan giữa FGF-23, PTH và 25OH D3 (vitamin D) với các
yếu tố cận lâm sàng trong nhóm bệnh thận mạn chưa lọc máu. .. 81Bảng 3.28. Hồi quy tuyến tính đơn biến các yếu tố liên quan với FGF-23
trong nhóm BTM chưa lọc máu …………………………………………… 82
Bảng 3.29. Hồi quy tuyến tính đa biến các yếu tố liên quan với Logarit 10
nồng độ FGF-23 trong nhóm BTM chưa lọc máu ………………….. 85
Bảng 3.30. Tương quan giữa FGF-23, PTH và 25OH D3 (vitamin D) với các
yếu tố lâm sàng trong nhóm BTM lọc máu chu kỳ…………………. 86
Bảng 3.31. Tương quan giữa FGF-23, PTH và 25OH D3 (vitamin D) với các
yếu tố cận lâm sàng trong nhóm BTM lọc máu chu kỳ …………… 87
Bảng 3.32. Hồi quy tuyến tính đơn biến các yếu tố liên quan với FGF-23
trong nhóm BTM lọc máu chu kỳ ………………………………………… 87
Bảng 3.33. Hồi quy tuyến tính đa biến các yếu tố liên quan với FGF-23 trong
nhóm BTM lọc máu chu kỳ…………………………………………………. 9