Nghiên cứu nồng độ periostin huyết thanh trong tiên lượng chức năng tim sau nhồi máu cơ tim cấp

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu nồng độ periostin huyết thanh trong tiên lượng chức năng tim sau nhồi máu cơ tim cấp.Các bệnh tim mạch trong đó nhồi máu cơ tim là nguyên nhân chính gây ra bệnh tật, tử vong ở các nước phương Tây, hiện nhanh chóng phổ biến ngay ở các quốc gia đang và chậm phát triển [160]. Có đến 3 triệu người trên thế giới bị nhồi máu cơ tim và hàng năm có 1 triệu người tại Hoa Kỳ tử vong do bệnh lý này [110]. Tại Thụy Điển, năm 2018 có 24.800 ca nhồi máu cơ tim, trong đó 5.800 người tử vong [144]. Tử vong do bệnh tim mạch ở nước ta còn cao, tại Viện Tim Mạch Việt Nam, tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành năm 1991 là 3%, tuy nhiên đến năm 2007 đã lên đến 24% [14].
Bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim sẽ tiếp tục phải đối mặt với nhiều biến chứng nguy hiểm, ảnh hưởng đến chức năng tim, trong đó suy tim là biến chứng thường gặp. Quá trình tái cấu trúc sau nhồi máu cơ tim làm thay đổi hình dạng tâm thất và dẫn đến mỏng thành tim, thiếu máu cục bộ và mất thêm tế bào cơ tim dẫn đến suy tim. Suy tim là hậu quả của quá trình tái cấu trúc sau nhồi máu cơ tim do sự chết tế bào cơ tim và hình thành sẹo.

Trước thực tế đó, việc đánh giá chức năng tim, tiên lượng diễn tiến bệnh trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp đóng vai trò rất quan trọng vì sẽ giúp sớm phát hiện được những bệnh nhân nặng, từ đó điều trị tích cực nhằm hạn chế biến chứng suy tim sau nhồi máu cơ tim là rất cần thiết [145]. Do vậy cần tìm kiếm xét nghiệm nào đơn giản, dễ thực hiện, có độ nhạy lẫn độ chính xác cao trong tiên lượng để áp dụng rộng rãi. Nghiên cứu về chỉ điểm sinh học trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim đã tiến bộ vượt bậc trong những năm qua và giải pháp cho vấn đề này dự kiến sẽ được tìm thấy trong tương lai gần, có thể ở dạng đánh giá đa chỉ điểm [155]. Có nhiều chỉ điểm sinh học được nghiên cứu trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim như troponin, myoglobin, CK-MB, h-FAPB, IMA,… tuy nhiên nhìn chung vai trò của chúng cũng còn hạn chế do chủ yếu là khảo sát trong giai đoạn cấp là chính.
Có mối liên quan rõ ràng giữa các dấu hiệu kết quả viêm và dự hậu bất lợi ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp [140]: Trong các trường hợp nhồi máu cơ tim cấp, thống kê cho thấy nhóm bệnh nhân có nồng độ periostin thời điểm nhập viện tăng mạnh thì những đối tượng này có chức năng tim suy giảm sau đó 3 – 6 tháng. Điều này cho thấy periostin có thể dùng để tiên lượng chức năng tim sau nhồi máu cơ tim, hứa hẹn là yếu tố hiệu quả và cần thiết trong tiên lượng chính xác diễn tiến bệnh giúp lựa chọn điều trị và là mục tiêu trong chăm sóc dự phòng bệnh mạch vành. Trong xu thế chung đó, periostin – một chỉ điểm sinh học viêm được quan tâm nhiều hơn trong thời gian gần đây, cho thấy tiềm năng là chỉ điểm ấn sinh học hữu ích cho các bệnh lý viêm về mặt hỗ trợ chẩn đoán và tiên lượng, hiện đang được quan tâm ngày càng nhiều [169].
Trong các trường hợp nhồi máu cơ tim cấp, thống kê cho thấy nhóm bệnh nhân có nồng độ periostin thời điểm nhập viện tăng mạnh thì những đối tượng này có chức năng tim suy giảm sau đó 3 – 6 tháng [42], [99]. Điều này cho thấy periostin có thể dùng để tiên lượng chức năng tim sau nhồi máu cơ tim, hứa hẹn là yếu tố hiệu quả và cần thiết trong tiên lượng chính xác diễn tiến bệnh giúp lựa chọn điều trị và là mục tiêu trong chăm sóc dự phòng bệnh mạch vành [126].
Trên thế giới, vai trò của periostin tác động lên tim được nghiên cứu ngày càng nhiều ở những nước phát triển như Nhật Bản, Pháp hay Mỹ [94], [126], [147],… Kể từ thập niên 2010 trở lại đây, việc sử dụng periostin để tiên lượng về độ nặng của tổn thương tim sau nhồi máu cơ tim đã được thực hiện tại các nước châu Á. Tại Đài Loan, Chi-Wen Cheng và cộng sự ghi nhận nồng độ periostin có tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái và tương quan thuận với đường kính thất trái ở cả 2 thì tâm thu lẫn tâm trương trên bệnh nhân siêu âm tim sau nhồi máu cơ tim 3 tháng, điều này cho thấy periostin là chỉ điểm sinh học tiên lượng chức năng tim sau nhồi máu cơ tim [42]. Ở Trung Quốc, nghiên cứu của Lin Ling và cộng sự chứng tỏ periostin có tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái sau nhồi máu cơ tim
3
ST chênh lên sau 6 tháng [99]. Các kết quả này đều cho thấy periostin liên quan đến hoạt động tái cấu trúc của tim sau nhồi máu cơ tim, có khả năng tiên lượng chức năng tim của bệnh nhân sống sót sau nhồi máu cơ tim cấp. Tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu về vai trò của periostin trong tiên lượng chức năng tim sau nhồi máu cơ tim cấp. Chính vì vậy, cần phải tìm hiểu nhiều hơn về chỉ điểm sinh học mới này để đánh giá và tiên lượng về chức năng tim sau nhồi máu cơ tim cấp. Do đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ periostin huyết thanh trong tiên lượng chức năng tim sau nhồi máu cơ tim cấp”.
2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
2.1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ periostin huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp.
2.2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ periostin huyết thanh với NTproBNP, phân suất tống máu thất trái và giá trị dự báo chức năng tâm thu của nồng độ periostin huyết thanh sau 3 tháng.
3. Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN
3.1. Ý nghĩa khoa học
– Nghiên cứu đã chứng minh được giá trị của periostin trong việc cung cấp những thông tin tiên lượng quan trọng, góp phần vào phân tầng nguy cơ và tối ưu hóa chiến lược điều trị trong nhồi máu cơ tim cấp.
– Nghiên cứu cung cấp độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm và diện tích dưới đường cong ROC của periostin huyết thanh trong tiên lượng chức năng tâm thu của tim sau nhồi máu cơ tim 3 tháng.
– Nghiên cứu cung cấp điểm cắt của periostin huyết thanh trong tiên lượng sự thay đổi phân suất tống máu thất trái sau nhồi máu cơ tim cấp 3 tháng.
3.2. Ý nghĩa thực tiễn và đóng góp mới
– Đây là nghiên cứu đầu tiên ở nước ta về việc sử dụng periostin huyết thanh để tiên lượng sự thay đổi phân suất tống máu thất trái sau nhồi máu cơ tim cấp tại Việt Nam

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
1. Tính cấp thiết của đề tài ………………………………………………………………….. 1
2. Mục tiêu nghiên cứu……………………………………………………………………….. 3
3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn………………………………………………………….. 3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………… 5
1.1. Tổng quan về nhồi máu cơ tim cấp………………………………………………… 5
1.2. Các chỉ điểm sinh học trong nhồi máu cơ tim cấp……………………………. 9
1.3. Tổng quan về periostin……………………………………………………………….. 14
1.4. Đánh giá chức năng tim sau nhồi máu cơ tim………………………………… 27
1.6. Các nghiên cứu liên quan đến đề tài …………………………………………….. 35
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………………. 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………….. 40
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………… 68
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………….. 69
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu …………………………………………… 69
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ periostin huyết thanh ở
bệnh nhân NMCT cấp ………………………………………………………………………. 72
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ peristin huyết thanh với NT-proBNP,
LVEF và giá trị dự báo chức năng tâm thu của nồng độ periostin huyết
thanh ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp ………………………………………… 87
Chương 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………. 101
4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu …………………………………………. 101
4.2. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ periostin huyết thanh
ở bệnh nhân NMCT cấp ………………………………………………………………….. 1084.3. Mối liên quan giữa nồng độ peristin huyết thanh với NT-proBNP,
LVEF, các thang điểm GRACE, MESA và giá trị dự báo chức năng tâm thu
thất trái của nồng độ periostin huyết thanh ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ
tim cấp ………………………………………………………………………………………….. 120
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 131
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 133
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU …………………………………………………….. 134
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ
CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ…………………………………………………… 135
TÀI LIỆU THAM KHẢO ……………………………………………………………….. 136
PHỤ LỤCDANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại các thể suy tim theo ESC năm 2016 ……………………….. 32
Bảng 2.1. Phân loại rối loạn các thành phần lipid máu ……………………………. 41
Bảng 2.2. Định nghĩa và phân độ THA theo ESC/ESH 2018…………………… 51
Bảng 2.3. Đánh giá BMI theo WHO cho người châu Á …………………………. 51
Bảng 2.4. Phân độ Killip …………………………………………………………………….. 53
Bảng 2.5. Tiêu chuẩn điện tâm đồ trong nhồi máu cơ tim ……………………….. 54
Bảng 2.6. Phân loại suy tim theo NYHA ………………………………………………. 57
Bảng 2.7. Phân loại suy tim theo phân suất tống máu tâm thu …………………. 57
Bảng 2.8. Các bước chấm điểm theo SYNTAX …………………………………….. 58
Bảng 2.9. Hệ số tổn thương theo tính chất ……………………………………………. 59
Bảng 2.10. Thang điểm GRACE cho bệnh nhân NMCT cấp ………………….. 61
Bảng 2.11. Thang điểm nguy cơ suy tim MESA ……………………………………. 62
Bảng 2.12. Định nghĩa, cách đo lường biến số nghiên cứu………………………. 63
Bảng 2.13. Cách tính độ nhạy, độ đặc hiệu, các giá trị dự đoán và tỷ số khả dĩ …67
Bảng 3.1. Đặc điểm chung giữa nhóm bệnh và nhóm chứng……………………. 69
Bảng 3.2. Đặc điểm tiền sử và BMI của nhóm nghiên cứu………………………. 70
Bảng 3.3. Đặc điểm các thuốc bệnh nhân sử dụng………………………………….. 71
Bảng 3.4. Phân tầng nguy cơ tim mạch theo các thang điểm nguy cơ tim mạch..72
Bảng 3.5. Đặc điểm đau ngực khi vào viện……………………………………………. 72
Bảng 3.6. Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện và thời gian điều trị……………… 73
Bảng 3.7. Các đặc điểm lâm sàng bất thường lúc nhập viện…………………….. 74
Bảng 3.8. Nồng độ NT-proBNP lúc nhập viện và sau NMCT 3 tháng………. 74
Bảng 3.9. Đặc điểm về chỉ số hóa sinh trên bệnh nhân NMCT cấp…………… 75
Bảng 3.10. Rối loạn nhịp tim và vị trí tổn thương trên điện tim……………….. 75
Bảng 3.11. Đặc điểm tổn thương của ĐMV khi chụp ĐMV…………………….. 76Bảng 3.12. Siêu âm tim khi vào viện……………………………………………………..77
Bảng 3.13. LVEF khi vào viện ở các nhóm bệnh có tiền sử suy tim ………… 77
Bảng 3.14. Siêu âm tim sau NMCT 3 tháng…………………………………………… 78
Bảng 3.15. Siêu âm tim khi vào viện và sau NMCT 3 tháng……………………. 78
Bảng 3.16. LVEF ở các nhóm bệnh có tiền sử suy tim …………………………… 79
Bảng 3.17. Nồng độ periostin nhóm bệnh ở hai thời điểm so với nhóm chứng….79
Bảng 3.18. Nồng độ periostin ở các nhóm bệnh STCL và KSTCL …………… 80
Bảng 3.19. Nồng độ periostin ở các nhóm bệnh theo tiền sử suy tim………… 81
Bảng 3.20. Nồng độ periostin ở nhóm can thiệp PCI và không can thiệp PCI …..81
Bảng 3.21. Nồng độ periostin lúc nhập viện và các đặc điểm chung…………. 82
Bảng 3.22. Sự khác biệt của periostin lúc nhập viện và LVEF khi nhập viện… 83
Bảng 3.23. Sự khác biệt của periostin lúc nhập viện trong các phân nhóm
LVEF trên siêu âm tim sau NMCT 3 tháng…………………………………. 83
Bảng 3.24. Sự khác biệt của periostin lúc nhập viện và NT-proBNP tại 2 thời
điểm: lúc nhập viện và sau NMCT 3 tháng …………………………………. 85
Bảng 3.25. Đặc điểm nồng độ periostin lúc nhập viện với các thang điểm… 85
Bảng 3.26. Sự khác biệt của periostin sau NMCT 3 tháng trong các phân
nhóm LVEF trên siêu âm tim sau NMCT 3 tháng………………………… 87
Bảng 3.27. Tương quan giữa periostin và các chỉ số hóa sinh khi nhập viện.. 87
Bảng 3.28. Tương quan giữa periostin huyết thanh với LVEF trên siêu âm tim
lúc nhập viện ở bệnh nhân NMCT cấp ……………………………………….. 88
Bảng 3.29. Tương quan giữa periostin lúc nhập viện với LVEF trên siêu âm ở
bệnh nhân NMCT cấp sau 3 tháng……………………………………………… 88
Bảng 3.30. Tương quan giữa periostin lúc vào viện và NT-proBNP…………. 89
Bảng 3.31. Tương quan giữa periostin lúc nhập viện và các yếu tố tiên lượng
nguy cơ tim mạch…………………………………………………………………….. 90
Bảng 3.32. Tương quan giữa hiệu số periostin và NT-proBNP………………… 91Bảng 3.33. Tương quan giữa hiệu số periostin và LVEF trên siêu âm tim lúc
nhập viện và sau NMCT 3 tháng ……………………………………………….. 91
Bảng 3.34. Tương quan giữa hiệu số periostin và các thang điểm tiên lượng … 91
Bảng 3.35. Độ nhạy, độ đặc hiệu của periostin thời điểm 5-7 ngày sau NMCT
trong tiên lượng LVEF < 50% trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp . 93
Bảng 3.36. Sự khác biệt của các yếu tố tiên lượng trong 2 phân nhóm
periostin lúc vào viện dựa theo giá trị điểm cắt……………………………. 93
Bảng 3.37. Dự báo về nguy cơ LVEF < 50% dựa vào điểm cắt của periostin…..94
Bảng 3.38. Dự báo về nguy cơ LVEF sau NMCT cấp 3 tháng < 50% dựa vào
nồng độ NT-proBNP trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp …………… 94
Bảng 3.39. Mô hình hồi quy logistic đa biến dự đoán LVEF < 50% sau 3
tháng theo Periostin, NT-proBNP, thang điểm GRACE, MESA…… 97
Bảng 3.40. Giá trị periostin, NT-proBNP, MESA, GRACE khi nằm viện kết
hợp trong tiên lượng khả năng LVEF thấp trên bệnh nhân NMCT … 99
Bảng 3.41. Dự báo về nguy cơ LVEF thấp dựa vào kết hợp nồng độ periostin
và NT-proBNP trên bệnh nhân NMCT cấp ………………………………… 99
Bảng 3.42. Dự báo LVEF thấp sau NMCT 3 tháng dựa vào điểm cắt của
periostin trong nhóm can thiệp PCI ………………………………………….. 100
Bảng 3.43. Dự báo LVEF thấp sau NMCT 3 tháng dựa vào điểm cắt của
periostin trong nhóm không can thiệp PCI………………………………… 100
Bảng 4.1. So sánh đặc điểm tổn thương ĐMV giữa các nghiên cứu ……….. 113
Bảng 4.2. Giá trị tiên lượng chức năng tim của một số CĐSH……………….. 128DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Cấu trúc của periostin ………………………………………………………….. 15
Hình 1.2. Vai trò của periostin ở trung mô cơ tim …………………………………. 16
Hình 1.3. Tác động đa diện của periostin trong giai đoạn sơ sinh và khi đã
trưởng thành sau NMCT ……………………………………………………………. 17
Hình 1.4. Periostin được tái bài tiết bởi các nguyên bào sợi cơ tim trong suốt
quá trình xơ hóa cơ tim ……………………………………………………………… 22
Hình 1.5. Mối liên hệ giữa periostin với phì đại và xơ hóa tim sau NMCT …… 23
Hình 1.6. Vai trò có thể có của periostin trong quá trình lành và tái cấu trúc
tim sau NMCT …………………………………………………………………………. 26
Hình 1.7. Tái cấu trúc thất trái sau NMCT và các giai đoạn suy tim ………… 30
Hình 1.8. Hình ảnh 4 buồng tim trong thời kỳ tâm trương (A) và tâm thu
(B) cho thấy kích thước hai thất bình thường, chức năng tâm thu bình
thường, chức năng van bình thường và không có huyết khối…………… 33
Hình 2.1. Vị trí gắn điện cực thăm dò ………………………………………………….. 43
Hình 2.2. Kỹ thuật đo bằng phương pháp Simpson ……………………………….. 44
Hình 2.3. Biến đổi periostin trong chữa lành tổn thương và xơ hóa …………. 49
Hình 2.4. Phương pháp ELISA ……………………………………………………………. 49
Hình 2.5. Máy TENCAN model SW MAGELLAN V7.5 STD 2 PC ……….. 50
Hình 2.6. Quy trình chẩn đoán NMCT cấp …………………………………………… 52
Hình 2.7. Tiêu chuẩn Sgarbossa ………………………………………………………….. 54
Hình 2.8. Tổn thương ĐMV và cách tính hệ số tương ứng …………………….. 60
Hình 2.9. Phân loại các ĐMV và hệ số tương ứng …………………………………. 60
Hình 2.10. Giá trị J lớn nhất của đường cong ROC ……………………………….. 67DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Vai trò của một số hormone trong việc kích hoạt các thụ thể màng
dẫn đến biến đổi cơ tim phì đại thành suy tim sau NMCT ……………….. 8
Sơ đồ 1.2. Angiotensin II gây ra xơ hóa tim qua trung gian periostin ……….. 19
Sơ đồ 2.1. Qui trình chẩn đoán suy tim theo ESC năm 2016……………………. 56
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ nghiên cứu………………………………………………………………… 64DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tiền sử bệnh của nhóm nghiên cứu………………………. 70
Biểu đồ 3.2. Phân độ Killip …………………………………………………………………. 73
Biểu đồ 3.3. Nồng độ periostin huyết thanh ở nhóm bệnh và nhóm chứng… 80
Biểu đồ 3.4. Biểu đồ Error Bar (95%CI)……………………………………………….. 82
Biểu đồ 3.5. Sự khác biệt của periostin lúc nhập viện trong các thông số
LVEF trên siêu âm tim sau NMCT 3 tháng…………………………………. 84
Biểu đồ 3.6. Đặc điểm nồng độ periostin với thang điểm GRACE và MESA .. 86
Biểu đồ 3.7. Mối tương quan giữa periostin lúc nhập viện với LVEF sau
NMCT cấp 3 tháng…………………………………………………………………… 89
Biểu đồ 3.8. Tương quan giữa periostin với điểm MESA………………………… 90
Biểu đồ 3.9. Đường cong ROC của periostin thời điểm 5-7 ngày sau NMCT
cấp trong dự đoán LVEF < 50% trên bệnh nhân NMCT cấp…………. 92
Biểu đồ 3.10. Đường cong ROC của nồng độ NT-proBNP khi nằm viện trong
tiên lượng LVEF sau NMCT cấp 3 tháng < 50% trên bệnh nhân
NMCT cấp………………………………………………………………………………. 95
Biểu đồ 3.11. Đường cong ROC của thang đo GRACE khi nằm viện trong
tiên lượng LVEF < 50% trên bệnh nhân NMCT cấp …………………… 96
Biểu đồ 3.12. Đường cong ROC của thang đo MESA khi nằm viện trong tiên
lượng LVEF thấp trên bệnh nhân NMCT cấp …………………………….. 96
Biểu đồ 3.13. Toán đồ (nomogram) của mô hình tiên lượng xác suất LVEF <
50% sau NMCT 3 tháng ………………………………………………………….. 97
Biểu đồ 3.14. Đường cong ROC các kết hợp periostin, NT-proBNP và MESA
trong dự đoán LVEF thấp trên bệnh nhân NMCT cấp ………………….. 9