Nghiên cứu nồng độ pHCG và aFP huyết tương trong ung thư tinh hoàn

Luận văn Nghiên cứu nồng độ pHCG và aFP huyết tương trong ung thư tinh hoàn.Ung thư tinh hoàn (UTTH) là bệnh đặc thù riêng ở nam giới, chiếm khoảng 1/100 trong tổng số các loại ung thư ở nam. Ở độ tuổi rất trẻ, từ 15 – 35, UTTH là bệnh có tỷ lệ mắc cao ở nam giới [1],[2]. UTTH có tỷ lệ mắc bệnh cao các nước phương Tây, thấp hơn ở các nước châu Á và châu Phi, người da trắng có tỷ lệ mắc cao hơn người da đen [1],[3]. Tại Mỹ và các nước Bắc Âu cứ mỗi 30 năm thì tần suất tăng lên gấp đôi [4] Năm 2009, tại Mỹ có 8.400 ca mới mắc trong một năm, tỷ lệ mắc 4,8/100.000 nam giới [1], tại Anh tỷ lệ mắc 3/100.000 dân,[5]. Tại Việt Nam ở Hà Nội tỷ lệ mắc 0.8/100.000 dân/năm theo thống kê năm 2001 – 2004[1],[3],[5], ở thành phố Hồ Chí Minh là 0.5/100.000 dân/năm theo thống kê năm 2000 [6].

Các yếu tố nguy cơ mắc ung thư tinh hoàn bao gồm: tinh hoàn ẩn, tinh hoàn teo, tiền sử gia đình, những người bị hội chứng rối loạn NST giới tính (một NST Y và từ hai NST X trở lên) [7]. Những người bị tinh hoàn ẩn có nguy mắc bệnh cao gấp 2.5 đến 14 lần người bình thường [1][4]. UTTH chỉ bị một bên tinh hoàn chiếm tỉ lệ 99%, những người bị ung thư tinh hoàn có tăng nguy cơ từ 2 – 5% xuất hiện ung thư bên đối diện [5].
Về đặc điểm bệnh học, ung thư tinh hoàn bệnh tiến triển thầm lặng nên nhiều trường hợp chỉ phát hiện khi đã di căn, đăc biệt là di căn hạch cạnh động mạch chủ bụng. Vì vậy phát hiện để điều trị ung thư sớm là rất quan trọng, điều này giúp cho bệnh nhân có nhiều cơ hội điều trị khỏi bệnh[2],[8].
Có nhiều phương pháp để chẩn đoán ung thư tinh hoàn: siêu âm tinh hoàn, xét nghiệm tế bào học, mô bệnh học [9], [10] trong đó mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán. Đánh giá tình trạng di căn của UTTH là một bước quan trọng phục vụ cho tiên lượng bệnh và lựa chọn chiến lược điều trị hợp lý. Các phương pháp đánh giá tình trạng di căn bao gồm: Siêu âm bụng,
X quang ngực, chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ… [9], [10] và xét nghiệm các chỉ chất chỉ điểm u như Human chorionic Gonadotropin (hCG) hay Alpha Fetoprotein (aFP). Sử dụng chất chỉ điểm khối u không chỉ định hướng đến mức độ bệnh trước điều trị mà còn gợi ý nguy cơ bệnh tồn dư hoặc tái phát sau điều trị [2],[4],[11],[12].
Hiện nay ở Việt Nam chưa có nhiều công trình nghiên cứu về UTTH, đặc biệt là các nghiên cứu tập trung vào đánh giá chất chỉ điểm khối u. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ pHCG và aFP huyết tương trong ung thư tinh hoàn” với hai mục tiêu:
1.    Định lượng nồng độ pHCG và aFP huyết tương trong ung thư tinh hoàn theo giai đoạn bệnh và phân loại mô bệnh học.
2.    Đánh giá sự thay đổi nồng độ pHCGvà aFP huyết tương trước và sau điều trị ung thư tinh hoàn. 
Nghiên cứu trên 70 bệnh nhân ung thư tinh hoàn và 53 bệnh nhân nhóm chứng aFP, 44 bệnh nhân nhóm chứng pHCG chúng tôi kết luận:
1.    Nồng độ aFP và pHCG trong UTTH theo giai đoạn bệnh và mô bệnh học
–    Nồng độ aFP và pHCG trung bình ở các bệnh nhân UTTH: aFP: 352,2ng/ml (1,01 – 9402ng/ml)
pHCG: 827,4 mUI/ml (0,09-15000 mUI/ml)
-Thể mô bệnh học có liên quan đến nồng độ aFP (cut-off: 10ng/ml), p>0,05
–    Giai đoạn bệnh có liên quan đến nồng độ pHCG (cut-off 5mUI/ml), p<0,05.
2.    Nồng độ pHCG, aFP huyết tương và kết quả điều trị UTTH
–    Nồng độ aFP pHCG trung bình sau điều trị giảm so với trước điều trị
Nồng độ aFP trước ĐT:    352,2 ng/ml
sau ĐT:    7,61 ng/ml, p<0,05
Nồng độ pHCG trước ĐT: 827,4 mUI/ml
sau ĐT:    18,1mUI/ml, p<0,05
–    Nồng độ aFP, pHCG cao xu hướng làm giảm thời gian sống thêm không bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p >0,05. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO Nghiên cứu nồng độ pHCG và aFP huyết tương trong ung thư tinh hoàn
1.    Ries LA, Eisner MP, Kosary CL, et al (2011). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2001, National Cancer Institute, Bethesda, MD, 2004 http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007/index.html (Accessed on April 11, 2011).
2.    Nguyễn Bá Đức và Cs (2011). Ung thư tinh hoàn. Ung thư hoc lâm sàng. NXB Y Hoc. Tr 346-360.
3.    Trần Văn Thuấn, Võ Văn Xuân. Ung thư tinh hoàn, chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư. NXB Y học. Tr 256-268
4.    IUCC (1995). Ung thư tinh hoàn. Cẩm nang ung bướu học lâm sàng. NXB Y học. Tr 565-563
5.    Nguyễn Văn Hiếu (2010). Ung thư tinh hoàn. Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư. NXB Y học. Tr 437-446
6.    Phạm Hoàng Anh, Chu Hoàng Hạnh, Nguyễn Bá Đức, Trịnh Đức Vách (2000). Nhận xét về hoạt động chẩn đoán và điều trị ung thư tại một số bệnh viện tỉnh khu vực đồng bằng bắc bộ, Tạp chí thông tin Y dược chuyên đề ung thư, Bộ Y Tế- Viện thông tin y học trung ương, 8,TR 12-15
7.    Marth D, Scheidegger J, Studer UE (1990). Ultrasonography of testicular tumors. Urol Int; 45:237.
8.    Gabrilove JL, Nicolis GL, Mitty HA, Sohval AR (1975). Feminizing interstitial cell tumor of the testis: personal observations and a review of the literature. Cancer; 35:1184.
9.    Schultz-Lampel D, Bogaert G, Thuroff JW, et al (1991). MRI for evaluation of scrotal pathology. Urol Res; 19:289.
10.    Benson CB (1988). The role of ultrasound in diagnosis and staging of testicular cancer. Semin Urol, 6:189. 
11.    Kayisli U, Selam B, Guzeloglu-Kayisli O, Demir R, Arici A (2003). Human chorionic gonadotropin contributes to maternal immunotolerance and endometrial apoptosis by regulating Fas-Fas ligand system. J. Immunol. 171 (5): 2305-13.
12.    Tait D, Peckham MJ, Hendry WF, et al (1984). Post-chemotherapy surgery in advanced non-seminomatous germ cell testicular tumors: the significance of histology with particular reference to differentiated (mature) teratoma. Br J Cancer; 50:601
13.    IARC (2002), cancer in five countrients, Volume VII. 421-571
14.    Nguyễn Quang Quyền (2004). Atlas giải phẫu người – Frank H. Netter. Nxb Y học (Tài liệu dịch sang tiếng Việt), 389-391.
15.    Đỗ Xuân Hợp (1997). Giải phẫu bụng, Nxb Y học, Hà Nội, 313-333.
16.    Patel SR1, Kvols LK, Richardson RL (1990). Familial testicular cancer: report of six cases and review of the literature. Mayo Clin Proc. Jun;65(6):804-8.
17.    Ruf CG, Isbarn H, Wagner W, Fisch M, Matthies C, Dieckmann KP (2014). Changes in epidemiologic features of testicular germ cell cancer: age at diagnosis and relative frequency of seminoma are constantly and significantly increasing. Urol Oncol;32(1):33.e1-6.
18.    Nguyễn Bửu Triều (1999). Ung thư tinh hoàn, Bệnh học tiết niệu, Nxb Y học, Hà Nội, 459-468.
19.    NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) 2015: Testiscualr cancer.
20.    Albers P1, Albrecht W2, Algaba F et al (2015). Guidelines on Testicular Cancer: 2015 Update. Eur Urol.: S0302-2838(15)00703-4
21.    Einhorn LH (1990). Treatment of testicular cancer: a new and improved model. J Clin Oncol ; 8:1777.
22.    Fossa SD, Horwich A, Russell JM, et al (1999). Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: a Medical Research Council randomized trial. J Clin Oncol;17:1146.
23.    Kondagunta GV, Motzer RJ (2002). Adjuvant chemotherapy for stage II nonseminomatous germ-cell tumors. Semin Urol Oncol; 20:239.
24.    Culine S, Kerbrat J, Bouzy C, et al (2003). The optimal chemotherapy regimen for good-risk metastatic non seminomatous germ cell tumors (MNSGCT) is 3 cycles of bleomycin, etoposide and cisplatin: mature results of a randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol ,22:382(abst).
25.    Lê Xuân Trường (2013). Chỉ dấu ung thư. NXB Y học. 249-250.
26.    Lê Xuân Trường (2013). Ưu điểm của chỉ dấu ung thư. NXB Y học. 260-278
27.    Tạ Thành Văn (2013). Dấu ấn ung thư. Hoá sinh lâm sàng. NXB Y học. 63-293
28.    Masterson TA1, Rice KR2, Beck SD2 (2014). Current and future biologic markers for disease progression and relapse in testicular germ cell tumors: a review. Urol Oncol. 32(3):261-71.
29.    Ehrlich Y1, Beck SD, Foster RS, Bihrle R, Einhorn LH (2013). Serum tumor markers in testicular cancer. Urol Oncol. 31(1): 17-23.
30.    Gerald J. Mizejewski. Mapping of Structure-Function Peptide Sites on the Human Alpha-fetoprotein Amino Acid Sequence. http://atlasgeneticsoncology.org/Deep/MappingAFPID20077.html
31.    Nguyễn Thị Hồng (2009). Nghiên cứu giá trị test bộ ba (AFP, HCG, UE3) trong sàng lọc một số dị tật bẩm sinh của thai nhi tại bệnh viện phụ sản trung ương. Luận văn thạc sỹ. Trường ĐHY Hà Nội
32.    Lapthorn, A J, Harris, D.C., Littlejohn, A, Lustbader, J W, Canfield, R E, Machin, K J, Morgan, F J, Isaacs, N W (1994): Crystal structure of human chorionic gonadotropin. Nature, 369, 455-461,
33.    Gilligan TD, Seidenfeld J, Basch EM (2010). American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline on uses of serum tumor markers in adult males with germ cell tumors. J Clin Oncol. 28(20):3388.
34.    Dabrowski F1, Grzechocinska B1, Cyganek A1, Wielgos Ml (2015) Non trophoblastic source of human chorionic gonadotropin – problem in diagnostic accuracy. Neuro Endocrinol Lett. 12;36(4):316-319
35.    Đinh Bích Thủy (1995). Bước đầu áp dụng phương pháp Microcheck HCG trong việc theo dõi điều trị bệnh ung thư nguyên bào nuôi. Luận văn thạc sỹ. Trường ĐHY Hà Nội
36.    Guan XF1, Deng YL, Liu QM, Zhou DX, Yang YK, Lu K, Li F (2013). Changes of AFP and beta-hCG in testicular tumors analyzed by a function method. Zhonghua Nan Ke Xue. 19(1):59-62.
37.    Fedyanin M1, Tryakin A, Bulanov A, Vybarava A, Tjulandina A, Chekini D, Sekhina O, Figurín K, Garin A, Tjulandin S (2015). Chemotherapy intensification in patients with advanced seminoma and adverse prognostic factors. J Cancer Res Clin Oncol. Jul;141(7):1259-64.
38.    The Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 Read More: http://www.ajronline.org/doi/full/10.2214/AJR.09.4110
39.    Trần Quốc Hùng (2007). Đánh giá kết quả điều trị ung thư tinh hoàn và một số yếu tố tiên lượng các thể bệnh thường gặp (1988-2005), Luận án tiến sĩ y học, Học viện quân Y.
40.    Võ Văn Xuân (1993). Tình hình chẩn đoán và điều trị ung thư tinh hoàn (1979-1988), Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện, ĐHYK Hà Nội.
41.    Cấn Xuân Hạnh (2014). Đánh giá kết quả điều trị UTTH tại bệnh viện K từ năm 2005 đến 2013. Luận văn thạc sỹ. Trường Đại học Y Hà Nội
42.    Bassoulet J, Timbal Y, Garreta L (1986). Residual retroperitoneal masses of non-seminomatous germ cell tumors of the testis after chemotherapy. X-ray computed tomography-histology correlates. Ann Radiol (Paris). 29(7):607-13
43.    Wu JT1 (1990). Serum alpha-fetoprotein and its lectin reactivity in liver diseases: a review Ann Clin Lab S’ci.20(2):98-105.
44.    Lempiainen A, Hotakainen K, Blomqvist C, Alfthan H, Stenman UH (2007). Increased human chorionic gonadotropin due to hypogonadism after treatment of a testicular seminoma. Clin Chem. 53(8): 1560-1.
45.    Ruf CG1, Khalili-Harbi N, Sachs S, Isbarn H, Wagner W, Matthies C, Meineke V, Fisch M, Chun FK, Abend M (2013). The search for biomarkers of metastatic seminoma. J Urol.190(3):1046-51.
46.    Guan XF1, Deng YL, Liu QM, Zhou DX, Yang YK, Lu K, Li F (2013). Changes of AFP and beta-hCG in testicular tumors analyzed by a function method. Zhonghua Nan Ke Xue.19(1):59-62. 

 
AFP    : Alpha-fetoprotein
AJCC : American Joint Commitee on Cancer (Hiệp hội ung thư Mỹ) AUC    :    Area under curve (Diện tích dưới    đường cong)
BN    :    Bệnh nhân
HCG    :    Human chorionic gonadotropin
IARC : International Agency for Research on Cancer
(Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế)
LDH    :    Lactate Dehydrogenase
MBH    :    Mô bệnh học
NCCN    :    National Comprehensive Cancer Network
(Mạng lưới phòng chống ung thư quốc gia)
ROC    :    Receiver Operating Characteristic
SEER : The Surveillance, Epidemiology, and End Results
(Tổ chức giám sát dịch tễ học và ung thư của viện ung thư quốc gia Mỹ)
TLPT    :    Trọng lượng phân tử
TNM    :    Phân loại giai đoạn bệnh ung thư (Tumor Node Metastases)
UICC    : Union International Contre le Cancer
(Tổ chức phòng chống ung thư quốc tế)
UKT : U tế bào mầm không phải dòng tinh
UT    :    Ung thư
UTTH    :    Ung thư tinh hoàn
WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
Chương 1: TỔNG QUAN    3
1.1.    Dịch tễ ung thư tinh hoàn    3
1.2.    Giải phẫu    4
1.2.1.    Tinh hoàn    4
1.2.2.    Mào tinh hoàn    5
1.2.3.    Ông dẫn tinh, túi tinh và tuyến tiền liệt    5
1.3.    Yếu tố nguy cơ mắc ung thư tinh hoàn    6
1.3.1.    Tinh hoàn ẩn    6
1.3.2.    Tuổi    7
1.3.3.    Yếu tố di truyền    7
1.3.4.    Môi trường sinh hoạt    7
1.3.5.    Một số yếu tố khác    7
1.4.    Chẩn đoán    7
1.4.1.    Lâm sàng    7
1.4.2.    Cận lâm sàng    8
1.4.3.    Mô bệnh học    9
1.4.4.    Chẩn đoán giai đoạn    10
1.5.    Điều trị    14
1.5.1.    U tinh    14
1.5.2.    UKT    15
1.6.    Tổng quan về dấu ấn ung thư aFP và ßHCG trong ung thư tinh hoàn. 18
1.6.1.    Khái niệm về dấu ấn ung thư    18
1.6.2.    Dấu ấn ung thư aFP    18
1.6.3.    Dấu ấn ung thư ßHCG    21
1.6.4.    Các nghiên cứu về aFP và ßHCG trong UTTH    24
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    26
2.1.    Đối tượng nghiên cứu    26 
2.1.1.    Đối tượng nghiên cứu    26
2.1.2.    Tiêu chuẩn lựa chọn    26
2.1.3.    Tiêu chuẩn loại trừ    27
2.1.4.    Địa điểm nghiên cứu    27
2.1.5.    Thời gian nghiên cứu    27
2.2.    Phương pháp nghiên cứu    27
2.2.1.    Thiết kế nghiên cứu    27
2.2.2.     Biến số nghiên cứu    27
2.2.3.    Các bước tiến hành xét nghiệm    27
2.3.    Các phương pháp định lượng aFP và PHCG    28
2.3.1.    Phương pháp định lượng AFP    29
2.3.2.    Phương pháp định lượng PHCG    30
2.4.    Các tiêu chí đánh giá kết quả    31
2.4.1.    Đánh giá đáp ứng điều trị    31
2.4.2.    Thời gian sống thêm sau điều trị    31
2.4.3.    Xử lý và phân tích số liệu    32
2.4.4.    Đạo đức trong nghiên cứu    34
Chương 3: KẾT QUẢ    36
3.1.    Chẩn đoán ung thư tinh hoàn    36
3.1.1.    Đặc điểm về tuổi    36
3.1.2.    Tiền sử    37
3.1.3.    Lý do vào viện    38
3.1.4.    Kích thước u    39
3.1.5.    Đặc điểm mô bệnh học    39
3.1.6.    Chẩn đoán giai đoạn bệnh    40
3.2.    Nồng độ aFP, PHCG huyết tương và chẩn đoán UTTH    40
3.2.1.    Nồng độ aFP và PHCG huyết tương ở nhóm chứng    40
3.2.2.    Nồng độ aFP và PHCG huyết tương ở nhóm bệnh nhân UTTH … 41
3.2.3.    Độ nhạy và độ đặc hiệu của aFP trong chẩn đoán ung thư tinh hoàn . 41
3.2.4.    Độ nhạy và độ đặc hiệu của PHCG trong chẩn đoán UTTH    42 
3.2.5.    Mối liên quan giữa aFP và ßHCG huyết tương với MBH    44
3.2.6.    Mối liên quan giữa aFP và ßHCG huyết tương với giai đoạn bệnh. .. 46
3.3.    Kết quả điều trị UTTH    47
3.3.1.    Tỉ lệ đáp ứng    47
3.3.2.    Thời gian sống thêm    47
3.4.    Mối liên quan giữa aFP, ßHCG huyết tương và kết quả điều trị    49
3.4.1.    Sự thay đổi của nồng độ aFP và ßHCG trước và sau điều trị    49
3.4.2.    Sự thay đổi nồng độ aFP huyết tương trước và sau điều trị theo mô
bệnh học    50
3.4.3.    Sự thay đổi nồng độ aFP huyết tương trước và sau điều trị theo giai
đoạn bệnh    51
3.4.4.    Sự thay đổi nồng độ ßHCG huyết tương trước và sau điều trị theo
mô bệnh học      52
3.4.5.    Sự thay đổi nồng độ ßHCG huyết tương trước và sau điều trị theo
giai đoạn bệnh    53
3.4.6.    Mối liên quan giữa aFP và mức độ đáp ứng    54
3.4.7.    Mối liên quan giữa ßHCG và mức độ đáp ứng    54
3.4.8.    Mối liên quan giữa aFP và ßHCG với thời gian sống thêm    55
Chương 4: BÀN LUẬN    58
4.1.    Chẩn đoán ung thư tinh hoàn    58
4.2.     Nồng độ aFP và ßHCG huyết tương trong chẩn đoán UTTH    60
4.3.     Nồng độ aFP và ßHCG huyết tương và kết quả điều trị UTTH    64
KẾT LUẬN    71
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 
Bảng 1.1:    xếp nhóm giai đoạn theo AJCC 2010    12
Bảng 1.2:    xếp nhóm nguy cơ của u tinh và UKT    13
Bảng 3.1:    Tỷ lệ bệnh nhân UTTH theo nhóm tuổi    36
Bảng 3.2:    Tỉ lệ bệnh nhân theo lý do vào viện    38
Bảng 3.3:    Giai đoạn bệnh    40
Bảng 3.4:    Nồng độ aFP, PHCG ở nhóm chứng    40
Bảng 3.5:    Nồng độ aFP và PHCG trong UTTH    41
Bảng 3.6:    Độ nhạy độ đặc hiệu của aFP trong chẩn đoán UTTH    41
Bảng 3.7:    Độ nhạy độ đặc hiệu của PHCG trong chẩn đoán UTTH    42
Bảng 3.8:    Liên quan giữa aFP với MBH    44
Bảng 3.9:    Liên quan giữa PHCG với MBH    45
Bảng 3.10:    Mối liên quan giữa aFP với giai đoạn bệnh    46
Bảng 3.11:    Mối liên quan giữa PHCG với giai đoạn bệnh    46
Bảng 3.12: Sự thay đổi aFP huyết tương trước và sau điều trị theo mô bệnh học …. 50
Bảng 3.13: Sự thay đổi nồng độ aFP trước và sau điều trị theo giai đoạn bệnh 51
Bảng 3.14: Sự thay đổi nồng độ PHCG huyết tương trước và sau điều trị theo MBH .. 52 Bảng 3.15: Sự thay đổi nồng độ PHCG huyết tương trước và sau điều trị
theo GĐB    53
Bảng 3.16:    Mối liên quan giữa aFP và mức độ đáp ứng    54
Bảng 3.17:    Mối liên quan giữa PHCG mức độ đáp ứng    54
Bảng 4.1:    Nồng độ chỉ điểm khối u và giai đoạn bệnh    63 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
•
Biểu đồ 3.1:    Tiền sử bệnh nhân có tinh hoàn ẩn    37
Biểu đồ 3.2:    Tiền sử bệnh nhân có tinh hoàn teo    37
Biểu đồ 3.3:    Phân bố kích thước u    39
Biểu đồ 3.4:    Đặc điểm mô bệnh học    39
Biểu đồ 3.5:    Đường cong ROC của aFP trong chẩn đoán UTTH    42
Biểu đồ 3.6:    Đường cong ROC của ßHCG trong chẩn đoán UTTH    43
Biểu đồ 3.7:    Tỉ lệ đáp ứng    47
Biểu đồ 3.8:    Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển    47
Biểu đồ 3.9:    Thời gian sống thêm toàn bộ    48
Biểu đồ 3.10: Sự thay đổi nồng độ aFP và ßHCG trước và sau điều trị    49
Biểu đồ 3.11: Nồng độ aFP và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển .. 55 Biểu đồ 3.12: Nồng độ ßHCG và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển … 56
Biểu đồ 3.13: Nồng độ aFP và thời gian sống thêm toàn bộ    56
Biểu đồ 3.14: Nồng độ ßHCG và thời gian sống thêm toàn bộ    57