NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF-α VÀ IL-6 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ

Luận án tiến sĩ y học NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF-α VÀ IL-6 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ.Tỷ lệ bệnh suy thận mạn (STM) trên thế giới ngày càng gia tăng.Mặc dù đã có rất nhiều tiến bộ trong điều trị bảo tồn cũng như điều trị thay thế thận suy.Trong các phương pháp điều trị thay thế, thận nhân tạo chu kỳ (TNTCK) là phổ biến nhất, nhưng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân (BN) thận nhân tạo chu kỳ vẫn cao, nguyên nhân chủ yếu là do bệnh tim mạch (40-60%)[1].Những yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống vẫn có ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ nhưng không đủ để giải thích nguyên nhân tử vong cao.Gần đây người ta nhận thấy ba yếu tố: suy dinh dưỡng – viêm – vữa xơ động mạch (hội chứng MIA) nếu cùng phối hợp trên một bệnh nhân thì có liên quan mật thiết với các biến cố tim mạch, số lần nhập viện và tỷ lệ tử vong [1].Các nghiên cứu cho thấy hội chứng MIA có tương quan chặt chẽ với các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [2], [3], [4].Trong hội chứng MIA yếu tố viêm đóng vai trò trung tâm.Viêm gây ra suy dinh dưỡng, giảm albumin máu, tăng dị hóa cả khi nghỉ ngơi.Viêm gây tổn thương tế bào nội mạc, gây rối loạn chuyển hóa lipid và làm tăng vữa xơ động mạch.Các nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ luôn có tình trạng viêm mạn tính biểu hiện bằng tăng nồng độ các cytokine tiền viêm như IL-6, CRP, TNF-α [5].

Các cytokin viêm được sản sinh là phản ứng bảo vệ của cơ thể, tuy nhiên khi các cytokin viêm tăng cao trong máu chúng gây nhiều phản ứng bất lợi như tổn thương tế bào nội mạc mạch máu, tăng tính thấm thành mạch, tăng vữa xơ động mạch, làm tăng dị hóa gây suy dinh dưỡng, giảm co bóp cơ tim và có thể gây ra sốc phản vệ.Các cytokin viêm tăng trong máu ở bệnh nhân suy thận mạn mang ý nghĩa tiêu cực hơn là tích cực, hầu hết các tác giảcho rằng làm giảm được các cytokin viêmsẽ làm giảm được các biến chứng do tăng các cytokin này.Vì vậy đã có nhiều nghiên cứu theo hướng làm giảm các cytokin trong huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn (BTM), để làm giảm các biến chứng đặc biệt là biến chứng tim mạch, nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ.Các bằng chứng cho thấy kỹ thuật thận nhân tạo (TNT)kích thích sản sinh cytokin viêm do bất tương hợp của màng sinh học và dây lọc[6], [7],nên sau lọc nồng độ các cytokin có thể tăng hơn so với trước lọc[1].Thận nhân tạo chu kỳ chỉ lọc được các chất có trọng lượng phân tử nhỏ và nước, chính các chất có trọng lượng phân tử trung bình và lớn là một tác nhân kích thích các tế bào CD14 và CD16 sản sinh ra TNF-α và IL-6.Phương thức thẩm tách siêu lọc máu bù dịch trực tiếp(HDF-online)đã được các nghiên cứu chứng minh làm giảm các chất có trọng lượng phân tử trung bình và làm giảm các tế tào CD14,CD16, làm giảm được TNF-α, IL-6 [8], [9], [10].Một số nghiên cứu cho thấy lọc máu hoàn toàn bằng phương pháp HDF-online sau
3 -6 tháng làm giảm được các cytokin TNF-α và IL-6 huyết tương, giảm các biến cố tim mạch.Mặc dù TNF-α và IL-6 là hai chất có trọng lượng phân tử lớn và phương thức HDF-online có thể lọc được hai chất này nhưng do thời gian bán hủy quá ngắn đặc biệt là TNF-α nên khả năng này có lẽ không lớn.Vấn đề đặt ratrong một cuộc lọc với phương thức HDF-online các cytokinmà cụ thể là TNF-α và IL-6 biến đổi như thế nào.Vấn đề này còn rất ít được nghiên cứu và chúng tôi chưa thấy nghiên cứu nào tại Việt Nam. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này với 2 mục tiêu:
1.Khảo sát nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ.Tìm mối liên quan giữa nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ.
2.Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α và IL-6 sau 1 cuộc lọc sử dụng phương thức thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp và biến đổi một số kết quả điều trị lọc máu sau 9 tháng.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1. Nguyễn Đức Lộc, Vũ Xuân Nghĩa, Hà Hoàng Kiêm (2018). Đánh giá nồng độ TNF-alpha, IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ sau cuộc lọc HDF-online. Tạp chí Y Dược học Quân sự,43(3): 51-58.
2. Nguyễn Đức Lộc, Vũ Xuân Nghĩa, Hà Hoàng Kiêm (2018). Investigation of serum TNF-alpha and IL-6 concentration in patients with long-term hemodialysis. Tạp chí Y Dược học Quân sự,43(2): 105-112.

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
Danh mục các sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. SUY THẬN MẠN VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ THAY THẾ THẬN BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ 3
1.1.1. Bệnh thận mạn giai đoạn cuối 3
1.1.2. Phương pháp thận nhân tạo chu kỳ và HDF-online 4
1.2. VAI TRÒ CỦA VIÊM Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN VÀ THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ 7
1.2.1. Vai trò của hội chứng MIA ở bệnh nhân bệnh thận mạn và thận nhân tạo chu kỳ 7
1.2.2. Vai trò của viêm trong bệnh thận mạn và thận nhân tạo
chu kỳ 12
1.2.3. Cytokine tiền viêm IL-6 và TNF-α 19
1.2.4. Điều trị tăng TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh thận nhân tạo chu kỳ 24
1.3. NHỮNG NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 25
1.3.1. Nghiên cứu nước ngoài 25
1.3.2. Nghiên cứu tại Việt Nam 28
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng 30
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng 31
2.1.3. Đối tượng cho từng mục tiêu nghiên cứu 31
2.1.4. Chọn mẫu 32
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 32
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu 32
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu 33
2.2.4. Các biến số nghiên cứu 33
2.2.5. Cách thức thu thập số liệu 34
2.2.6. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại, đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 42
2.2.7. Các phương pháp đánh giá biến lâm sàng 48
2.2.8. Các phương pháp đánh giá các biến số cận lâm sàng 48
2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 51
2.4. CÁCH KHẮC PHỤC SAI SỐ 52
2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 53
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 55
3.2. ĐẶC ĐIỂM NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 62
3.2.1. Nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương ở nhóm bệnh 62
3.2.2. Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 65
3.3. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 SAU CUỘC LỌCHDF-ONLINE VÀ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CHỈ SỐ SAU 9 THÁNG 80
3.3.1. Đặc điểm chung các nhóm trước lọc máu 80
3.3.2. Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 sau cuộc lọc của 2 phương pháp lọc (HDF-online và HD) 82
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 90
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 90
4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới 90
4.1.2. Nguyên nhân suy thận mạn tính 91
4.1.3. Thời gian lọc máu 91
4.1.4. Đặc điểm huyết áp và thiếu máu 92
4.1.5. Đặc điểm BMI và suy dinh dưỡng 93
4.1.6. Một số chỉ số sinh hoá 95
4.1.7. Tình trạng nhiễm virus viêm gan B và C 96
4.1.8. Đặc điểm chức năng thận tồn dư 96
4.2. ĐẶC ĐIỂM NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 97
4.2.1. Đặc điểm nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương ở nhóm bệnh 97
4.2.2. Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 với một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 102
4.3. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ TNF-α, IL-6 SAU LỌC BẰNG PHƯƠNG PHÁP SIÊU THẨM TÁCH BÙ DỊCH TRỰC TIẾP (HDF-online) 112
4.3.1. Đặc điểm chung các phân nhóm trước cuộc lọc 115
4.3.2. Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 sau cuộc lọc theo 2 phương pháp lọc HDF-online và HD 116
4.3.3. Biến đổi một số đánh giá kết quả lọc sau 9 tháng 119
4.4. Hạn chế của đề tài 122
KẾT LUẬN 123
KIẾN NGHỊ 125
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng Tên bảng Trang

1.1. Tiêu chuẩn vi sinh của các loại dịch 5
1.2. Khả năng lọc các chất của các loại màng lọc 7
1.3. Các yếu tố gây ra phản ứng viêm ở bệnh nhân bệnh thận mạn và lọc máu 13
1.4. Một số chất chỉ điểm viêm trong bệnh thận mạn 14
1.5. Nguyên nhân suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn 18
2.1. Quy trình tiệt trùng máy thận nhân tạo 39
2.2. Phân chia mức độ thiếu máu 42
2.3. Phân loại RLLP máu theo hội tim mạch Việt Nam 43
2.4. Các chỉ số sinh hoá bình thường 45
3.1. Tuổi và giới giữa hai nhóm 55
3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới và nhóm tuổi 56
3.3. Nguyên nhân gây suy thận mạn tính 57
3.4. Phân bố bệnh nhân theo thời gian lọc máu 57
3.5. Đặc điểm huyết áp nhóm bệnh nhân nghiên cứu 58
3.6. Mức độ thiếu máu nhóm bệnh nhân nghiên cứu 58
3.7. Đặc điểm BMI nhóm bệnh nhân nghiên cứu 59
3.8. Tỷ lệ bệnh nhân có suy dinh dưỡng theo điểm BMI và nồng độ albumin 59
3.9. Kết quả một số xét nghiệm cận lâm sàng ở nhóm nghiên cứu 60
3.10. Tỷ lệ nhiễm HBV, HCV ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61
3.11. Tình trạng nhiễm HBV, HCV và nồng độ SGOT, SGPT 61
3.12. Nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương ở nhóm bệnh và chứng 62
Bảng Tên bảng Trang
3.13. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương tăng hơn so nhóm chứng 63
3.14. Phân bố bệnh nhân theo tình trạng biến đổi 2 chỉ số TNF-α và IL-6 64
3.15. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương theo ở giới nhóm bệnh 65
3.16. Phân bố nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương theo nhóm tuổi ở nhóm bệnh 66
3.17. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương theo thời gian lọc máu 66
3.18. Tương quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương với thời gian lọc máu 67
3.19. Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 ở bệnh nhân theo nguyên nhân gây suy thận mạn tính 69
3.20. Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 theo nhóm bệnh nhân có tình trạng nhiễm hoặc không nhiễm virus viêm gan 69
3.21. Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 với tình trạng bảo tồn nước tiểu 70
3.22. Liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6 với albumin máu 70
3.23. Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 theo tình trạng thiếu máu của bệnh nhân 71
3.24. Liên quan nồng độ TNF-α với rối loạn từng thành phần lipid máu nhóm bệnh nhân nghiên cứu 72
3.25. Liên quan nồng độ IL-6 với rối loạn từng thành phần lipid máu nhóm bệnh nhân nghiên cứu 73
3.26. Liên quan nồng độ TNF-α, IL-6 với BMI ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 74
Bảng Tên bảng Trang

3.27. Tương quan giữa nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương với nồng độ albumin, phospho, PTH, ure, acid uric và creatinine máu 74
3.28. Phân tích hồi qui đa biến Logistic với tăng TNF-α 75
3.29. Phân tích hồi qui đa biến Logistic với tăng IL-6 75
3.30. Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số, tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số không tăng (IL-6, TNF-α) với tình trạng thiếu máu 76
3.31. Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số,tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số không tăng(IL-6, TNF-α) và tình trạng bảo tồn nước tiểu 77
3.32. Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số,tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số không tăng (IL-6, TNF-α) và tình trạng suy dinh dưỡng 77
3.33. Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số,tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số không tăng của IL-6, TNF-α và thời gian lọc máu 78
3.34. Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số,tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số không tăng của IL-6, TNF-α và tình trạng viêm gan B,C 78
3.35. Mối liên quan giữa nhóm tăng 1 chỉ số,tăng 2 chỉ số, 2 chỉ số không tăng (IL-6, TNF-α)và nguyên nhân gây suy thận 79
3.36. Đặc điểm mẫu nghiên cứu trước lọc máu 80
3.37. So sánh giá trị trung bình một số thông số của cuộc lọc giữa các phân nhóm 81
3.38. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 sau cuộc lọc 82
3.39. Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 theo 2 phương thức lọc máu theo chỉ số PR TNF-α và IL-6 83
3.40. Biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6 theo 2 phương thức lọc máu theo hệ số thanh thải (Kd) 84
3.41. Tỷ lệ bệnh nhân sau 9 tháng điều trị 84
Bảng Tên bảng Trang

3.42. So sánh tỷ lệ suy dinh dưỡng ở các bệnh nhân sử dụng chế độ lọc khác nhau sau 9 tháng điều trị 85
3.43. Tỷ lệ thiếu máu ở các nhóm bệnh nhân sử dụng chế độ lọc khác nhau sau 9 tháng điều trị 86
3.44. Tỷ lệ tăng huyết áp ở các nhóm bệnh nhân sử dụng chế độ lọc khác nhau sau 9 tháng điều trị 86
3.45. Biến đổi BC, Hemoglobin, albumin và BMI sau 9 tháng điều trị 87
3.46. So sánh một số chỉ tiêu ở nhóm bệnh nhân có tần suất lọc HDF-online khác khau 88
3.47. Tần suất xuất hiện một số biến chứng ở nhóm nghiên cứu 89
4.1. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 huyết tương nhóm chứng với một số tác giả. 98