Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di căn hạch N2,3 M0 tại bệnh viện K

Luận án Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di căn hạch N2,3 M0 tại bệnh viện K.Ung thư vòm mũi họng (UTVMH) là bệnh lý ác tính của tế bào biểu mô vùng vòm họng. Đây là ung thư thường gặp nhất ở vùng đầu cổ. Do vị trí giải phẫu đặc biệt và là loại ung thư nhạy cảm với bức xạ ion hóa nên xạ trị vẫn là phương pháp điều trị chủ yếu. Giai đoạn (GĐ) I-II tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm sau xạ trị đơn thuần là 80-85%[1]. GĐIII-IVb tỷ lệ này chỉ còn 34-56%, có từ 40-47% tái phát tại chỗ và di căn xa trong vòng 2 năm sau xạ trị đơn thuần [2],[3].Từ những năm 70thế kỷ XXhóa trị đã chứng tỏ vai trò quan trọng trong điều trị UTVMH GĐ lan rộng, tiến xa tại vùng đặc biệt là trên thể không biệt hóa (typ III).

Đến những năm 1990, cisplatin phối hợp đồng thời với xạ trị đã được áp dụng rộng rãi. Sự phối hợp này đã giúp làm giảm cả tỷ lệ tái phát tại chỗ, tại vùng, lẫn di căn xa và cải thiện có ý nghĩa về sống thêm toàn bộ,tăng thêm từ 15-20% sau 5 năm[4],[5],[6],[7],[8],[9],[10]. Thử nghiệm lâm sàng pha III của Mỹ (1998)đưa ra phác đồ hóa xạ trị đồng thời với cisplatin 100mg/m2 datruyền theo chu kỳ 3 tuần trong quá trình xạ trị, sau đó là bổ trợ 3 chu kỳ cisplatin + 5FU cho UTVMH GĐ II-IVb đến nay đã trở thành hướng dẫn điều trị của NCCN [11]. Hầu hết các nước Âu, Mỹ áp dụng theo phác đồ này. Thách thức lớn nhất của phác đồ này là tỷ lệ độc tính cấp gia tăng, số người bệnhhoàn tất liệu trình điều trị thấp [9],[10],[12],[13]. Một số thử nghiệm ngẫu nhiên từ Singapore, Hồng Kông, Đài Loan và Nam Trung Quốc đã điều tra ý nghĩa của hóa xạ trị đồng thời, có hoặc không có hóa trị bổ trợ cho thấy cải thiện đáng kể sống thêm toàn bộ với một tỷ lệ độc tính gộp 48%, sống thêm 5 năm tăng 20%[14],[15],[16],[17]. Diễn đàn hợp tác hạt nhân Châu Á thành lập 1990 đã xây dựng phác đồ hóa xạ đồng thời với cisplatin liều thấp hàng tuần (30mg/m2 da/ tuần x 6 tuần xạ trị) tiếp theo có hoặc không có hóa trị bổ trợ phác đồ CF cho UTVMH GĐ III-IV. Kết quả 93% người bệnhhoàn tất ít nhất 4/6 chu kỳ truyền cisplatin hàng tuần, 85% hoàn tất ít nhất 2 chu kỳ CF, kiểm soát tại vùng 3 năm, không di căn xa, sống thêm toàn bộ tương ứng là 89%, 74% và 66%, các độc tính cấp độ III, IV: nôn, buồn nôn, giảm bạch cầu đều là 4%[18].
Như vậy, khi áp dụng hướng dẫn điều trị NCCN trên lâm sàng ở các nước Châu Á: Trung quốc, Hongkong, Singapo, Đông nam á và Việt namthấy phác đồ gây độc tính nặng, tuân thủ điều trị thấp. Còn phác đồ của FNCA việc tuân thủ điều trị tốt hơn nhưng tỷ lệ tái phát và di căn xa còn khá cao nên việc tiếp tục tiến hành thêm các TNLS để tìm liều hóa trị thích hợp vẫn tiếp tục. Theo NC cơ bản thấy hóa trị trước làm tăng tỉ lệ đáp ứng gần 90%, giảm tỉ lệ di căn xa[19]. Đó là lý do mà FNCA tiếp tục nghiên cứu phác đồ mới với việc đưa trước 3 chu kỳ CF, tiếp theo là hóa xạ trị đồng thời với cisplatinliều thấp hàng tuần như phác đồ trước. Kết quả bước đầu của phác đồ này rất khả quan[20].
Tại Việt Nam, UTVMH loại không biệt hóa chiếm trên 90%. Loại này đáp ứng tốt với cả hóa trị và xạ trị. Do đó, hiện nay hóa xạ trị đồng thời cho UTVMH GĐ tiến xa tại chỗ, tại vùng là điều trị tiêu chuẩn. Đặc biệt GĐ di căn hạch N2,3 là GĐ có nguy cơ cao di căn xa nên sử dụng hóa trị trước là hợp lý. Việt Nam là nước đang phát triển, hạn chế về thể chất, khó khăn trong theo dõi, chăm sóc và xử trí các độc tính liên quan điều trị nên việc tìm ra một phác đồ hóa xạ trị vừa có hiệu quả trong kiểm soát bệnh, vừa có thể kiểm soát an toàn các độc tính là rất cần thiết.Từ kết quả đáng khích lệ của các nghiên cứu trên và tổng quan lại các y văn liên quan, chúng tôi thấy tại Việt Nam chưa có công trình NC nào, đánh giá một cách toàn diện lợi ích cũng như độc tính của hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho UTVMH có mô bệnh học là typ III, GĐ di căn hạch N2,3M0. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài:“Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di căn hạch N2,3 M0 tại bệnh viện K” với mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng có mô bệnh học là typ III, GĐ có di căn hạch N2, 3 M0.
2. Đánh giá một số độc tính của hóa xạ trị trong phác đồ này.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 3
1.1.1. Sự phân bố theo vùng địa lý 3
1.1.2. Sự phân bố theo tuổi và giới 4
1.1.3. Sự phân bố theo chủng tộc 4
1.1.4. Yếu tố gia đình 4
1.2. SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU HỌC CỦA VÒM HỌNG 6
1.2.1. Giới hạn giải phẫu của vòm họng 6
1.2.2. Dẫn lưu bạch huyết của vòm họng 8
1.3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG 8
1.3.1. Lâm sàng 8
1.3.2. Cận lâm sàng 11
1.4. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 19
1.5. CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 19
1.6. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 21
1.6.1. Xạ trị 21
1.6.2. Hóa trị ung thư vòm mũi họng 26
1.6.3. Điều trị đích 31
1.7. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 31
1.8. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG 32
1.8.1. Các nghiên cứu nước ngoài 32
1.8.2. Một số nghiên cứu trong nước 37

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn người bệnh 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 39
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.2.1. Thiết kếnghiên cứu 40
2.2.2. Cỡ mẫu 40
2.2.3. Mô tả quy trình thao tác chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 40
2.2.4. Tiêu chuẩn đánh giá 51
2.2.5. Theo dõi 54
2.2.6. Thống kê, xử lý số liệu 55
2.3. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 55
2.5. CÁC TIÊU CHUẨN ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 56
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58
3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 58
3.1.1. Tuổi và giới 58
3.1.2. Thời gian phát hiện, lý do khám và các triệu chứng cơ năng 59
3.1.3. Đặc điểm u nguyên phát 60
3.1.4. Đặc điểm di căn hạch cổ trên lâm sàng 61
3.1.5. Đặc điểm tổn thương trên cận lâm sàng 62
3.1.6. Xếp loại TMN và GĐ theo UICC 2010 63
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 64
3.2.1. Tỷ lệ hoàn thành phác đồ điều trị 64
3.2.2. Tỷ lệ người bệnh không thực hiện đủ chỉ định dự kiến 64
3.2.3. Gián đoạn điều trị 65
3.2.4. Đáp ứng sau điều trị 66
3.2.5. Thời gian sống thêm 69

3.3. ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ 81
3.3.1.Độc tính cấp 81
3.3.2. Một số biến chứng muộn. 84
Chương 4: BÀN LUẬN 86
4.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU. 87
4.1.1. Dịch tễ 87
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 89
4.1.3. Chẩn đoán 94
4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 96
4.2.1. Tỷ lệ hoàn thành phác đồ điều trị. 97
4.2.2. Gián đoạn điều trị 99
4.2.3. Sự đáp ứng của chỉ số toàn trạng 99
4.2.4. Đáp ứng cơ năng 100
4.2.5. Đáp ứng thực thể 101
4.3. THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ 107
4.3.1. Thời gian sống thêm 107
4.4.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 112
4.4.3. Tái phát di căn 114
4.4. ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ 117
KẾT LUẬN 124
KIẾN NGHỊ 126
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Chỉ số PS theo ECOG 41
Bảng 2.2. Phác đồ hóa trị trước 43
Bảng 2.3. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1 54
Bảng 3.1. Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện 59
Bảng 3.2. Đặc điểm u vòm 60
Bảng 3.3. Đặc điểm hạch cổ di căn trên lâm sàng 61
Bảng 3.4. Tổn thương trên trên phim chụp MRI 62
Bảng 3.5. Phân loại theo TNM 63
Bảng 3.6. Tỷ lệ hoàn tất số tuần hóa xạ trị 64
Bảng 3.7. Tỷ lệ dừng hẳn phác đồ 64
Bảng 3.8. Gián đoạn hóa trị trước 65
Bảng 3.9. Gián đoạn hóa xạ trị đồng thời 66
Bảng 3.10. Chỉ số toàn trạng 66
Bảng 3.11. Đáp ứng thực thể 67
Bảng 3.12. Đáp ứng chung sau kết thúc điều trị 3 tháng 68
Bảng 3.13. Đáp ứng sau điều trị 3 tháng theo giai đoạn hạch 69
Bảng 3.14. Tình trạng người bệnh ở thời điểm kết thúc nghiên cứu 69
Bảng 3.15. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ theo T, N 74
Bảng 3.16. Ảnh hưởng của giai đoạn bệnh đến sống thêm toàn bộ qua phân tích đơn biếnbằng test Log Rank 76
Bảng 3.17. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ theo chỉ số PS 76
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của chỉ số PS đến sống thêm toàn bộ qua phân tích đơn biến bằng test Log Rank 77
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của đáp ứng điều trị với sống thêm toàn bộ qua phân tích đơn biến bằng test Log Rank 78
Bảng 3.20. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm 3 năm qua phân tích hồi quy đa biến Cox 79
Bảng 3.21. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm 5 năm qua phân tích hồi quy đa biến Cox 79
Bảng 3.22. Tái phát và di căn 80
Bảng 3.23. Độc tính cấp của hóa chất tới hệ tạo huyết 81
Bảng 3.24. Độc tính cấp ngoài hệ tạo huyết 82
Bảng 3.25. Độc tính cấp khác 83
Bảng 3.26. Biến chứng muộn 84
Bảng 4.1. Tỷ lệ tổn thương dây thần kinh sọtrong một số nghiên cứu 93
Bảng 4.2. Kết quả đáp ứng sau điều trị của một số nghiên cứu 106
Bảng 4.3. So sánh về thời gian sống thêm với một số NC khác về phối hợp hóa xạ trị UTVMH 112
Bảng 4.4. So sánh độc tính cấp huyết học nặng giữa một số NC 123

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm giới 58
Biểu đồ 3.2. Độ tuổi đối tượng nghiên cứu 58
Biểu đồ 3.3. Triệu chứng đầu tiên 59
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ các triệu chứng cơ năng hay gặp 60
Biểu đồ 3.5. Đáp ứng cơ năng 67
Biểu đồ 3.6. Đáp ứng chung sau điều trị 3 tháng 68
Biểu đồ 3.7. Sống thêm toàn bộ. 70
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 70
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ theo nhóm tuổi 71
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ sống thêm không bệnh theo nhóm tuổi 71
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ theo mức độ sút cân 72
Biểu đồ 3.12. Sống thêm toàn bộ theo mức độ hoàn thành phác đồ 72
Biểu đồ 3.13. So sánh sống thêm toàn bộ giữa người bệnh chuyển phác đồ sau hóa trị trước và người bệnh hoàn thành phác đồ 73
Biểu đồ 3.14. So sánh sống thêm toàn bộ giữa người bệnh chuyển phác đồ trong quá trình hóa xạ trị đông thời và người bệnh hoàn thành phác đồ 73
Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ theo GĐ 75
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ theo đáp ứng chung sau điều trị 3 tháng. 75

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Bản đồ phân bố ung thư vòm mũi họng của globocan 3
Hình 1.2: Định khu phân đoạn vùng vòm họng 6
Hình 1.3: Cấu trúc liên quan các thành của vòm họng 7
Hình 1.4: Hình ảnh nội soi UTVMH 11
Hình 1.5: Hình ảnh phim chụp CT vòm: khối u xâm lấn hố chân bướm khẩu cái 13
Hình 1.6: Hình ảnh phim chụp CT vòm: Hạch sau hầu bên trái hoại tử 14
Hình 1.7: Hình ảnh khối u vòm họng xâm lấn thành bên trên T1 phim chụp MRI có tiêm thuốc cản quang 14
Hình 1.8: Hình ảnh phim chụp MRI vòm họng có tiêm thuốc cản quang trên T1 lớp cắt trục 15
Hình 1.9: Hình ảnh di căn xương trên phim chụp spect. 16
Hình 1.10: Hình ảnh chụp PET/ CT người bệnh UTVMH di căn hạch cổ 2 bên 17
Hình 1.11: Hình ảnh nhuộm HE UTBM không biệt hóa 19
Hình 2.1: Các thể tích cần tia xạ theo 1993 ICRU 50 46