Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen bệnh hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ
Luận án Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen bệnh hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ.Hemophilia là bệnh ưa chảy máu di truyền do tổn thương gen tổng hợp yếu tố VIII (đối với hemophilia A) hoặc yếu tố IX (đối với hemophilia B). Gen tổng hợp yếu tố VIII/IX nằm trên nhiễm sắc thể X và không có alen tương ứng trên nhiễm sắc thể Y. Bệnh di truyền lặn do đó gặp chủ yếu ở nam giới, còn phụ nữ là người mang gen.
Đặc điểm nổi bật của bệnh là chảy máu khó cầm ở khắp các vị trí trên cơ thể, nhưng hay gặp nhất là ở khớp và cơ. Nếu được chẩn đoán sớm và điều trị đầy đủ, người bệnh hemophilia hoàn toàn có thể có được cuộc sống bình thường, ngược lại , nếu được chẩn đoán muộn họ sẽ bị các biến chứng do chảy máu tái phát nhiều lần gây ra, trở thành người tàn tật, thậm chí chết sớm. Đối với người phụ nữ mang gen bệnh, có khoảng 50% trong số này có nồng độ yếu tố VIII/IX thấp, có nguy cơ bị chảy máu khó cầm sau chấn thương, phẫu thuật hoặc sinh đẻ và đặc biệt quan trọng là có thể truyền gen bệnh cho thế hệ sau. Chính vì vậy việc phát hiện và quản lí bệnh nhân và người mang gen trong gia đình bệnh nhân hemophilia hết sức có ý nghĩa trong phòng bệnh và chữa bệnh.
Theo ước tính của Liên đoàn Hemophilia Thế giới (World Federation of Hemophilia – WFH), toàn thế giới có khoảng 400.000 người mắc hemophilia,trong đó còn tới 75% chưa được chẩn đoán và điều trị đầy đủ [1]. Ước tính tại Việt Nam có khoảng 6000 người bị hemophilia [2]. Theo tác giả Alison Street, cứ ứng với một bệnh nhân hemophilia có khoảng 5 người phụ nữ mang gen trong gia đình [3], vì vậy với khoảng 6000 người bệnh, nước ta có khoảng 30.000 người mang gen hemophilia.
Mặc dù trong thời gian qua, công tác chăm sóc hemophilia tại Việt Nam đã có nhiều tiến bộ, số lượng bệnh nhân được chẩn đoán và quản lí đã tăng 2lên đáng kể, tuy nhiên mới chỉ đạt khoảng 40% [4], còn đa số người mang gen chưa được chẩn đoán và quản lí.Bệnh hemophilia kéo dài suốt đời, chi phí điều trị cao và liên quan đến nhiều chuyên khoa, do vậy người bệnh hemophilia rất cần được phát hiện sớm và quản lí tốt để có thể kéo dài tuổi thọ, giảm tỉ lệ tàn tật và có được cuộc sống như người bình thường với chất lượng tốt [5]. Do là bệnh lí di truyền nên trong một gia đình bệnh nhân có thể có nhiều người bị bệnh và nhiều người mang gen bệnh, vì vậy, căn cứ vào phả hệ của người bệnh đã được chẩn đoán có thể phát hiện ra các trường hợp bệnh nhân mới và người mang gen giúp cho người bệnh và người mang gen hemophilia được chẩn đoán sớm và quản lí kịp thời. Chính vì vậy, đề tài: “Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen bệnh hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ” được thực hiện với hai mục tiêu:
1. Phát hiện các trường hợp hemophilia A và người mang gen bệnh trong gia đình các bệnh nhân hemophilia A dựa vào phân tích phả hệ.
2. Phân tích một số đặc điểm xuất huyết và xét nghiệm đông máu ở bệnh nhân hemophilia A và người mang gen bệnh mới được phát hiện
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ……………………………………………………………………………… i
LỜI CẢM ƠN ………………………………………………………………………………….. ii
MỤC LỤC ………………………………………………………………………………………. v
DANH MỤC CÁC BẢNG ………………………………………………………………. viii
DANH MỤC CÁC HÌNH…………………………………………………………………. xi
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ………………………………………………………………. xii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ………………………………………………………….. xiii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ……………………………………………………… xivv
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ………………………………………………………………….. 3
1.1. Bệnh hemophilia …………………………………………………………………………. 3
1.1.1. Định nghĩa …………………………………………………………………………. 3
1.1.2. Đặc điểm di truyền ……………………………………………………………… 3
1.1.3. Chẩn đoán …………………………………………………………………………. 3
1.2. Cơ sở di truyền yếu tố VIII ………………………………………………………….. 4
1.2.1. Đặc điểm sinh học yếu tố VIII………………………………………………. 4
1.2.2. Vị trí và cấu trúc của gen mã hóa yếu tố VIII ………………………… 5
1.2.3. Các dạng đột biến gen yếu tố VIII gây bệnh hemophilia A ………. 7
1.3. Các phương pháp chẩn đoán người mang gen ………………………………… 9
1.3.1. Phân tích phả hệ ………………………………………………………………. 10
1.3.2. Phân tích yếu tố đông máu…………………………………………………. 16
1.3.3. Phân tích tổn thương di truyền …………………………………………… 18
1.4. Chẩn đoán trước sinh …………………………………………………………………. 22
1.4.1. Sinh thiết gai rau ………………………………………………………………. 22
1.4.2. Chọc ối ……………………………………………………………………………. 23
1.4.3. Định lượng nồng độ yếu tố đông máu của thai nhi ……………….. 23
vi
1.4.4. Chẩn đoán giới tính thai nhi ………………………………………………. 23
1.5. Điều trị …………………………………………………………………………………….. 24
1.5.1. Kiểm soát chảy máu ………………………………………………………….. 24
1.5.2. Dự phòng chảy máu ………………………………………………………….. 24
1.6. Phát hiện hemophilia và người mang gen …………………………………….. 24
1.6.1. Phát hiện bệnh nhân hemophilia ………………………………………… 25
1.6.2. Phát hiện người mang gen hemophilia ………………………………… 27
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 31
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 31
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………….. 31
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ ………………………………………….. 31
2.2. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………. 34
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………… 34
2.2.2. Các chỉ số nghiên cứu ……………………………………………………….. 34
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu, các bước tiến hành ……………………….. 36
2.3. Các tiêu chuẩn đánh giá, kĩ thuật sử dụng …………………………………….. 40
2.3.1. Các tiêu chuẩn chẩn đoán ………………………………………………….. 40
2.3.2. Các kĩ thuật sử dụng trong nghiên cứu ……………………………….. 43
2.4. Phương pháp xử lí và phân tích số liệu ………………………………………… 52
2.4.1. Mô tả kết quả ……………………………………………………………………. 52
2.4.2. Đánh giá sự khác biệt ……………………………………………………….. 52
2.4.3. Tính giá trị chẩn đoán tình trạng mang gen của tỉ số
VIII/vWF:Ag bằng cách phân tích đường cong ROC ……………………… 52
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu ………………………………………………………….. 55
2.6. Thời gian nghiên cứu …………………………………………………………………. 55
2.7. Địa điểm nghiên cứu …………………………………………………………………. 55
Chƣơng 3. KẾT QUẢ …………………………………………………………………….. 56
3.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân gốc ……………………………………………. 56
vii
3.1.1. Số lượng, giới, tuổi ……………………………………………………………. 56
3.1.2. Phân bố bệnh nhân gốc theo tiền sử chảy máu trong gia đình .. 56
3.1.3. Mức độ bệnh và tổn thương di truyền của bệnh nhân gốc ……… 57
3.2. Phát hiện bệnh nhân mới và người mang gen bệnh ……………………….. 58
3.2.1. Phát hiện bệnh nhân mới …………………………………………………… 59
3.2.2. Phát hiện người mang gen bệnh …………………………………………. 64
3.3. Đặc điểm của bệnh nhân và người mang gen mới được chẩn đoán….. 86
3.3.1. Đặc điểm của bệnh nhân mới …………………………………………….. 86
3.3.2. Đặc điểm của người mang gen bệnh ………………………………….. 96
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ………………………………………………………………… 103
4.1. Đặc điểm của bệnh nhân gốc …………………………………………………….. 103
4.1.1. Về tuổi và giới ………………………………………………………………… 103
4.1.2. Về tỉ lệ có tiền sử gia đình ……………………………………………….. 103
4.1.3. Về mức độ bệnh ……………………………………………………………… 104
4.1.4. Về đặc điểm tổn thương di truyền …………………………………….. 104
4.2. Về việc phát hiện bệnh nhân mới và người mang gen dựa vào phân tích
phả hệ …………………………………………………………………………………………… 105
4.2.1. Phát hiện bệnh nhân mới: ………………………………………………… 107
4.2.2. Phát hiện người mang gen bệnh ……………………………………….. 111
4.3. Đặc điểm của bệnh nhân và người mang gen mới được chẩn đoán… 120
4.3.1. Đặc điểm của bệnh nhân mới …………………………………………… 120
4.3.2. Đặc điểm của người mang gen bệnh …………………………………. 128
………………………………………………………………………………….. 139
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………. 141
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN
ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Một số biểu tượng quy ước trong vẽ phả hệ [28] …………………… 11
Bảng 2.1. Ý nghĩa của các ký hiệu sử dụng trong phả hệ ………………………. 43
Bảng 2.2. Diễn giải ý nghĩa của diện tích dưới đường biểu diễn ROC (AUC) .. 54
Bảng 3.1. Tổn thương di truyền của bệnh nhân gốc ……………………………… 57
Bảng 3.2. Số lượng thế hệ khai thác được thông tin ……………………………… 58
Bảng 3.3. Số người có liên quan đến hemophilia trong các gia đình ……….. 58
Bảng 3.4. Phân bố người liên quan đến hemophilia theo phả hệ …………….. 59
Bảng 3.5. Kết quả phát hiện nam giới nghi ngờ bị hemophilia qua sàng lọc
bằng bảng hỏi …………………………………………………………………………………….. 60
Bảng 3.6. Tỉ lệ người nghi ngờ bị bệnh được làm xét nghiệm chẩn đoán bằng
định lượng yếu tố đông máu ………………………………………………………………… 60
Bảng 3.7. Kết quả xét nghiệm chẩn đoán của những người nghi ngờ bị bệnh … 61
Bảng 3.8. Đặc điểm của những người có biểu hiện chảy máu bất thường đã
tử vong …………………………………………………………………………………………… 62
Bảng 3.9. Nguyên nhân tử vong của các thành viên có biểu hiện chảy máu
bất thường ………………………………………………………………………………………. 63
Bảng 3.10. Quan hệ của bệnh nhân mới được chẩn đoán với bệnh nhân gốc qua
phân tích phả hệ ………………………………………………………………………………. 65
Bảng 3.11. Kết quả phát hiện người chắc chắn mang gen qua phân tích phả hệ .. 65
Bảng 3.12. Kết quả phát hiện người có khả năng mang gen …………………… 65
Bảng 3.13. Tỉ lệ phát hiện người mang gen theo mức độ bệnh của bệnh
nhân gốc ………………………………………………………………………………………… 66
Bảng 3.14. Quan hệ của người mang gen với bệnh nhân gốc …………………. 67
Bảng 3.15. Kết quả chẩn đoán tình trạng mang gen bằng phân tích trực tiếp
đột biến gen F8 ……………………………………………………………………………….. 70
ix
Bảng 3.16. Kết quả phân tích PCR-RFLP ……………………………………………. 71
Bảng 3.17. Kết quả chẩn đoán tình trạng mang gen bằng phân tích di truyền . 72
Bảng 3.18. Tỉ lệ phát hiện người mang gen qua phân tích ph ả hệ kết hợp với
phân tích di truyền …………………………………………………………………………… 73
Bảng 3.19. So sánh nồng độ yếu tố đông máu giữa người bình thường và
người mang gen bệnh ……………………………………………………………………….. 78
Bảng 3.20. Kết quả tính độ nhạy và độ đặc hiệu của tỉ số VIII/vWF:Ag trong
chẩn đoán người mang gen bệnh hemophilia A ……………………………………. 79
Bảng 3.21. So sánh kết quả chẩn đoán tình trạng mang gen bằng tỉ số
VIII/vWF:Ag với kết quả phân tích di truyền gen F8 …………………………….. 80
Bảng 3.22: Phối hợp áp dụng phân tích phả hệ, tỉ số VIII/vWF:Ag và phân
tích PCR-RFLP trong chẩn đoán người mang gen và chẩn đoán trước sinh 83
Bảng 3.23. Thời điểm được chẩn đoán của các bệnh nhân mới (tuổi) ……… 86
Bảng 3.24. Phân loại bệnh nhân mới theo thể bệnh ………………………………. 87
Bảng 3.25. Phân bố bệnh nhân mới theo mức độ bệnh ………………………….. 91
Bảng 3.26. Đặc điểm xét nghiệm đông cầm máu của bệnh nhân được chẩn
đoán mới ………………………………………………………………………………………… 94
Bảng 3.27. Đặc điểm về tuổi của người mang gen, người có khả năng mang
gen và nhóm phụ nữ bình thường ………………………………………………………. 96
Bảng 3.28. Kết quả phân tích PCR-RFLP với MseI và định lượng yếu tố
đông máu của gia đình số 77 …………………………………………………………….. 97
Bảng 3.29. Đặc điểm kết quả xét nghiệm APTT và kháng đông nội sinh …. 99
Bảng 3.30. Sự liên quan giữa APTT và triệu chứng xuất huyết …………….. 100
Bảng 3.31. Đặc điểm nồng độ yếu tố VIII ở nhóm người mang gen ……… 100
Bảng 3.32. So sánh nồng độ yếu tố VIII giữa những người mang gen hemophilia
mức độ khác nhau …………………………………………………………………………… 101
x
Bảng 3.33. So sánh nồng độ yếu tố VIII ở người mang gen mức độ nặng có
đảo đoạn intron 22 và không có đảo đoạn intron 22 ……………………………. 101
Bảng 3.34. Liên quan giữa nồng độ yếu tố VIII và tình trạng xuất huyết .. 102
Bảng 3.35. Liên quan giữa nồng độ yếu tố VIII với rong kinh và …………. 102
Bảng 4.1. Tỉ lệ bệnh nhân theo mức độ bệnh trong một số nghiên cứu ….. 104
Bảng 4.2. Tỉ lệ người đã tử vong có biểu hiện chảy máu bất thường trong các
nghiên cứu ……………………………………………………………………………………. 109
Bảng 4.3. Tỉ lệ phát hiện bệnh nhân mới trong một số nghiên cứu ………….. 111
Bảng 4.4. Tỉ lệ phát hiện người chắc chắn mang gen dựa vào phân tích phả
hệ trong một số nghiên cứu ……………………………………………………………… 112
Bảng 4.5. Kết quả nồng độ yếu tố đông máu ở người mang gen và người
bình thường trong một số nghiên cứu ……………………………………………….. 116
Bảng 4.6. Giá trị ngưỡng của tỉ số VIII/vWF:Ag trong chẩn đoán tình trạng
mang gen hemophilia A ở một số nghiên cứu …………………………………….. 118
Bảng 4.7. Biểu hiện chảy máu ở bệnh nhân hemophilia trong một số
nghiên cứu ……………………………………………………………………………………. 123
Bảng 4.8. Kết quả xét nghiệm đông máu ở các bệnh nhân hemophilia trong
một số nghiên cứu ………………………………………………………………………….. 126
Bảng 4.9. Vị trí chảy máu của người mang gen trong một số nghiên cứu . 131
Bảng 4.10. Nồng độ yếu tố VIII của người mang gen trong m ột s ố nghiên cứu .. 134
Bảng 6.1. Kết quả chẩn đoán tình trạng mang gen của một số thành viên nữ
gia đình số 18 ………………………………………………………………………………… 161
Bảng 6.2. Kết quả chẩn đoán tình trạng mang gen của một số thành viên nữ
gia đình số 23 ………………………………………………………………………………… 162
Bảng 6.3. Kết quả chẩn đoán tình trạng bị bệnh của các thành viên ………. 166
xi
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Cấu trúc gen và protein yếu tố VIII ……………………………………….. 6
Hình 1.2. Cơ chế gây đột biến đảo đoạn intron 1 và intron 22 của gen F8
(b1, b2) ……………………………………………………………………………………………. 8
Hình 1.3. Phả hệ gia đình Nữ hoàng Anh Victoria [32] …………………………. 15
Hình 2.1. Hình ảnh phân tích đa hình BclI trên intron 18 bằng phương pháp
PCR-RFLP ………………………………………………………………………………………… 49
Hình 2.2. Hình ảnh điện di phát hiện đảo đoạn intron 22 bằng phương pháp
Longrange – PCR ………………………………………………………………………………… 50
Hình 3.1. Hình ảnh điện di sản phẩm PCR phát hiện đảo đoạn intron 22 ở
gia đình bệnh nhân Lưu Thế Q. (số 55) ………………………………………………. 82
Hình 3.2. Kết quả phân tích PCR-RFLP với BclI/intron 18 của gia đình
bệnh nhân Hoàng Quốc V. (số 54) ……………………………………………………… 84
Hình 3.3. Kết quả chẩn đoán di truyền, chẩn đoán tình trạng mang gen và chẩn
đoán trước sinh của các thành viên gia đình số 54 bằng giải trình tự gen …….. 85
Hình 3.4 và 3.5. Biến dạng và hạn chế vận động khớp khuỷu và cổ chân ở
bệnh nhân Hoàng Văn C.(Thanh Hóa). ……………………………………………….. 93
xii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Ký hiệu phả hệ ………………………………………………………………… 12
Sơ đồ 1.2. Sơ đồ di truyền bệnh hemophilia 1 ……………………………………… 13
Sơ đồ 1.3. Sơ đồ di truyền bệnh hemophilia 2 …………………………………….. 13
Sơ đồ 1.4. Sơ đồ di truyền bệnh hemophilia 3 ……………………………………… 14
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ……………………………………………………………… 39
Sơ đồ 3.1 Phả hệ gia đình bệnh nhân Nguyễn Quang M. (số 26) …………………. 68
Sơ đồ 3.2. Phả hệ gia đình bệnh nhân Hà Đỗ C. (số 82) ………………………… 69
Sơ đồ 3.3. Phả hệ của gia đình bệnh nhân Mai Văn H. (số 13) trước khi phân
tích di truyền ………………………………………………………………………………………….. 74
Sơ đồ 3.4. Phả hệ của gia đình bệnh nhân Mai Văn H. (số 13) sau khi phân
tích di truyền …………………………………………………………………………………… 74
Sơ đồ 3.5. Phả hệ gia đình bệnh nhân Phạm Hữu B. (số 16) ………………….. 76
Sơ đồ 3.6. Phả hệ gia đình bệnh nhân Lưu Thế Q. (số 55) trước khi phân tích
di truyền và tỉ số VIII/vWF:Ag ………………………………………………………….. 81
Sơ đồ 3.7. Phả hệ gia đình bệnh nhân Lưu Thế Q. (số 55) sau khi phân tích
di truyền và tỉ số VIII/vWF:Ag ………………………………………………………….. 82
Sơ đồ 3.8. Sơ đồ phả hệ gia đình bệnh nhân Hoàng Quốc V. (số 54) ………. 84
Sơ đồ 3.9. Phả hệ gia đình bệnh nhân Hoàng Minh D. (số 44) ……………….. 88
Sơ đồ 3.10. Phả hệ gia đình bệnh nhân Nguyễn Như T. (số 77) ……………… 90
Sơ đồ 3.11. Phả hệ gia đình vợ bệnh nhân Nguyễn Như T. (số 77) …………. 90
Sơ đồ 4.1. Xác suất cho mỗi lần sinh con của cặp vợ chồng có vợ là người
mang gen hemophilia A kết hợp hemophilia B và chồng bình thường …… 130
Sơ đồ 6.1 Phả hệ gia đình bệnh nhân Trần Tiến Đ. (số 18) ………………….. 160
Sơ đồ 6.2. Phả hệ gia đình bệnh nhân Phạm Ngọc T. (số 23) ……………….. 161
Sơ đồ 6.3. Phả hệ bệnh nhân Nguyễn Đăng D. (số 98) ………………………… 163
Sơ đồ 6.4. Phả hệ bệnh nhân Đỗ Bá Th. (số 71) …………………………………. 165
xiii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 2.1: Đường cong ROC của một chỉ số nghiên cứu …………………… 53
Biểu đồ 2.2. Diện tích dưới đường biểu diễn (AUC) của biểu đồ ROC. …… 54
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân gốc theo tiền sử chảy máu trong gia đình … 56
Biểu đồ 3.2. Mức độ bệnh của bệnh nhân gốc ……………………………………… 57
Biểu đồ 3.3. Số phụ nữ được nghiên cứu tình trạng mang gen ……………….. 64
Biểu đồ 3.4. Tỉ lệ phát hiện người mang gen bằng phân tích phả hệ ……….. 66
Biểu đồ 3.5. Tỉ lệ dị hợp tử với BclI của người mẹ mang gen ………………… 70
Biểu đồ 3.6. Biểu đồ đường cong ROC của tỉ số VIII/vWF:Ag ……………… 78
Biểu đồ 3.7. Tỉ lệ bệnh nhân có biểu hiện chảy máu bất thường ……………….. 92
Biểu đồ 3.8. Triệu chứng chảy máu của các bệnh nhân mới …………………… 92
Biểu đồ 3.9. Biến chứng do chảy máu ở các bệnh nhân mới ………………….. 93
Biểu đồ 3.10. Phân bố nồng độ yếu tố VIII ở các bệnh nhân hemophilia mức
độ nặng ………………………………………………………………………………………….. 95
Biểu đồ 3.11. Phân bố nồng độ yếu tố VIII ở các bệnh nhân hemophilia mức
độ trung bình …………………………………………………………………………………… 95
Biểu đồ 3.12. Phân bố nồng độ yếu tố VIII ở các bệnh nhân hemophilia mức
độ nhẹ ……………………………………………………………………………………………. 95
Biểu đồ 3.13. Tỉ lệ xuất huyết của người mang gen ……………………………… 98
Biểu đồ 3.14. Biểu hiện xuất huyết của người mang gen bệnh ……………….. 98
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ
I. ĐĂNG TRÊN TẠP CHÍ TRONG NƢỚC
1. Nguyễn Anh Trí, Nguyễn Thị Mai, Nguyễn Thị Nữ, Ngô Huy Minh, Lưu
Thị Hà (2012). Nghiên cứu phát hiện hemophilia dựa vào phả hệ gia đình
các bệnh nhân đã được chẩn đoán tại viện Huyết học – Truyền máu TW. Y
học Việt Nam, số 8/2012, trang 566 – 571.
2. Nguyễn Hoàng Hà, Nguyễn Thị Nữ, Nguyễn Thị Mai, Nguyễn Anh Trí (
2014). Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của người phụ nữ mang gen
hemophilia tại viện Huyết học – Truyền máu TW. Y học Việt Nam. tập
423, trang 139 – 143.
3. Nguyễn Thị Mai, Vũ Thị Bích Hường, Nguyễn Anh Trí, Bạch Quốc Khánh
(2016). Phát hiện người mang gen hemophilia A kết hợp với gen hemophilia
B đầu tiên tại Việt Nam, Y học Việt Nam, tập 446, trang 404 – 408
Hy vọng sẽ giúp ích cho các bạn, cũng như mở ra con đường nghiên cứu, tiếp cận được luồng thông tin hữu ích và chính xác nhất