Nghiên cứu sàng lọc bệnh Thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám và điều trị tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

by

Nghiên cứu sàng lọc bệnh Thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám và điều trị tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

Nghiên cứu sàng lọc bệnh Thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám và điều trị tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương.Bệnh Thalassemia là nhóm bệnh thiếu máu di truyền lặn theo quy luật Mendel do đột biến gen globin làm giảm hoặc không sản xuất globin để tạo thành hemoglobin (Hb), gây ra tình trạng thiếu máu [1]. Bệnh có 2 nhóm chính là α- thalassemia và β-thalassemia tùy theo nguyên nhân đột biến ở gen α-globin hay β-globin. Đây là bệnh thiếu máu di truyền phổ biến trên thế giới, phân bố khắp toàn cầu nhưng có tính địa dư rõ rệt: tỷ lệ cao ở Địa Trung Hải, Trung Đông, Châu Á, Thái Bình Dương [2].

Bệnh alpha-thalassemia xuất hiện ở tất cả các khu vực, các quốc gia cũng như các chủng tộc trên thế giới, với khoảng 5% dân số thế giới mang gen bệnh [3]. Tỷ lệ người mang gen α-thalassemia tại Trung Quốc là 5-15% dân số [4], con số đó ở Hong Kong là 4% [5], ở Thailand là 15-30% [6], ở Lào lên đến 43% [7]. Thể bệnh lâm sàng nặng nhất của bệnh alpha thalassemia là phù thai Hb Bart’s. Người phụ nữ có thai bị phù thai Hb Bart’s  là một trường hợp thai nghén có nguy cơ cao cả về phía mẹ và về phía thai. Về phía thai: thường thai chết trong tử cung hoặc ngay sau sinh. Về phía mẹ: nếu có kèm phù rau thai thì mẹ nhiều nguy cơ tiền sản giật và băng huyết sau đẻ [8].
Bệnh beta-thalassemia thường thấy ở người gốc Trung Đông, Địa Trung Hải, Tiểu lục địa Ấn Độ và Đông Nam Á [9],[10]. Thể bệnh lâm sàng nặng nhất của bệnh beta thalassemia với kiểu gen bệnh đồng hợp tử, có biểu hiện bệnh thiếu máu tan máu nặng nề với nhiều biến chứng trên nhiều cơ quan của cơ thể. Trẻ bị beta- thalassemia đồng hợp tử khi sinh ra vẫn mạnh khỏe nhưng sẽ có các triệu chứng bệnh lý thalassemia thể nặng sớm từ ngay trong năm đầu đời. Những người bệnh này cần điều trị truyền máu và thải sắt suốt đời và chất lượng cuộc sống thấp do các biến chứng của bệnh [11].
Việt Nam là nước có tỷ lệ mắc bệnh cao trên bản đồ thalassemia thế giới, hiện có khoảng 3% dân số mang gen bệnh thalassemia, tỷ lệ mắc bệnh khoảng 0,5-1% đối với người dân tộc kinh, tăng cao 10-25% ở một số dân tộc miền núi [2],[12],[13]. Vấn đề đặt ra là làm thế nào để giảm số người mắc bệnh thalassemia thể nặng và giảm những biến chứng mà họ phải gánh chịu. Có ba giải pháp. Thứ nhất là tư vấn tiền hôn nhân, giúp cho người dân biết mình có mang gen bệnh không và có nguy cơ sinh con bị bệnh thalassemia thể nặng không, nhưng không ngăn cản được việc kết hôn. Thứ hai là chẩn đoán và điều trị sớm bệnh thalassemia giúp nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh. Thứ ba là sàng lọc và chẩn đoán trước sinh, giúp chẩn đoán sớm thai bị bệnh thalassemia thể nặng ở tuổi thai nhỏ để tư vấn cho gia đình có thể ngừng thai nghén, giúp cho gia đình và xã hội giảm những gánh nặng chăm sóc và điều trị những người bệnh thalassemia thể nặng. 
Ngày nay, cơ chế di truyền phân tử của bệnh thalassemia đã được mô tả rõ ràng. Các bằng chứng đã chỉ ra rằng việc mở rộng sàng lọc, tư vấn di truyền kết hợp với chẩn đoán trước sinh ở những cặp đôi có nguy cơ cao sinh con mắc bệnh thalassemia thể nặng đã giúp giảm tỷ lệ chết và tỷ lệ mắc bệnh thalassemia [14],[15]. Tại miền Bắc Việt Nam, có nhiều nghiên cứu về bệnh thalassemia song chưa có nghiên cứu nào tiến hành sàng  lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia ở phụ nữ có thai. Với mong muốn thiết lập được một quy trình sàng lọc những người mang gen thalassemia, tư vấn di truyền và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: 
“Nghiên cứu sàng lọc bệnh Thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám và điều trị tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương”,  với hai mục tiêu:
1.    Mô tả một số chỉ số huyết học của các thai phụ tham gia sàng lọc bệnh thalassemia tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương.
2.    Phân tích kết quả chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương.

MỤC LỤC Nghiên cứu sàng lọc bệnh Thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám và điều trị tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
Chương 1    3
TỔNG QUAN    3
1.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh thalassemia.    3
1.1.1. Cấu tạo và chức năng của hồng cầu.    3
1.1.2. Hemoglobin.    4
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh.    6
1.1.3.1.  Giảm sản xuất chuỗi globin.    7
1.1.3.2. Thay đổi Hemoglobin.    7
1.2. Bệnh alpha thalassemia.    8
1.2.1. Khái niệm.    8
1. 2.2. Cơ sở phân tử.    8
1.2.3. Quy luật di truyền.    10
1.2.4. Triệu chứng và các thể bệnh lâm sàng.    10
1.2.4.1. Alpha thalassemia thể ẩn.    11
1.2.4.2. Alpha thalassemia thể nhẹ.    11
1.2.4.3.Bệnh hemoglobin H (HbH)- thể trung gian.    11
1.2.4.4. Bệnh phù thai hemoglobin Bart’s- thể nặng.    12
1. 2.5. Sàng lọc và Chẩn đoán trước sinh bệnh α-thalassemia.    14
1.3. Bệnh beta thalassemia.    15
1.3.1. Khái niệm.    16
1.3.2. Cơ sở phân tử.    16
1.3.3. Quy luật di truyền.    17
1.3.4. Triệu chứng và các thể bệnh lâm sàng.    18
1.3.4.1. Bệnh beta thalassemia thể nhẹ.    18
1.3.4.2. β thalassemia thể trung gian.    19
1.3.4.3. Bệnh β thalassemia thể nặng hay thể đồng hợp tử (bệnh thiếu máu Cooley).    19
1.3.4.4. HbE/β-thalassemia.    20
1.3.5. Chẩn đoán trước sinh bệnh β-thalassemia.    21
1.4. Chẩn đoán.    23
1.4.1. Chẩn đoán xác định.    23
1.4.2. Chẩn đoán mức độ bệnh.    24
1.5. Điều trị.    25
1.5.1. Nguyên tắc điều trị.    25
1.5.2. Truyền máu.    25
1.5.3. Thải sắt.    26
1.5.4. Cắt lách.    27
1.5.5. Điều trị khác.    27
1.5.5.1. Ghép tế bào gốc tạo máu.    27
1.5.5.2. Liệu pháp gen.    28
1.5.5.3. Thụ tinh trong ống nghiệm với những phôi không bị mang gen thalassemia nhờ chẩn đoán di truyền trước làm tổ (PGD: pre-implantation genetic diagnosis).    29
1.5.5.4. Điều trị biến chứng và điều trị hỗ trợ.    29
1.6. Ảnh hưởng của bệnh Thalassemia và quá trình mang thai.    29
1.6.1. Ảnh hưởng của bệnh Thalassemia đối với thai nghén.    30
1.6.2. Ảnh hưởng của thai nghén đối với bệnh thalassemia.    30
1.7. Sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia.    31
1.7.1.Tại sao phải sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia    32
1.7.2.Mục đích.    32
1.7.3. Đối tượng sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia.    32
1.7.4.  Siêu âm thai.    33
1.7.5. Các phương pháp lấy bệnh  phẩm của thai.    33
1.7.5.1. Chọc ối.    33
1.7.5.2. Sinh thiết gai rau.    34
1.7.5.3. Lấy máu cuống rốn.    34
1.7.6. Chẩn đoán di truyền trước làm tổ.    35
1.7.7. Xét nghiệm di truyền học phân tử tìm đột biến gen thalassemia.    35
1.7.7.1. Phương pháp lai AND.    36
1.7.7.2. Phương pháp GAP-PCR.    36
1.7.7.3. Phương pháp ARMS-PCR.    36
1.7.7.4. Phương pháp Multiplex –PCR.    37
1.7.7.5. Giải trình tự gen.    37
1.8. Các nghiên cứu về thalassemia và thai nghén ở Việt Nam và Thế giới.    37
Chương 2    41
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    41
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.    41
2.2. Đối tượng nghiên cứu.    41
2.2.1. Nhóm đối tượng cho mục tiêu 1: Mô tả một số chỉ số huyết học của các thai phụ tham gia sàng lọc bệnh thalassemia.    41
2.2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa.    41
2.2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.    41
2.2.2. Nhóm đối tượng cho mục tiêu 2: phân tích kết quả chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia.    41
2.2.2.1. Tiêu chuẩn chọn lựa.    41
2.2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.    42
2.3. Phương pháp nghiên cứu.    42
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.    42
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu.    42
2.3.2.1. Cỡ mẫu.    42
2.3.2.2. Cách chọn mẫu.    43
2.3.3. Tiến trình nghiên cứu.    43
2.3.3.1. Sơ đồ nghiên cứu.    43
2.3.3.2. Các bước tiến hành nghiên cứu.    44
2.3.3.3. Các xét nghiệm trong sơ đồ nghiên cứu.    46
2.3.3.4. Tư vấn di truyền.    50
2.3.4. Các biến số và chỉ  số nghiên cứu.    51
2.3.5. Sai số và cách khắc phục sai số    55
2.3.6. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu.    55
2.3.7. Đạo đức nghiên cứu.    56
Chương 3    57
KẾT QUẢ    57
3.1. Một số chỉ số huyết học của các thai phụ tham gia sàng lọc bệnh thalassemia tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương.    57
3.1.1. Tuổi của phụ nữ có thai được sàng lọc bệnh thalassemia.    57
3.1.2. Tuổi thai khi làm xét nghiệm sàng lọc.    58
3.1.3. Tỷ lệ sàng lọc dương tính.    58
3.1.4. Đặc điểm tế bào hồng cầu theo tuổi thai.    59
3.1.5. Tỷ lệ thiếu máu (HGB < 110g/l).    60
3.1.6.  Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân loại có thiếu máu.    60
3.1.7. Kết quả xét nghiệm thể tích trung bình hồng cầu (MCV).    61
3.1.8. Tỷ lệ hồng cầu nhỏ (MCV < 80fL).    62
3.1.9. Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân nhóm hồng cầu nhỏ.    62
3.1.10. Kết quả xét nghiệm huyết sắc tố trung bình hông cầu (MCH).    63
3.1.11. Tỷ lệ hồng cầu nhược sắc (MCH < 28pg).    64
3.1.12. Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân nhóm hồng cầu nhược sắc.    64
3.2. Kết quả chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia.    65
3.2.1.Tuổi của thai phụ được chọc ối.    65
3.2.2. Dân tộc.    66
3.2.3. Đặc điểm tế bào hồng cầu theo tuổi thai.    66
3.2.4. Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân loại thiếu máu.    67
3.2.5. Xét nghiệm đột biến gen của thai phụ.    68
3.2.6. Phân bố đột biến gen của thai phụ.    69
3.2.7. Kết quả đột biến gen của thai.    70
3.2.8. Phân bố đột biến gen của thai.    71
3.2.9. Phân loại thể lâm sàng của bệnh khi chọc ối.    72
3.2.10. Liên quan giữa kết quả chọc ối của thai và xét nghiệm đột biến gen thalassemia của mẹ.    73
3.2.11. Liên quan giữa kết quả HGB và đột biến gen của thai phụ.    74
3.2.12. Liên quan giữa kết quả MCV và đột biến gen α-thalassemia.    75
3.2.13. Liên quan giữa kết quả MCH và đột biến gen α-thalassemia.    76
3.2.14. Liên quan giữa kết quả MCV và đột biến gen β-thalassemia.    77
3.2.15. Liên quan giữa kết quả MCH và đột biến gen β-thalassemia.    78
3.2.16. Kết quả xét nghiệm Sắt huyết thanh.    79
3.2.17. Kết quả xét nghiệm Ferritin huyết thanh.    79
3.2.18. Kết quả xét nghiệm điện di huyết sắc tố.    80
3.2.19. Kết quả siêu âm thai.    81
3.2.20. Liên quan giữa đột biến gen của thai và kết quả siêu âm thai.    81
3.2.21. Tiền sử sản khoa.    82
3.2.22. Liên quan giữa kết quả đột biến gen của thai phụ và tiền sử phù thai.    82
3.2.23. Liên quan giữa kết quả đột biến gen của thai và tiền sử phù thai.    83
Chương 4    84
BÀN LUẬN    84
4.1. Bàn luận về một số chỉ số huyết học của các thai phụ tham gia sàng lọc bệnh thalassemia tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương.    84
4.1.1. Về tuổi của người phụ nữ khi có thai:    84
4.1.2. Về tuổi thai được làm xét nghiệm sàng lọc bệnh thalassemia:    84
4.1.3. Tỷ lệ sàng lọc bệnh thalassemia có kết quả dương tính:    86
4.1.4. Về đặc điểm của tế bào hồng cầu ở phụ nữ có thai:    87
4.2. Phân tích kết quả chẩn đoán trước sinh thai mang gen bệnh thalassemia.    93
4.2.1. Đặc điểm tế bào hồng cầu của các thai phụ mang đột biến gen.    94
4.2.2. Kết quả xét nghiệm đột biến gen của mẹ.    94
4.2.3. Phân bố đột biến gen của thai phụ.    96
4.2.4. Kết quả đột biến gen của thai.    97
4.2.5. Xét nghiệm sắt huyết thanh và ferritin huyết thanh.    102
4.2.6. Xét nghiệm điện di huyết sắc tố.    103
4.2.7. Kết quả siêu âm thai và tiền sử phù thai.    106
4.3. Bàn luận về quy trình sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia ở phụ nữ có thai.    108
4.3.1. Bàn luận về quy trình sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia qua nghiên cứu này.    108
4.3.2. Đề xuất quy trình sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia    117
KẾT LUẬN    122
1. Một số chỉ số huyết học của các thai phụ tham gia sàng lọc bệnh thalassemia tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương.    122
2. Kết quả chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia.    123
KIẾN NGHỊ    124
TÀI LIỆU THAM KHẢO    
 DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:  Các loại allen đột biến của bệnh -thalassemia:    9
Bảng 1.2: Các đột biến gây bệnh β-thalassemia thường gặp    17
Bảng 2.1:. Thành phần hemoglobin ở người bình thường ………………….….. 47
Bảng 2.2: Hai mươi mốt đột biến α-thalassemia …………………………….… 48
Bảng 2.3:  Hai mươi hai đột biến β-thalassemia …………………………….… 49
Bảng 3.1: Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu …………………………..… 57
Bảng 3.2: Phân bố tuổi thai khi xét nghiệm sàng lọc ……………………….…. 58
Bảng 3.3: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo tuổi thai ……………………………. 59
Bảng 3.4: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân loại thiếu máu ………..……… 60
Bảng 3.5: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân loại hồng cầu nhỏ    62
Bảng 3.6: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân loại hồng cầu nhược sắc ……… 64
Bảng 3.7: Phân bố tuổi của thai phụ được chọc ối    65
Bảng 3.8: Phân bố dân tộc của thai phụ được chọc ối ……………………….…66
Bảng 3.9: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo tuổi thai ở nhóm chọc ối …….……. 66
Bảng 3.10: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân loại thiếu máu ở nhóm chọc ối    67
Bảng 3.11: Xét nghiệm đột biến gen của thai phụ được chọc ối    68
Bảng 3.12: Phân bố đột biến gen của thai phụ    69
Bảng 3.13: Phân bố đột biến gen thalassemia của thai từ nước ối.    71
Bảng 3.14: Mối liên quan giữa kiểu gen của thai và xét nghiệm đột biến gen thalassemia của mẹ    73
Bảng 3.15: Liên quan giữa kết quả đột biến gen và HGB của thai phụ ……….. 74
Bảng 3.16: Liên quan giữa kết quả MCV và đột biến gen α-thalassemia    75
Bảng 3.17: Liên quan giữa kết quả MCH và đột biến gen α-thalassemia …..…..76
Bảng 3.18: Liên quan giữa kết quả MCV và đột biến gen β-thalassemia ……….77
Bảng 3.19: Liên quan giữa kết quả MCV và đột biến gen β-thalassemia    78
Bảng 3.20: Mối liên quan giữa kết quả đột biến gen của mẹ và xét nghiệm điện di huyết sắc tố của mẹ    80
Bảng 3.21: Đặc điểm siêu âm thai ở nhóm chọc ối    81
Bảng 3.22: Mối liên quan giữa kiểu gen của thai và siêu âm thai    81
Bảng 3.23: Đặc điểm tiền sử sản khoa ở nhóm chọc ối    82
Bảng 3.24: Mối liên quan giữa kiểu gen của thai phụ và tiền sử phù thai    82
Bảng 3.25: Mối liên quan giữa kiểu gen của thai và tiền sử sản khoa    83
 
DANH MỤC HÌNH
Hình  1.1: Hồng cầu ở người bình thường và người bị thalassemia    3
Hình  1.2: Cấu trúc Hemoglobin gồm Hem và gobin kết nối qua vị trí sắt trong hem [17]    4
Hình  1.3: Sự tổng hợp hemoglobin ở các giai đoạn phát triển [19]    6
Hình  1.4: Cơ chế bệnh sinh [20]    6
Hình  1.5: Gen globin α  trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 16 [24]    9
Hình  1.6: Hình ảnh sau khi sinh của thai nhi bị phù thai    14
Hình  1.7: Phân bố gen β globin trên nhiễm sắc thể 11    17
Hình  1.8: Sơ đồ cơ chế di truyền bệnh thalassemia    32
Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu ……………………………………………………………. 44

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU 
ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1.  “Khảo sát một số đặc điểm liên quan đến bệnh thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám tại Trung tâm Chẩn đoán trước sinh- bệnh viện Phụ Sản Trung Ương năm 2015”. Đặng Thị Hồng Thiện, Ngô Minh Thắng. Tạp chí Phụ Sản tập 14 (01), 05-2016, trang 14-18.
2. “Nghiên cứu một số chỉ số hồng cầu ở thai phụ thalassemia tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương”. Đặng Thị Hồng Thiện, Nguyễn Thị Phượng, Nguyễn Thành Luân, Lê Hoài Chương, Nguyễn Quang Tùng. Tạp chí Phụ Sản tập 15(02), 05-2017, trang 80-84.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Liên đoàn Thalassemia quốc tế. (2008). Hướng dẫn xử trí lâm sàng bệnh thalassemia, Ấn bản lần 2, Liên đoàn Thalassemia quốc tế.

2. Bộ Y.t. (2015). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. Nhà Xuất Bản Y học, 233-237.

3. Piel F.B., Weatherall D.J. (2014). The α-Thalassemias. New England Journal of Medicine, 371 (20), 1908-1916.

4. He S., Zhang Q., Li D. et al. (2014). Prevention and control of Hb Bart’s disease in Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 178 (7), 138-141.

5. Chan V., Chan T.K., Tang M. et al. (1995). Prenatal diagnosis and screening of common genetic diseases in Hong Kong. Southeast Asian J Trop Med Public Health, 26 (1), 1-2.

6. Boonsa S., Sanchaisuriya K., Fucharoen G. et al. (2004). The diverse molecular basis and hematological features of Hb H and AEBart’s diseases in Northeast Thailand. Acta Haematol, 111 (3), 149-154.

7. Fucharoen S., Winichagoon P. (2011). Haemoglobinopathies in southeast Asia. The Indian journal of medical research, 134 (6), 498-506.

8. Jatavan P., Chattipakorn N., Tongsong T. (2018). Fetal hemoglobin Bart’s hydrops fetalis: pathophysiology, prenatal diagnosis and possibility of intrauterine treatment. J Matern Fetal Neonatal Med, 31 (7), 946-957.

9. Old J., Harteveld C.L., Traeger-Synodinos J. et al. (2013). Prevention of Thalassaemias and Other Haemoglobin Disorders. Thalassaemia International Federation., Nicosia, Cyprus, 

10. Needs T., Lynch D.T. (2018). Beta Thalassemia. StatPearls, StatPearls Publishing LLC., Treasure Island FL, 

11. Hassan T., Zakaria M., Fathy M. et al. (2018). Association between genotype and disease complications in Egyptian patients with beta thalassemia: A Cross-sectional study. Sci Rep, 8 (1), 17730.

12. Bộ. Y.t. (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Hemophilia và bệnh Thalassemia. Quyết định 921/QĐ-BYT ngày 18/3/2014

13. Lý Thị Thanh Hà N.T.P.M., Ngô Diễm Ngọc và Cs (2013). Chẩn đoán di truyền trước sinh bệnh beta thalassemia tại bệnh viện Nhi Trung Ương. Tạp chí nghiên cứu y học, 81 (1), 8-13.

14. Theodoridou S., Prapas N., Balassopoulou A. et al. (2018). Efficacy of the National Thalassaemia and Sickle Cell Disease Prevention Programme in Northern Greece: 15-Year Experience, Practice and Policy Gaps for Natives and Migrants. Hemoglobin, 1-6.

15. Sargolzaie N., Montazer Zohour M., Ayubi E. et al. (2018). Relationship Between Social Determinants of Health and the Thalassemia Prenatal Diagnosis Test in Zahedan, South Eastern Iran. Hemoglobin, 1-5.

16. García-Roa M., Del Carmen Vicente-Ayuso M., Bobes A.M. et al. (2017). Red blood cell storage time and transfusion: current practice, concerns and future perspectives. Blood transfusion = Trasfusione del sangue, 15 (3), 222-231.

17. Nagatomo S., Nagai Y., Aki Y. et al. (2015). An Origin of Cooperative Oxygen Binding of Human Adult Hemoglobin: Different Roles of the α and β Subunits in the α2β2 Tetramer. PloS one, 10 (8), e0135080-e0135080.

18. Higgs D.R. (2013). The molecular basis of alpha-thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med, 3 (1), a011718.

19. Hoan N.K.H. (2013). Nghiên cứu tầm soát và chẩn đoán trước sinh bệnh alpha và beta thalassemia. Luận án tiến sĩ y học, 

20. Cappellini M., Cohen A., Eleftheriou A et al. (2008). Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia 2nd. Thalassaemia International Federation, 

21. Cappellini MD C.A., Porter J, et al. (2014). Guidelines for the Management of Transfusion Dependent Thalassaemia. Thalassaemia International Federation TIF Publication No.20, 

22. Cornelis L.H., Douglas R.H. (2010). Alpha Thalassemia. Orphanet journal of rare diseases, 1 (4), 5-13.

23. Farashi S., Harteveld C.L. (2018). Molecular basis of alpha-thalassemia. Blood Cells Mol Dis, 70, 43-53.

24. Nguyễn Viết Nhân, Nguyễn Khắc Hân Hoan, Triết. L.P.M. (2014). Tài liệu hướng dẫn tư vấn sàng lọc bệnh thiếu máu tan máu bẩm sinh (thalassemia), Trường Đại học Y Dược Huế.

25. Ngô Diễm Ngọc và cs. (2013). Ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử trong phát hiện đột biến gen α-globin của bệnh α-thalassemia. Tạp chí nghiên cứu y học, 8 (1), 14-18.

26. Nguyễn Khắc Hân Hoan, Phạm Việt Thanh, Trương Đình Kiệt và cộng sự (2011). Chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia trên 290 trường hợp thai. Tạp chí nghiên cứu y học, 74 (3), 1-7.

27. Ulianov S.V., Galitsyna A.A., Flyamer I.M. et al. (2017). Activation of the alpha-globin gene expression correlates with dramatic upregulation of nearby non-globin genes and changes in local and large-scale chromatin spatial structure. Epigenetics Chromatin, 10 (1), 35.

28. King A.J., Higgs D.R. (2018). Potential new approaches to the management of the Hb Bart’s hydrops fetalis syndrome: the most severe form of alpha-thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2018 (1), 353-360.

29. Tumian N.R., Wong M., Wong C.L. (2015). alpha-thalassemia-associated hydrops fetalis: A rare cause of thyrotoxic cardiomyopathy. J Obstet Gynaecol Res, 41 (6), 967-970.

30. Cao A., Galanello R. (2010). Beta-thalassemia. Genet Med, 12 (2), 61-76.

31. Svasti S., Hieu T.M., Munkongdee T. et al. (2002). Molecular analysis of beta-thalassemia in South Vietnam. Am J Hematol, 71 (2), 85-88.

32. Stamatoyannopoulos G. (2005). Prospects for developing a molecular cure for thalassemia. Hematology, 1, 255-257.

33. Taher A., Isma’eel H., Cappellini M.D. (2006). Thalassemia intermedia: Revisited. Blood Cells, Molecules, and Diseases, 37 (1), 12-20.

34. Ceci A., Baiardi P., Catapano M. et al. Risk factors for death in patients with beta-thalassemia major: results of a case-control study, Haematologica. 2006 Oct;91(10):1420-1. Epub 2006 Sep 7., 

35. Aessopos A., Kati M., Meletis J. (2007). Thalassemia intermedia today: should patients regularly receive transfusions? Transfusion, 47 (5), 792-800.

36. Borgna-Pignatti C., Rugolotto S., De Stefano P. et al. (2004). Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica, 89 (10), 1187-1193.

37. Boncimino A., Bertaina A., Locatelli F. (2010). Cord blood transplantation in patients with hemoglobinopathies. Transfus Apher Sci, 42 (3), 277-281.

38. von Kalle C., Baum C., Williams D.A. (2004). Lenti in red: progress in gene therapy for human hemoglobinopathies. J Clin Invest, 114 (7), 889-891.

39. Roselli EA et al. (2006). Gene therapy for β-thalassemia: preclinical studies on human cells. Molecular Therapy 13 (1), 52-57.

40. Petrakos G., Andriopoulos P., Tsironi M. (2016). Pregnancy in women with thalassemia: challenges and solutions. International Journal of Women’s Health, 8, 441-451.

41. De Sanctis V., Soliman A.T., Elsedfy H. et al. (2013). Growth and endocrine disorders in thalassemia: The international network on endocrine complications in thalassemia (I-CET) position statement and guidelines. Indian J Endocrinol Metab, 17 (1), 8-18.

42. Roussou P., Tsagarakis N.J., Kountouras D. et al. (2013). Beta-thalassemia major and female fertility: the role of iron and iron-induced oxidative stress. Anemia, 617204 (10), 16.

43. Origa R., Piga A., Quarta G. et al. (2010). Pregnancy and β-thalassemia: an Italian multicenter experience. Haematologica, 95 (3), 376.

44. Charoenboon C., Jatavan P., Traisrisilp K. et al. (2016). Pregnancy outcomes among women with beta-thalassemia trait. Arch Gynecol Obstet, 293 (4), 771-774.

45. Traisrisilp K., Jatavan P., Tongsong T. (2017). A retrospective comparison of pregnancy outcomes between women with alpha-thalassaemia 1 trait and normal controls. J Obstet Gynaecol, 37 (8), 1000-1003.

46. Ansari S., Azarkeivan A., Tabaroki A. (2006). Pregnancy in patients treated for beta thalassemia major in two centers (Ali Asghar Children’s Hospital and Thalassemia Clinic): outcome for mothers and newborn infants. Pediatr Hematol Oncol, 23 (1), 33-37.

47. Harteveld C.L., Kleanthous M., Traeger S.J. (2009). Prenatal diagnosis of hemoglobin disorders: present and future strategies. Clin Biochem, 42 (18), 1767-1779.

48. He J., Song W., Yang J. et al. (2017). Next-generation sequencing improves thalassemia carrier screening among premarital adults in a high prevalence population: the Dai nationality, China. Genet Med, 19 (9), 1022-1031.

49. Chaweephisal P., Phusua A., Fanhchaksai K. et al. (2019). Borderline hemoglobin A2 levels in northern Thai population: HBB genotypes and effects of coinherited alpha-thalassemia. Blood Cells, Molecules, and Diseases, 74, 13-17.

50. Stembalska A., Slezak R., Pesz K. et al. (2007). Prenatal diagnosis–principles of diagnostic procedures and genetic counseling. Folia Histochem Cytobiol, 45 Suppl 1, S11-16.

51. Garite T.J., Combs C.A. (2014). Chapter 3 – Obstetric Issues, Labor, and Delivery A2 – Polin, Richard A. Fetal and Neonatal Secrets (Third Edition), Mosby, Philadelphia, 33-48.

52. Shulman L.P., Elias S. (2013). Chapter 26 – Techniques for Prenatal Diagnosis. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics (Sixth Edition), Academic Press, Oxford, 1-28.

53. Ville Y. (2009). Chapter 12 – Invasive procedures in obstetrics A2 – Wladimiroff, Juriy W. Ultrasound in Obstetrics and Gynaecology, Elsevier, Edinburgh, 229-245.

54. Shahbazian N., Barati M., Arian P. et al. (2012). Comparison of Complications of Chorionic Villus Sampling and Amniocentesis. International Journal of Fertility & Sterility, 5 (4), 241-244.

55. Deng J., Peng W.L., Li J. et al. (2006). Successful preimplantation genetic diagnosis for alpha- and beta-thalassemia in China. Prenat Diagn, 26 (11), 1021-1028.

56. Ngô Trường Giang, Trần Văn Khoa, Triệu Tiến Sang và cs. Kết quả bước đầu ứng dụng quy trình chẩn đoán di truyền trước chuyển phôi bệnh beta-thalassemia bằng kỹ thuật Minisequencing. Y học Việt Nam, tập 448, tr 94-100.

57. Traeger-Synodinos J. (2017). Pre-implantation genetic diagnosis. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 39, 74-88.

58. Li C.-K. (2017). New trend in the epidemiology of thalassaemia. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 39, 16-26.

59. Al-Madhani A., Pathare A., Al Zadjali S. et al. (2019). The Use of HPLC as a Tool for Neonatal Cord Blood Screening of haemoglobinopathy: A Validation Study. Mediterr J Hematol Infect Dis, 11 (1), e2019005.

60. Li D.Z., Tang H.S. (2019). Chromosomal microarray analysis in pregnancies at risk for a molecular disorder. J Matern Fetal Neonatal Med, 1-91.

61. Shang X., Xu X. (2017). Update in the genetics of thalassemia: What clinicians need to know. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 39, 3-15.

62. Barrett A.N., Saminathan R., Choolani M. (2017). Thalassaemia screening and confirmation of carriers in parents. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 39, 27-40.

63. Li D.-Z., Yang Y.-D. (2017). Invasive prenatal diagnosis of fetal thalassemia. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 39, 41-52.

64. Nguyễn Khắc Hân Hoan và cs. (2011). Tầm soát và chẩn đoán trước sinh đột biến gen thalassemia. Tạp chí nghiên cứu y học, 73 (2), 1-7.

65. Bạch Khánh Hòa N.Q.C. (2006). Tìm hiểu một số đột biến gây β-thalassemia ở người miền Bắc Việt Nam. Tạp chí nghiên cứu y học, 40 (1), 15-17.

66. Dương Bá Trực T.T.H.H., Tạ Thị Thu Hòa và cs (2008). Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật sàng lọc beta-thalassemia ở cộng đồng. Tạp chí nghiên cứu y học, 57 (4), 229-232.

67. Madan N., Sharma S., Sood S.K. et al. (2010). Frequency of β-thalassemia trait and other hemoglobinopathies in northern and western India. Indian Journal of Human Genetics, 16 (1), 16-25.

68. Peng C.T., Liu S.C., Peng Y.C. et al. (2013). Distribution of thalassemias and associated hemoglobinopathies identified by prenatal diagnosis in Taiwan. Blood Cells Mol Dis, 51 (3), 138-141.

69. Gupta V., Sharma P., Jora R. et al. (2015). Screening for Thalassemia Carrier Status in Pregnancy and Pre-Natal Diagnosis. Indian Pediatr, 52 (9), 808-809.

70. Olatunya O.S., Albuquerque D.M., Adekile A. et al. (2018). Influence of alpha thalassemia on clinical and laboratory parameters among nigerian children with sickle cell anemia. J Clin Lab Anal, e22656.

71. Wang W., Yuan Y., Zheng H. et al. (2017). A Pilot Study of Noninvasive Prenatal Diagnosis of Alpha- and Beta-Thalassemia with Target Capture Sequencing of Cell-Free Fetal DNA in Maternal Blood. Genetic testing and molecular biomarkers, 21 (7), 433-439.

72. Tổng c.T.k. (2011). Điều tra Đánh giá các mục tiêu Trẻ em và Phụ nữ 2011. Giám sát thực trạng trẻ em và phụ nữ. Báo cáo MICS Việt Nam 2011, 

73. Liao C., Xie X.M., Zhong H.Z. et al. (2009). Proposed screening criteria for beta-thalassemia trait during early pregnancy in southern China. Hemoglobin, 33 (6), 528-533.

74. Ngọc N.D. (2018). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, kiểu gen của bệnh HbH và chẩn đoán trước sinh bệnh alpha-thalassemia. Luận án tiến sĩ y học, 

75. Ánh N.T. (2017). Thực trạng mang gen beta thalassemia và kiến thức thái độ thực hành dự phòng bệnh ở phụ nữ dân tộc thiểu số, 15-49 tuổi, có chồng huyện Chợ Mới, tỉnh Bắc Cạn. Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Dược Thái Nguyên, 52-62.

76. Mirzakhani M., Tarrahi M.J., Baghersad A. et al. (2019). Can Couples With MCV>/=80, MCH<26, HbA2<3.2, HbF<3 be Classified as Low-risk beta-Thalassemia Group? J Pediatr Hematol Oncol, 

77. Lao T.T. (2017). Obstetric care for women with thalassemia. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 39, 89-100.

78. Mettananda S., Suranjan M., Fernando R. et al. (2018). Anaemia among females in child-bearing age: Relative contributions, effects and interactions of alpha- and beta-thalassaemia. PloS one, 13 (11), e0206928.

79. Yi J.S. M.C.L., Baker K.S. (2009). Homozygous alpha-thalassemia treated with intrauterine transfusions and unrelated donor hematopoietic cell transplantation. J Pediatr, 154 (3), 766-768.

80. Karakas B., Qubbaj W., Al-Hassan S. et al. (2015). Noninvasive Digital Detection of Fetal DNA in Plasma of 4-Week-Pregnant Women following In Vitro Fertilization and Embryo Transfer. PloS one, 10 (5), e0126501.

81. Lee T.H., Hsu Y.C., Chang C.L. (2017). Detection of SEA-type alpha-thalassemia in embryo biopsies by digital PCR. Taiwan J Obstet Gynecol, 56 (4), 487-494.

82. Jomoui W., Fucharoen G., Sanchaisuriya K. et al. (2017). Genetic origin of α(0)-thalassemia (SEA deletion) in Southeast Asian populations and application to accurate prenatal diagnosis of Hb Bart’s hydrops fetalis syndrome. Journal of human genetics, 62 (8), 747-754.

83. Kutlar F., Reese A.L., Hsia Y.E. et al. (1989). The types of hemoglobins and globin chains in hydrops fetalis. Hemoglobin, 13 (1), 671-683.

84. Chui D.H. (2005). Alpha-thalassemia: Hb H disease and Hb Barts hydrops fetalis. Ann N Y Acad Sci, 1054 (5), 25-32.

85. Vichinsky E.P. (2009). Alpha thalassemia major–new mutations, intrauterine management, and outcomes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 35-41.

86. Lal A., Goldrich M.L., Haines D.A. et al. (2011). Heterogeneity of Hemoglobin H Disease in Childhood. New England Journal of Medicine, 364 (8), 710-718.

87. Sheeran C., Weekes K., Shaw J. et al. (2014). Complications of HbH disease in adulthood. British Journal of Haematology, 167 (1), 136-139.

88. Fucharoen S., Viprakasit V. (2009). Hb H disease: clinical course and disease modifiers. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 26-34.

89. Wang H.C., Hsieh L.L., Liu Y.C. et al. (2017). The epidemiologic transition of thalassemia and associated hemoglobinopathies in southern Taiwan. Ann Hematol, 96 (2), 183-188.

90. Lai K., Huang G., Su L. et al. (2017). The prevalence of thalassemia in mainland China: evidence from epidemiological surveys. Scientific reports, 7 (1), 920-920.

91. Li D., Liao C., Li J. et al. (2006). Detection of alpha- thalassemia in beta-thalassemia carriers and prevention of Hb Bart’s hydrops fetalis through prenatal screening. Haematologica, 91 (5), 649-651.

92. Cao A., Rosatelli M.C., Monni G. et al. (2002). Screening for thalassemia: a model of success. Obstet Gynecol Clin North Am, 29 (2), 305-328, vi-vii.

93. Langlois S., Ford J.C., Chitayat D. et al. (2008). Carrier Screening for Thalassemia and Hemoglobinopathies in Canada. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 30 (10), 950-959.

94. Yamsri S., Sanchaisuriya K., Fucharoen G. et al. (2010). Prevention of severe thalassemia in northeast Thailand: 16 years of experience at a single university center. Prenat Diagn, 30 (6), 540-546.

95. Cheng P.J., Chu D.C., Lee C.H. et al. (2003). Prenatal diagnosis of alpha-thalassemia of Southeast Asian deletion with non-radioactive southern hybridization. Chang Gung Med J, 26 (1), 20-25.

96. George E., Mokhtar A.B., Azman Z.A. et al. (1996). Prenatal diagnosis of Hb Bart’s hydrops fetalis in West Malaysia: the identification of the alpha thal 1 defect by PCR based strategies. Singapore Med J, 37 (5), 501-504.

97. Alla J., Joan H., Michael A.N. (2004). HPLC Retention Time as a Diagnostic Tool for Hemoglobin Variants and Hemoglobinopathies: A Study of 60000 Samples in a Clinical Diagnostic Laboratory. Cllinical Chemistry, 50 (5), 1736-1747.

98. Goonnapa Fucharoen K.S., Nattaya Sae-ung, Samrit Dangwibul, Supan Fucharoen (2004). A simplified screening strategy for thalassemia and haemoglobin E in rural communities in south-east Asia. Bull World Health Organ, 82 (5), 364-370.

99. Chaibunruang A., Sornkayasit K., Chewasateanchai M. et al. (2018). Prevalence of Thalassemia among Newborns: A Re-visited after 20 Years of a Prevention and Control Program in Northeast Thailand. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, 10 (1), e2018054-e2018054.

100. John O., Joanne T.S., Renzo G. et al. (2013). Prevention of Thalassemia and other Hemoglobin Disorders. Thalassemia International Federation Publications, 

101. Hoan N.K.H. (2013). Nghiên cứu tầm soát và chẩn đoán trước sinh bệnh alpha và beta Thalassemia. Luận văn tiến sỹ, 

102. Law H.-Y. (2015). AB023. Problem in the prevention and control of thalassaemia in Asia. Annals of Translational Medicine, 

103. Modell B., Darlison M. (2008). Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bull World Health Organ, 86 (6), 480-487.

Leave a Comment