Nghiên cứu so sánh hiệu quả các phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi trữ lạnh

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu so sánh hiệu quả các phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi trữ lạnh.Thụ tinh trong ống nghiệm (TTON) thành công lần đầu tiên trên thế giới tại Anh với sự ra đời của cô bé Louis Brown vào năm 19781. Đây là một thành tựu lớn trong lĩnh vực y học, tác giả của công trình đã được trao giải Nobel Y học vào năm 2010 vì lần đầu tiên phôi người được tạo ra, nuôi cấy ở bên ngoài cơ thể và chuyển phôi trở lại vào buồng tử cung người phụ nữ, thiết lập thai kỳ và sinh ra một trẻ khỏe mạnh và phát triển bình thường. Từ đó đến nay, kỹ thuật TTON ngày càng được áp dụng phổ biến trong điều trị hiếm muộn với số chu kỳ điều trị tăng nhanh, vào khoảng 3,2 triệu chu kỳ/ năm trên toàn thế giới2.

Chuyển phôi tươi thường được thực hiện trong quy trình TTON trước đây và số phôi dư có chất lượng tốt được trữ đông sau đó thực hiện chuyển phôi trữ (CPT) nếu chuyển phôi tươi thất bại. Từ trường hợp thành công đầu tiên được công bố năm 1999 bởi Kuleshova and Lopata, kỹ thuật trữ và rã phôi của labo tiến bộ đáng kể với việc phát minh và áp dụng phương pháp thủy tinh hóa đã giúp cải thiện tỷ lệ phôi sống sau rã đông (gần 100%)3. Mặc dù có nhiều nỗ lực trong thay đổi kỹ thuật, tỷ lệ chuyển phôi tươi không tăng qua nhiều năm. Hơn nữa, chuyển phôi tươi có nhiều kết cục bất lợi trong thai kỳ và cho trẻ sơ sinh so với CPT bao gồm: tăng nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng, nồng độ nội tiết bất thường gây ảnh hưởng đến nội mạc tử cung4. Hàng loạt nghiên cứu so sánh CPT và chuyển phôi tươi đã cho thấy CPT cải thiện tỷ lệ thành công5; giảm biến chứng của điều trị hiếm muộn như hội chứng quá kích buồng trứng6; biến chứng thai kỳ gồm: tăng huyết áp, sinh non; và cải thiện kết cục trẻ sơ sinh như giảm tỷ lệ trẻ sinh nhẹ cân7. Từ năm 1983, các trung tâm TTON trên thế giới đã chuyển sang thực hiện trữ phôi toàn bộ (TPTB) và CPT nhiều hơn chuyển phôi tươi. Và CPT dần trở thành xu hướng hiện nay trên thế giới. Theo số liệu của Ủy ban giám sát quốc tế về kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies – ICMART) số chu kỳ CPT hàng năm là hơn 1.300.000 chiếm tỷ lệ 72,6% tổng số chu kỳ chuyển phôi với tỷ lệ sinh em bé là 32,6%8. Tại Việt Nam, CPT được thực hiện thành công lần đầu tiên vào năm
2
20039. Theo xu hướng chung của thế giới, CPT cũng được thực hiện ngày càng nhiều so với chuyển phôi tươi, với ước tính số chu kỳ chuyển phôi hàng năm vào khoảng 90.000 chu kỳ.
Để thụ thai thành công khi thực hiện chuyển phôi trong TTON, cần phải có sự đồng bộ giữa việc thực hiện chuyển phôi và sự chấp nhận của nội mạc tử cung (NMTC). Trong chu kỳ CPT, chuẩn bị NMTC một cách phù hợp là điều kiện cần để cải thiện tỷ lệ thành công của kỹ thuật này. Có nhiều phương pháp chuẩn bị NMTC để CPT được áp dụng: chu kỳ tự nhiên (NC) hay chu kỳ tự nhiên cải biên (mNC) có hay không kèm hỗ trợ hoàng thể, chu kỳ nhân tạo (AC) có hay không kèm dùng GnRH đồng vận, kích thích nhẹ buồng trứng sử dụng gonadotropins, clomiphene citrate hay letrozole10. Trong các phương pháp này, phác đồ NC, mNC và AC là các phác đồ chuẩn bị NMTC phổ biến nhất.
Đối với phác đồ NC, chuẩn bị NMTC không cần sử dụng nội tiết ngoại sinh mà chỉ theo dõi sự phát triển của nang noãn tự nhiên để xác định thời điểm chuyển phôi, do đó, phương pháp này ít xâm lấn và tránh được các tác dụng phụ của thuốc. Tuy nhiên, NC ít linh động và có tỷ lệ hủy chu kỳ cao. Phác đồ mNC tương tự NC nhưng có tiêm hCG để gây phóng noãn và xác định thời điểm chuyển phôi. Phác đồ AC liên quan đến việc sử dụng nội tiết ngoại sinh, bao gồm estrogen để kích thích sự tăng trưởng và progesterone để gây chế tiết NMTC và tiếp nhận phôi. Tuy nhiên, chu kỳ nhân tạo được báo cáo là có thể có tăng các biến chứng thai kỳ như tiền sản giật, con to và băng huyết sau sinh11,12.
Hiệu quả và tính an toàn của các phác đồ chuẩn bị NMTC để CPT là vấn đề đang còn tranh luận. Các nghiên cứu so sánh các phác đồ chuẩn bị NMTC trước đây có những hạn chế như thiết kế quan sát, hồi cứu, cỡ mẫu nhỏ, dân số nghiên cứu không đồng nhất, phương pháp thực hiện chuẩn bị nội mạc tử cung không thống nhất, trữ đông – rã phôi sử dụng phương pháp hạ nhiệt độ chậm thay vì thủy tinh hóa và kết cục nghiên cứu được báo cáo cũng khác biệt như tỷ lệ thai lâm sàng, thai diễn tiến, trẻ sinh sống13–15. Chỉ có một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng (RCT) so sánh chu kỳ tự nhiên cải biên và chu kỳ nhân tạo, tuy nhiên, phương pháp trữ đông phôi là hạ nhiệt độ chậm. Đây là phương pháp hiện nay ít sử dụng16. Do đó, tổng quan hệ thống của thư viện Cochrane năm 2017 kết luận chưa đủ chứng cứ để xác định phương pháp chuẩn bị NMTC nào tốt hơn để áp dụng lâm sàng17. Hơn nữa, chưa có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp cả 3 phác đồ NC, mNC và AC để chuẩn bị NMTC – CPT.
Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu: “Ở bệnh nhân thực hiện CPT, phác đồ chuẩn bị NMTC nào (chu kỳ tự nhiên, chu kỳ tự nhiên cải biên và chu kỳ nhân tạo) có tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn?”. Nghiên cứu góp phần cung cấp chứng cứ cho thực hành lâm sàng, trong việc lựa chọn phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung phù hợp, tăng tỷ lệ thành công của chuyển phôi trữ trong điều trị thụ tinh ống nghiệm thông qua hoàn thành các mục tiêu cụ thể như sau:
▪ Mục tiêu chính: So sánh tỷ lệ trẻ sinh sống của ba phác đồ chuẩn bị NMTC để CPT (chu kỳ tự nhiên, chu kỳ tự nhiên cải biên và chu kỳ nhân tạo).
▪ Mục tiêu phụ: So sánh tỷ lệ các biến chứng sau chuyển phôi (thai ngoài tử cung, sẩy thai), tỷ lệ biến chứng thai kỳ (rối loạn tăng huyết áp thai kỳ, đái tháo đường, sinh non), kết cục trẻ sơ sinh và tỷ lệ huỷ chu kỳ của các phác đồ chuẩn bị NMTC để CPT (chu kỳ tự nhiên, chu kỳ tự nhiên cải biên và chu kỳ nhân tạo)

MỤC LỤC
Lời cam đoan ………………………………………………………………………………………………. i
Danh mục các chữ viết tắt và thuật ngữ Anh Việt……………………………………….. iv
Danh mục các bảng ……………………………………………………………………………………. vi
Danh mục các hình, biểu đồ, lưu đồ …………………………………………………………… vii
MỞ ĐẦU ……………………………………………………………………………………………………..1
Chương 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………………..4
1.1. Tổng quan về kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm ………………………………………………..4
1.2. Các kỹ thuật chuyển phôi được sử dụng trong thụ tinh trong ống nghiệm và xu
hướng chuyển phôi trữ hiện nay……………………………………………………………………….6
1.3. Kỹ thuật chuyển phôi trữ…………………………………………………………………………12
1.4. Rã đông phôi …………………………………………………………………………………………20
1.5. Chuyển phôi ………………………………………………………………………………………….20
1.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ thành công sau chuyển phôi trữ ………………….21
1.7. Các nghiên cứu so sánh các phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi
trữ ………………………………………………………………………………………………………………22
1.8. Tóm lược các hạn chế của các nghiên cứu đã được thực hiện………………………29
1.9. Các vấn đề cần được giải quyết liên quan đến đề tài nghiên cứu ………………….29
1.10. Tổng quan về nơi tiến hành nghiên cứu…………………………………………………..30
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………..31
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………………..31
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..31
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………….32
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu…………………………………………………………………………..32
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc ………………………………………………..33
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ……………………………………43
2.7. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………………………..44iii
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ………………………………………………………………..52
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………………………….54
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…………………………………………………………55
3.1. Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ………………56
3.2. Đặc điểm chu kỳ điều trị thụ tinh ống nghiệm của bệnh nhân tham gia nghiên
cứu……………………………………………………………………………………………………………..58
3.3. Đặc điểm của chu kỳ chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi trữ ……………..59
3.4. Kết quả điều trị………………………………………………………………………………………60
Chương 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………………….72
4.1. Tính cấp thiết của đề tài nghiên cứu …………………………………………………………72
4.2. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………………………73
4.3. Kết quả nghiên cứu ………………………………………………………………………………..78
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………..95
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………………….97
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN …………..98
TÀI LIỆU THAM KHẢO …………………………………………………………………………..99
PHỤ LỤC…………………………………………………………………………………………………11

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Ưu điểm và nhược điểm của chuyển phôi trữ so với chuyển phôi tươi …12
Bảng 1.2. Chỉ định chuyển phôi trữ: không kế hoạch và có kế hoạch………………….12
Bảng 1.3. So sánh ưu, nhược điểm của ba phác đồ chuẩn bị nội mạc tử cung………19
Bảng 1.4. Các nghiên cứu lớn so sánh kết cục mẹ và sơ sinh…………………………….25
Bảng 2.1. Các biến số cần thu thập …………………………………………………………………33
Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu………57
Bảng 3.2. Đặc điểm chu kỳ điều trị thụ tinh ống nghiệm của bệnh nhân ……………..58
Bảng 3.3. Đặc điểm của chu kỳ chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi trữ……..59
Bảng 3.4. Tỷ lệ trẻ sinh sống theo số chu kỳ phân bố ngẫu nhiên……………………….61
Bảng 3.5. Kết cục chuyển phôi khác theo chu kỳ phân bố ngẫu nhiên ………………..62
Bảng 3.6. Kết cục sản khoa theo chu kỳ phân bố ngẫu nhiên……………………………..63
Bảng 3.7. Kết cục sản khoa theo số bệnh nhân có thai ………………………………………64
Bảng 3.8. Kết cục sơ sinh theo số chu kỳ phân bố ngẫu nhiên……………………………65
Bảng 3.9. Tỷ lệ trẻ sinh sống theo phác đồ sau lần chuẩn bị NMTC đầu tiên……….66
Bảng 3.10. Kết cục chuyển phôi khác theo phác đồ sau lần chuẩn bị NMTC đầu tiên
…………………………………………………………………………………………………………………..68
Bảng 3.11. Kết cục sản khoa theo phác đồ sau lần chuẩn bị NMTC đầu tiên ……….69
Bảng 3.12. Kết cục sơ sinh sau lần chuẩn bị NMTC đầu tiên …………………………….71vii
DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, LƯU ĐỒ
Hình 1.1. Các giai đoạn của quá trình làm tổ……………………………………………………..6
Hình 1.2. Số lượng (A) và tỷ lệ (B) các chu kỳ điều trị thụ tinh trong ống nghiệm áp
dụng kỹ thuật chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ tại Anh từ 1991 – 2017 ………..11
Hình 1.3. Phác đồ chu kỳ tự nhiên. …………………………………………………………………15
Hình 1.4. Phác đồ chu kỳ tự nhiên cải biên. …………………………………………………….16
Hình 1.5. Phác đồ chu kỳ nhân tạo. ………………………………………………………………..19
Lưu đồ 2.1. Tóm tắt các bước tiến hành nghiên cứu………………………………………….52
Lưu đồ 3.1. Lưu đồ bệnh nhân tham gia nghiên cứu …………………………………………56
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ trẻ sinh sống sau 1 chu kỳ CPT……………………………………………61
Biểu đồ 3.2. Các kết cục chuyển phôi trữ khác…………………………………………………63
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ trẻ sinh sống theo phác đồ sau lần chuẩn bị NMTC đầu tiên……67
Biểu đồ 3.4. Kết cục chuyển phôi khác theo phác đồ sau lần chuẩn bị NMTC đầu tiên.
…………………………………………………………………………………………………………………..6