NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI CỦA SUPER OXIDASE DIMUTASE, GLUTATHION PEROXIDASE VÀ TÌNH TRẠNG CHỐNG OXY HÓA TOÀN PHẦN (TAS) Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH
NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI CỦA SUPER OXIDASE DIMUTASE, GLUTATHION PEROXIDASE VÀ TÌNH TRẠNG CHỐNG OXY HÓA TOÀN PHẦN (TAS) Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH.Trong các bệnh gan mạn tính, viêm gan vi rút B là một bệnh truyền nhiễm ở người do vi rút viêm gan B (Hepatitis B virus, HBV) gây nên, một bệnh để lại nhiều hậu quả nghiêm trọng [7], [96]. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012, ước tính có hơn 2 tỷ người đã nhiễm HBV và khoảng 240 triệu người đang mang HBV mạn tính [111]. Bệnh nhân viêm gan B mạn tính (Chronic Hepatitis B – CHB) không được điều trị thường tiên lượng xấu, có thể sẽ dẫn đến xơ gan hoặc ung thư tế bào gan [75]. Hàng năm trên thế giới có khoảng 500 – 700 nghìn người tử vong vì hậu quả của nhiễm HBV [111].
Nhiễm HBV mạn tính là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong sinh bệnh học của viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan [51], [85]. Đột biến vùng lõi, vùng Pres và gen X là những yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học của ung thư biểu mô tế bào gan [32], [51], [91]. Cả hai yếu tố này đều được gắn liền với quá trình stress oxy hóa, quá trình này có thể gây tổn thương lipid, protein và DNA ở mức độ tế bào.
Trong cơ thể luôn hình thành một sự cân bằng giữa các dạng oxy hoạt động và các chất chống oxy hóa, đây là một trạng thái cân bằng nội môi nhằm duy trì hoạt động bình thường. Khi mất cân bằng làm gia tăng các dạng oxy hoạt động, được gọi là trạng thái stress oxy hóa… Như vậy, trạng thái stress oxy hóa chính là rối loạn cân bằng giữa các chất chống oxy hóa và chất oxy hóa theo hướng thiên về tạo ra các chất oxy hóa [36]. Tình trạng strees oxy hóa đóng có một vai trò nhất định trong bệnh sinh của bệnh gan mạn tính [19]. Tế bào gan sẽ bị tổn thương khi có dư thừa các gốc tự do trong cơ thể có nguồn gốc từ oxy và nitơ [51]. Ngoài ra stress oxy hóa cũng liên quan đến mức độ của bệnh, ở những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, quá trình peroxy hóa lipid và tổn thương DNA tăng cao [19], [53], [58].
Các enzym như superoxid dismutase (SOD) và glutathion peroxidase (GPx) là những enzym chống oxy hóa cơ bản nhất của cơ thể, trong đó SOD có tác dụng thu dọn các gốc tự do khơi mào phản ứng; GPx có tác dụng làm giảm nồng độ các gốc tự do hoạt động [22]. Bên cạnh đó, tình trạng chống oxy hoá toàn phần trong cơ thể (TAS) có ý nghĩa vô cùng quan trọng trong việc dự báo khả năng đáp ứng cơ thể với hiệu quả loại bỏ gốc tự do sinh ra. Nhiều nghiên cứu cho thấy hoạt độ SOD, GPx và nồng độ TAS giảm đáng kể ở nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn tính so với nhóm chứng khỏe mạnh hoặc nhóm người mang vi rút không triệu chứng [18], [24]; đồng thời theo một số tác giả qua việc xác định hoạt độ của các chất chống oxy hóa có thể đánh giá tình trạng stress oxy hóa [41].
Những vấn đề này ở Việt Nam chưa được nghiên cứu có hệ thống ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm mục tiêu:
1. Xác định hoạt độ SOD, GPx và tình trạng chống oxy hóa toàn phần (TAS) huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính.
2. Đánh giá mối liên quan hoạt độ SOD, GPx và TAS trong huyết tương với lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính.
MỤC LỤC NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI CỦA SUPER OXIDASE DIMUTASE, GLUTATHION PEROXIDASE VÀ TÌNH TRẠNG CHỐNG OXY HÓA TOÀN PHẦN (TAS) Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Một số hiểu biết về gốc tự do trong y sinh học 3
1.1.1. Khái niệm về gốc tự do 3
1.1.2. Đặc điểm của gốc tự do (R∙) 3
1.1.3. Quá trình hình thành các gốc tự do 5
1.1.4. Trạng thái Stress oxy hóa 8
1.2. Hệ thống chống oxy hóa trong cơ thể 9
1.2.1. Các chất chống oxy hóa có bản chất là enzym 9
1.2.2. Hệ thống chống oxy hoá có bản chất không enzym 11
1.2.3. Trạng thái chống oxy hóa toàn phần (TAS) 14
1.3. Bệnh gan mạn tính do vi rút B 14
1.3.1. Tình hình nhiễm HBV mạn tính trên thế giới và Việt Nam 14
1.3.2. Đặc điểm cấu trúc và hệ gen của HBV 16
1.3.3. Quá trình nhân lên của HBV 20
1.3.4. Đáp ứng miễn dịch trong nhiễm HBV mạn tính 21
1.3.5 Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính 22
1.3.6. Chẩn đoán viêm gan B mạn tính 24
1.4. Stress oxy hóa trong bệnh lý viêm gan B mạn tính 26
1.4.1. Stress oxy hóa ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính 27
1.4.2. Vai trò của các chất chống oxy hóa ở bệnh nhân viêm gan B 33
mạn tính
1.5. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về hoạt độ SOD, GPx 35
và TAS ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.1. Đối tượng nghiên cứu 38
2.1.1. Nhóm bệnh 38
2.1.2. Nhóm chứng 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 39
2.2.2. Cỡ mẫu 39
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu 40
2.3. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu 40
2.3.1. Nghiên cứu lâm sàng 40
2.3.2. Nghiên cứu cận lâm sàng 41
2.3.3. Xét nghiệm hoạt độ enzym chống oxy hoá và trạng thái 44
và trạng thái chống oxy hóa toàn phần
2.3.4. Sinh thiết gan 51
2.4. Xử lý số liệu 55
2.5. Các biện pháp khống chế sai số và hạn chế của đề tài 55
2.5.1. Các biện pháp khống chế sai số 55
2.5.2. Hạn chế của đề tài 56
2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 56
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng 58
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 58
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan B 59 mạn tính
3.2. Xác định hoạt độ SOD, GPx và tình trạng chống oxy hóa 62
toàn phần (TAS) huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính
3.3. Đánh giá mối liên quan hoạt độ SOD, GPx và TAS trong 64
huyết tương với lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan B
mạn tính
3.3.1. Mối liên quan với tuổi 64
3.3.2. Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng 66
3.3.3. Mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng 69
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 81
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân 81
viêm gan B mạn tính
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính 81
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng 84
4.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng 85
4.1.4. Đặc điểm mô bệnh học nhóm bệnh nhân sinh thiết gan 89
4.2. Hoạt độ SOD, GPx và tình trạng chống oxy hóa toàn phần 92
(TAS) huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính
4.2.1. Hoạt độ SOD trong huyết tương 93
4.2.2. Hoạt độ GPx 95
4.2.3. Trạng thái chống oxy hóa toàn phần (TAS) 97
4.3. Đánh giá mối liên quan hoạt độ SOD, GPx và TAS trong 99
huyết tương với lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan B
mạn tính
4.3.1. Liên quan với tuổi và giới 99
4.3.2. Mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng 100
4.3.3. Liên quan với đặc điểm cận lâm sàng 100
4.3.4. Liên quan với mô học 103
KẾT LUẬN 105
KIẾN NGHỊ 107
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Nguyễn Văn Bằng (2013), Nghiên cứu sự biến đổi một số chỉ số chống oxy hoá ở người tiếp xúc nghề nghiệp với chì vô cơ, tác dụng bảo vệ của sâm ngọc linh trên động vật thực nghiệm, Luận án tiến sỹ y học, Học viện Quân y.
2. Bộ môn Thống kê – Tin học – Đại học y tế công cộng (2005), “Chương 4: Kế hoạch phân tích số liệu, thống kê suy luận”, Thống kê II: Phân tích số liệu định lượng, Nhà xuất bản Y học, tr. 80 – 145.
3. Bộ y tế (2014), Quyết định số Số: 5448/QĐ-BYT ngày 30 tháng 12 năm 2014 của Bộ trưởng Bộ y tế, về việc ban hành Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút B.
4. Nguyễn Đức Cường, Đỗ Quốc Tiệp (2017), “Thực trạng nhiễm vi rút viêm gan B trong cộng đồng dân cư tỉnh Quảng Bình năm 2017”, Thông tin khoa học và công nghệ tỉnh Quảng Bình, 4, tr. 76-82.
5. Bùi Đại, Phạm Ngọc Đính và Châu Hữu Hầu (2009), “Các khía cạnh đáp ứng miễn dịch trong nhiễm HBV”, Viêm gan virút B và D, Nhà xuất bản Y học, tr. 199 – 216.
6. Bùi Đại, Phạm Ngọc Đính và Châu Hữu Hầu (2009), “Cấu trúc của vi rút viêm gan B”, Viêm gan virút B và D, Nhà xuất bản Y học, tr. 53 – 87.
7. Bùi Đại, Phạm Ngọc Đính và Châu Hữu Hầu (2009), “Dịch tễ học viêm gan B”, Viêm gan virút B và D, Nhà xuất bản Y học,tr. 161-198.
8. Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy, Nguyễn Bảo Toàn và cộng sự (2007), “Xác định kiểu gen và các đột biến kháng thuốc của siêu vi Viêm gan B bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi”, Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh, 11(1), tr. 153 – 158.
9. Nguyễn Tiến Hòa (2012), Tình trạng nhiễm HIV, HBV, HCV và yếu tố liên quan ở một số nhóm nguy cơ cao tại Hà Nội, 2008 – 2010, Luận án tiến sỹ y học, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung Ương.
10. Bùi Hữu Hoàng, Đinh Lý Dạ Hương, Phạm Hoàng Phiệt và cộng sự (2003), “Kiểu gen của siêu vi viêm gan B trên bệnh nhân xơ gan và ung thư gan nguyên phát”, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 7(1), tr. 128 – 133.
11. Đinh Văn Huy (2012), Đánh giá kết quả điều trị của tenofovir trên bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương, Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội.
12. Ngô Viết Lộc (2011), Nghiên cứu tình hình nhiễm vi rút viêm gan B và đánh giá kết quả can thiệp cộng đồng tại một số xã, phường tỉnh Thừa Thiên Huế 2012, Luận án tiến sỹ y học, Đại học y Huế.
13. Nguyễn Công Long (2012), Đánh giá đáp ứng điều trị viêm gan vi rút B mạn tính có HBeAg (+) và HBeAg (-) bằng Entecavir, Luận án tiến sỹ y học, Đại học y Hà Nội.
14. Phạm Lê Hồng Nhung (2005), “Hướng dẫn thực hành SPSS cơ bản”.
15. Vũ Minh Thắng (2011), “Viêm gan mạn tính”, Nội tiêu hóa, Nhà xuất bản Quân đội nhân dân, tr. 258 – 274.
16. Hoàng Tiến Tuyên (2011), Nghiên cứu mối liên quan giữa kiểu gen, tải lượng vi rút với các biểu hiện lâm sàng nhiễm vi rút viêm gan B, Luận án tiến sỹ y học, Học viện Quân y.
17. Nguyễn Bá Vượng (2011), Nghiên cứu sự thay đổi hoạt độ một số enzym chống oxy hóa ở công nhân tiếp xúc nghề nghiệp với trinitrotoluen và động vật thực nghiệm-Tác dụng của Belaf, Luận án tiến sỹ y học, Học viện Quân y.
TIẾNG ANH
18. Acar A., Görenek L., Aydin A., et al. (2009), “Investigation of oxidative stress and antioxidant defense in patients with hepatitis B virus infection and the effect of interferon-alpha plus lamivudine combination therapy on oxidative stress”, Mikrobiyol Bul, 43, pp. 411 – 423.
19. Alavian S.M., Showraki A., (2016), “Hepatitis B and its Relationship With Oxidative Stress”, Hepatitis Monthly, 16(9), pp. e37973.
20. Andreyev A.Y., Kushnareva Y.E., Murphy A.N., et al. (2005), “Mitochondrial Metabolism of Reactive Oxygen Species”, Biochemistry (Moscow), 70(2), pp. 246 – 264.
21. Barrera G. (2012), “Oxidative stress and lipid peroxidation products in cancer progression and therapy”, ISRN Oncol, 2012, pp. 137289 (21page).
22. Birben E., Sahiner U.M., Sackesen C., et al. (2012), “Oxidative Stress and Antioxidant Defense”, World Allergy Organ Journal, 5(1), pp. 9 – 19.
23. Blumberg B.S., Alter H.J., and Visnich S. (1965), “A “New” Antigen in Leukemia Sera”, JAMA, 191(7), pp. 541 – 546.
24. Bolukbas C., Bolukbas F.F., Horoz M., et al. (2005), “Increased oxidative stress associated with the severity of the liver disease in various forms of hepatitis B virus infection”, BMC Infectious Diseases, 5(95).
25. Bolzán A.D., Bianchi M.S., and Bianchi N.O. (1997), “Superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase activities in human blood: influence of sex, age and cigarette smoking”, Clin Biochem, 30(6), pp. 449 – 454.
26. Bouchard M.J., Schneider R.J. (2004), “The Enigmatic X Gene of Hepatitis B Virus”, Journal of Virology, 78(23), pp. 12725–12734.
27. Cadet J., Wagner J.R. (2014), “Oxidatively generated base damage to cellular DNA by hydroxyl radical and one-electron oxidants: similarities and differences”, Arch Biochem Biophys, 557, pp. 47-54.
28. Cai Z., Yan L.J. (2013), “Protein Oxidative Modifications: Beneficial Roles in Disease and Health”, J Biochem Pharmacol Res, 1(1), pp. 15-26.
29. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2015), “Hepatitis B”, Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases, , 13th Edition, pp. 149 – 172.
30. Chen C.H., Chiu Y.C., Lu S.N., et al. (2014), “Serum hepatitis B surface antigen levels predict treatment response to nucleos(t)ide analogues”, World J Gastroenterol, 20(24), pp. 7686-7695.
31. Chen C.J., Yang H.I., Su J., et al. (2006), “Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level”, JAMA, 295(1), pp. 65 – 73.
32. Chen J., Siddiqui A. (2007), “Hepatitis B Virus X Protein Stimulates the Mitochondrial Translocation of Raf-1 via Oxidative Stress”, Journal of Virology, 81, pp. 6757–6760.
33. Chisari F.V. (2000), “Viruses, Immunity, and Cancer: Lessons from Hepatitis B”, American Journal of Pathology, 156(4), pp. 1119 – 1132.
34. Chrobot A.M., Szaflarska-Szczepanik A., and Drewa G. (2000), “Antioxidant defense in children with chronic viral hepatitis B and C”, Medical Science Monitor, 6(4), pp. 713 – 718.
35. Chu C.M. (2002), “Precore Stop Mutant in HBeAg-Positive Patients with Chronic Hepatitis B: Clinical Characteristics and Correlation with the Course of HBeAg-to-Anti-HBe Seroconversion”, J Clin Microbiol, 40(1), pp. 16 – 21.
36. Çıragil P., Kurutaş E.B., Kökoğlu O.F., et al. (2011), “Oxidative Stress in Patients with Chronic Hepatitis B and C”, Balkan Medical Journal, 38, pp. 300 – 303.
37. Cuong N.H., Ishizaki A., Chung P.T., et al. (2011), “Prevalence of HBV infection among different HIV-risk groups in Hai Phong, Vietnam”, Journal of Medical Virology, 83(3), pp. 399-404.
38. Dalle-Donne I., Rossi R., Giustarini D., et al. (2003), “Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress”, Clin Chim Acta, 329(1-2), pp. 23-38.
39. Dienstag J.L. (2008), “Hepatitis B Virus Infection”, The New England Journal of Medicine, 359(14), pp. 1486 – 1500.
40. Duong T.H., Nguyen P.H., Henley K., et al. (2009), “Risk Factors for Hepatitis B Infection in Rural Vietnam”, Asian Pacific Journal Cancer Prevention, 10(1), pp. 97 – 102.
41. Duygu F., Karsen H., Aksoy N., et al. (2012), “Relationship of Oxidative Stress in Hepatitis B Infection Activity with HBV DNA and Fibrosis”, Annals of Laboratory Medicine, 32, pp. 113 – 118.
42. Esrefoglu M. (2012), “Oxidative Stress and Benefits of Antioxidant Agents in Acute and Chronic Hepatitis”, Hepatitis Monthly, 12(3), pp. 160 – 167.
43. Fried M.W., Navarro V.J., Afdhal N., et al. (2012), “Effect of silymarin (milk thistle) on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy: a randomized controlled trial”, JAMA, 308(3), pp. 274-282.
44. Fujita N., Sugimoto R., Ma N., et al. (2008), “Comparison of hepatic oxidative DNA damage in patients with chronic hepatitis B and C”, Journal of Viral Hepatitis, 15(7), pp. 498-507.
45. Ganem D., Prince A.M. (2004), “Hepatitis B Virus Infection — Natural History and Clinical Consequences”, The New England Journal of Medicine, 350(11), pp. 1118 – 1129.
46. Ganji A., Esmaeilzadeh A., Ghafarzadegan K., et al. (2011), “Correlation between HBsAg quantitative assay results and HBV DNA levels in chronic HBV”, Hepatitis Monthly, 11(5), pp. 342 – 345.
47. Gerlich W.H. (2013), “Medical Virology of Hepatitis B: how it began and where we are now”, Gerlich Virology Journal, 10(239), pp. 25 page.
48. Griendling K.K., FitzGerald G.A. (2003), “Oxidative stress and cardiovascular injury: Part I: basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS”, Circulation, 108(16), pp. 1912-1916.
49. Guler S.A., Tolun F.I., Ucmak H., et al. (2014), “Relationship between antioxidant capacity and oxidative stress in patients with chronic hepatitis B”, Adv Lab Med Int, 4(1), pp. 17 – 25.
50. Gupta E., Kumar A., Choudhary A., et al. (2012), “Serum hepatitis B surface antigen levels correlate with high serum HBV DNA levels in patients with chronic hepatitis B: A cross-sectional study”, Indian Journal of Medical Microbiology, 30(2), pp.
51. Ha H.L., Shin H.J., Feitelson M.A., et al. (2010), “Oxidative stress and antioxidants in hepatic pathogenesis”, World J Gastroenterol, 16(48), pp. 6035–6043.
52. Hadziyannis S.J., Tassopoulos N.C., Heathcote E.J., et al. (2003), “Adefovir Dipivoxil for the TreatEnzymt of Hepatitis B e Antigen–Negative Chronic Hepatitis B”, The New England Journal of Medicine, 348, pp. 800 – 807.
53. Higgs M.R., Chouteau P., and Lerat H. (2014), “‘Liver let die’: oxidative DNA damage and hepatotropic viruses”, Journal of General Virology, 95, pp. 991 – 1004.
54. Hipgrave D.B., Nguyen T.V., Vu M.H., et al. (2003), “Hepatitis B infection in rural Vietnam and the implications for a national program of infant immunization”, The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 69(3), pp. 288 – 294.
55. Hou J.L., Jia J.D., Wei L., et al. (2011), “Efficacy and Safety of Entecavir TreatEnzymt in a Heterogeneous CHB Population in a Real-Life Setting in China”, The 21st Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver APASL Feb 17-20, 2011 Bangkok, Thailand, 2011.
56. Hsieh Y.H., Su I.J., Wang H.C., et al. (2004), “Pre-S mutant surface antigens in chronic hepatitis B virus infection induce oxidative stress and DNA damage”, Carcinogenesis., 25, pp. 2023–2032.
57. Iloeje U.H., Yang H.I., Su J., et al. (2006), “Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load”, Gastroenterology, 130(3), pp. 678-86.
58. Ismail N.A., Okasha S.H., Dhawan A., et al. (2012), “Glutathione peroxidase, superoxide dismutase and catalase activities in children with chronic hepatitis “, Advances in Bioscience and Biotechnolog, 3, pp. 972 – 977.
59. Jasim R.H. (2011), “Evaluation of Oxidative-Antioxidative Balance in Serum of Patients With Non Acute Hepatitis Virus Type B”, International Conference on Chemistry and Chemical Process, 10, pp. 237-243.
60. Kao J.H. (2011), “Molecular epidemiology of Hepatitis B virus”, Korean J Intern Med, 26, pp. 255 – 261.
61. Kasperczyk S., Birkner E., Kasperczyk A., et al. (2004), “Activity of superoxide dismutase and catalase in people protractedly exposed to lead compounds”, Annals of Agricultural and Environmental Medicine, 11(2), pp. 291 – 296.
62. Kidd-Ljunggren K., Zuker M., Hofacker I.L., et al. (2000), “The Hepatitis B Virus Pregenome: Prediction of RNA Structure and Implications for the Emergence of Deletions”, Intervirology 43, pp. 154 – 164.
63. Kim H., Kim B.J. (2015), “Association of preS/S Mutations with Occult Hepatitis B virus (HBV) Infection in South Korea: Transmission Potential of Distinct Occult HBV Variants”, International Journal of Molecular Sciences, 16, pp. 13595-13609.
64. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C., et al. (1981), “Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis”, Hepatology, 1(5), pp. 431 – 435.
65. Kulinskiĭ V.I., Leonova Z.A., Kolesnichenko L.S., et al. (2007), “Glutathione system in erythrocytes and plasma in viral hepatitis”, Biomed Khim, 53(1), pp. 91-98.
66. Kundu D., Roy A., Mandal T., et al. (2012), “Oxidative stress in alcoholic and viral hepatitis”, North American Journal of Medical Sciences, 4(9), pp. 412-415.
67. Lee W.M. (1997), “Hepatitis B virus infection”, The New England Journal of Medicine, 337(24), pp. 1733 – 1745.
68. Lee Y.I., Hwang J.M., Im J.H., et al. (2004), “Human Hepatitis B Virus-X Protein Alters Mitochondrial Function and Physiology in Human Liver Cells”, The Journal of Biological Chemistry, 279(15), pp. 15460–15471.
69. Li H., Zhu W., Zhang L., et al. (2014), “The metabolic responses to hepatitis B virus infection shed new light on pathogenesis and targets for treatmen”, Scientific reports, 5(8421), pp. 1 – 8.
70. Li T., Zhao X.P., Wang L.Y., et al. (2013), “Glutathione S-Transferase P1 Correlated with Oxidative Stress in Hepatocellular Carcinoma”, International Journal of Medical Sciences, 10(6), pp. 683 – 690.
71. Liaw Y.F., Kao J.H., Piratvisuth T., et al. (2012), “Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update”, Hepatol Int, 6, pp. 531 – 561.
72. Lien Ai Pham-Huy, Hua He, and Chuong Pham-Huy (2008), “Free Radicals, Antioxidants in Disease and Health”, Int J Biomed Sci, 4(2), pp. 89 – 96.
73. Lin C.C., Liu W.H., Wang Z.H., et al. (2011), “Vitamins B status and antioxidative defense in patients with chronic hepatitis B or hepatitis C virus infection”, Eur J Nutr, 50(7), pp. 499-506.
74. Lok A.S., McMahon B.J. (2009), “Chronic hepatitis B: update 2009, AASLD Practice Guidelines”, Hepatology, 50(3), pp. 1-36.
75. McMahon B.J. (2009), “The Natural History of Chronic Hepatitis B Virus Infection”, Hepatology, 49, pp. S45 – S55.
76. Medina J., Moreno-Otero R. (2006), “Pathophysiological Basis for Antioxidant Therapy in Chronic Liver Disease”, Drugs, 65(217), pp. 2445 – 2461.
77. Mehde A.A., Mehdi W.A., and Jasim A.M. (2013), “Study Several Biochemical Parameters into Patient’s with Hepatitis B virus”, Global Journals Inc, 13(2), pp.
78. Mohamadkhani A., Montazeri G., and Poustchi H. (2011), “The Importance of Hepatitis B Virus Genome Diversity in Basal Core Promoter Region”, Middle East Journal of Digestive Diseases, 3(1), pp. 13 – 18.
79. Moossavi S., Besharat S., Sharafkhah M., et al. (2016), “Inverse Association of Plasma Level of Glutathione Peroxidase with Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis B: Potential Role of Iron”, Middle East Journal of Digestive Diseases, 8(2), pp. 122 – 130.
80. Namiduru E.S., Namiduru M., Tarakçioğlu M., et al. (2012), “Levels of malondialdehyde, myeloperoxidase and nitrotyrosine in patients with chronic viral hepatitis B and C”, 21, 1, pp. 47-53.
81. Nguyen L.H., Ha N.B., Vutien P., et al. (2009), “Prevalence of hepatitis B virus genotype B in Vietnamese patients with chronic hepatitis B”, Hepatology International, 3, pp. 461 – 467.
82. Niu D., Zhang J., Ren Y., et al. (2009), “HBx genotype D represses GSTP1 expression and increases the oxidative level and apoptosis in HepG2 cells”, Molecular Oncology, 3, pp. 67 – 76.
83. Olinger C.M., Jutavijittum P., Hübschen J.M., et al. (2008), “Possible New Hepatitis B Virus Genotype, Southeast Asia”, Emerging Infectious Disease, 14(11), pp. 1777 – 1780.
84. Ott J.J., Stevens G..A, Groeger J., et al. (2012), “Global epidemiology of hepatitis B virus infection: New estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity”, Vaccine, 20, pp. 2212 – 2219.
85. Ozkal-Baydin P. (2014), “How did hepatitis B vi rút effect the host genome in the last decade?”, World J Hepatol, 6(12), pp. 851-859.
86. Piciocchi M., Cardin R., Cillo U., et al. (2016), “Differential timing of oxidative DNA damage and telomere shortening in hepatitis C and B virus-related liver carcinogenesis”, Transl Res, 168, pp. 122-133.
87. Pollicino T., Cacciola I., Saffioti F., et al. (2014), “Hepatitis B virus PreS/S gene variants: Pathobiology and clinical implications”, Journal of Hepatology, 61, pp. 408 – 417.
88. Poungpairoj P., Whongsiri P., Suwannasin S., et al. (2015), “Increased Oxidative Stress and RUNX3 Hypermethylation in Patients with Hepatitis B virus-Associated Hepatocellular Carcinoma (HCC) and Induction of RUNX3 Hypermethylation by Reactive Oxygen Species in HCC Cells”, Asian Pacific Journal Cancer Prevetion, 16(13), pp. 5343-5348.
89. Powers S.K., Jackson M.J. (2008), “Exercise-Induced Oxidative Stress: Cellular Mechanisms and Impact on Muscle Force Production”, Physiological Reviews, 88, pp. 1243 – 1276.
90. Pradhan S.C., Girish C. (2006), “Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine”, Indian J Med Res, 124, pp. 491 – 504.
91. Qadri I., Fatima K., and AbdeL-Hafiz H. (2011), “Hepatitis B virus X protein impedes the DNA repair via its association with transcription factor, TFIIH”, BMC Microbiology, 11(48), pp. 15 page.
92. Rahmani Z., Huh K.W., Lasher R., et al. (2000), “Hepatitis B Virus X Protein Colocalizes to Mitochondria with a Human Voltage-Dependent Anion Channel, HVDAC3, and Alters Its Transmembrane Potential”, Journal of Virology, 74, pp. 2840–2846. .
93. Rang F.J., Boonstra J. (2014), “Causes and Consequences of Age-Related Changes in DNA Methylation: A Role for ROS?”, Biology, 3, pp. 403 – 425.
94. Rawat S., Clippinger A.J., and Bouchard M.J. (2012), “Modulation of Apoptotic Signaling by the Hepatitis B Virus X Protein”, Viruses, 4, pp. 2945-2972.
95. Schaefer S. (2007), “Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes”, World Journal of Gastroenterology, 13(1), pp. 14 – 21.
96. Seeger C., Mason W.S. (2000), “Hepatitis B Virus Biology”, Microbiology and Molecular Biology Reviews,64(1), pp. 51 – 68.
97. Şen V., Uluca Ü., Ece A., et al. (2014), “Serum prolidase activity and oxidant – antioxidant status in children with chronic hepatitis B virus infection”, Italian Journal of Pediatrics, 40(95), pp. 8 page.
98. Severi T., Ying C., Vermeesch J.R., et al. (2006), “Hepatitis B virus replication causes oxidative stress in HepAD38 liver cells”, Mol Cell Biochem, 290(1-2), pp. 79-85.
99. Shi X.F., Guo S.H., Wu G., et al. (2005), “A multi-center clinical study of N-acetylcysteine on chronic hepatitis B”, Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi., 13(1), pp. 20 – 23.
100. Shohrati M., Dermanaki F., Babaei F., et al. (2010), “Evaluation of the effects of oral N-acetylcysteine and a placebo in paraclinical and oxidative stress parameters of patients with chronic hepatitis B”, Hepat Mon, 10(2), pp. 95-100.
101. Sunbul M. (2014), “Hepatitis B virus genotypes: Global distribution and clinical importance”, World J Gastroenterol, 20(18), pp. 5427-5434.
102. Takaki A., Yamamoto K. (2015), “Control of oxidative stress in hepatocellular carcinoma: Helpful or harmful?”, World Journal of Hepatology, 7(7), pp. 968 – 979.
103. Tasdelen Fisgin N., Aydin B.K., Sarikaya H., et al. (2012), “Oxidative stress and antioxidant defense in patients with chronic hepatitis B. “, Clinical laboratory, 3 – 4, pp. 273 – 280.
104. Tatematsu K., Tanaka Y., Kurbanov F., et al. (2009), “A Genetic Variant of Hepatitis B Virus Divergent from Known Human and Ape Genotypes Isolated from a Japanese Patient and Provisionally Assigned to New Genotype”, Journal of Virology, 83(20), pp. 10538–10547.
105. Truong B.X., Seo Y., Yano Y., et al. (2007), “Genotype and variations in core promoter and pre-core regions are related to progression of disease in HBV-infected patients from Northern Vietnam”, International Journal of Molecular Medicine, 19(2), pp. 293 – 299.
106. Tsai S.M., Lin S.K., Lee K.T., et al. (2009), “Evaluation of redox statuses in patients with hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma”, The Association for Clinical Biochemistry, 46(5), pp. 394 – 400.
107. Tseng T.C., Liu C.J., Yang H.C., et al. (2012), “High Levels of Hepatitis B Surface Antigen Increase Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Low HBV Load”, Gastroenterology, 142, pp. 1140 – 1149.
108. Van N.T., McLaws M.L., and Dore G.J. (2007), “Highly endemic hepatitis B infection in rural Vietnam”, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 22(12), pp. 2093 – 2100.
109. Wang K., Wang B., Fan X.P., et al. (2004), “Oxidative stress in patients with chronic hepatitis B”, Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi, 18(2), pp. 172-174.
110. Waris G., Huh K.W., and Siddiqui A. (2001), “Mitochondrially associated hepatitis B virus X protein constitutively activates transcription factors STAT-3 and NF-kappa B via oxidative stress. “, Mol Cell Biol, 21(22), pp. 7721–7730.
111. World Health Organization (WHO) (2012), “Prevention and control of viral hepatitis infection: framework for global action”, Geneva, WHO.
112. Wu Q., Ni X. (2015), “ROS-mediated DNA methylation pattern alterations in carcinogenesis”, Curr Drug Targets, 16(1), pp. 13 – 19.
113. Xibing G., Xiaojuan Y., Juanhua W., et al. (2013), “Relationship Between HBV Genotypes B, C and Follicular Helper T Cells in Patients with Chronic Hepatitis B and its Significance”, Hepat Mon, 13(1), pp. e6221. 7page.
114. Xie Y., Liu S., Zhao Y., et al. (2015), “Precore/Core Region Mutations in Hepatitis B Virus DNA Predict Postoperative Survival in Hepatocellular Carcinoma”, Plos one, july/2015, pp.
115. Yadav D., Hertan H.I., Schweitzer P., et al. (2002), “Serum and liver micronutrient antioxidants and serum oxidative stress in patients with chronic hepatitis C”, Am J Gastroenterol., 97(10), pp. 2634-9.
116. Yan L.J. (2014), “Positive oxidative stress in aging and aging-related disease tolerance”, Redox Biology, 2, pp. 165 – 169.
117. Yang H.I., Lu S.N., Liaw Y.F., et al. (2002), “Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma”, The New England Journal of Medicine, 347(3), pp. 168 – 174.
118. Yi Y.S., Park S.G., Byeon S.M., et al. (2003), “Hepatitis B virus X protein induces TNF-alpha expression via down-regulation of selenoprotein P in human hepatoma cell line, HepG2”, Biochimica et Biophysica Acta, 1628(2003), pp. 249 – 256.
119. Yim H.J., Lok A.S. (2006), “Natural History of Chronic Hepatitis B Virus Infection: What We Knew in 1981 and What We Know in 2005”, Hepatology, 43, pp. S173-S181.